中藥配方顆粒和中藥湯劑等效性研究進展△

郭明星，吳誠，童衛(wèi)杭

(中國人民解放軍火箭軍總醫(yī)院 藥學部，北京 100088)

中藥配方顆粒和中藥湯劑等效性研究進展△

郭明星，吳誠，童衛(wèi)杭*

(中國人民解放軍火箭軍總醫(yī)院 藥學部，北京100088)

中藥配方顆粒是傳統(tǒng)飲片湯劑改革的一種嘗試，具有無需煎煮、易于調(diào)劑、服用方便等優(yōu)點。盡管中藥配方顆粒的研究已歷經(jīng)20多年，但由于其與中藥飲片的等效性對比研究缺乏系統(tǒng)性，很難制定出科學規(guī)范的中藥配方顆粒質(zhì)量標準體系，中藥配方顆粒的生產(chǎn)目前仍處于試點階段。本文對中藥配方顆粒的化學成分、藥理藥效、臨床療效與中藥湯劑的等效性研究進行綜述，為配方顆粒的臨床應用提供參考。

中藥配方顆粒；中藥湯劑；等效性

中藥配方顆粒是在中醫(yī)藥理論指導下，將符合炮制規(guī)范的單味中藥飲片用現(xiàn)代高新技術(shù)提取、濃縮、干燥、制粒而成的單味中藥全成分濃縮顆粒。中藥配方顆粒是傳統(tǒng)中藥湯劑劑型改革的方式之一。目前由于中藥配方顆粒生產(chǎn)工藝不斷優(yōu)化、質(zhì)量控制逐步提高、臨床調(diào)配趨于自動化和患者使用較方便等特點，國內(nèi)越來越多的醫(yī)院開始接受中藥配方顆粒，臨床應用不斷擴大。但業(yè)內(nèi)較關(guān)注的中藥配方顆粒與中藥湯劑在臨床上是否等效的問題仍有爭議，其爭議的焦點主要在于：中藥配方顆粒單煎與中藥湯劑合煎在化學成分、藥理藥效以及臨床療效上是否一致。本文對中藥配方顆粒和中藥湯劑的等效性研究進行綜述，為中藥配方顆粒和中藥湯劑的臨床應用提供參考。

1 化學成分對比研究

傳統(tǒng)中藥湯劑的使用已有數(shù)千年歷史，中藥的煎煮方法(包括煎器的選擇、藥物的加工、加水量、浸泡煎煮時間、煎煮次數(shù)、藥物的加入順序等)會影響中藥化學成分的組成和比例，即中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)，從而進一步影響中藥的整體藥效。中藥合煎可實現(xiàn)減毒增效、增加處方的治療范圍和適應證、減輕不良反應等優(yōu)點。例如，中藥中的皂苷是天然的表面活性劑，有助溶和增溶的作用，合煎時有利于有機化合物的溶出。因此，有學者認為配方顆粒缺少了共煎過程，可能會使中藥的化學成分組成和比例發(fā)生變化，從而影響藥效。在化學成分的對比研究中，目前的研究主要集中在指標成分定量和指紋圖譜的研究，一些新的研究方法，如組學研究也有應用。

1.1指標成分定量對比研究

在單味中藥的對比研究，蹇洪軍[1]應用高效液相色譜法(HPLC)對當歸配方顆粒與當歸飲片中阿魏酸的含量進行評估。結(jié)果顯示，當歸配方顆粒中阿魏酸含量與當歸飲片基本相同(當歸配方顆粒中阿魏酸含量為0.057%，當歸飲片為0.050%)。鄭江萍等[2]應用HPLC法對川芎配方顆粒與川芎飲片中阿魏酸的含量進行評估，川芎飲片為0.02%，而川芎配方顆粒中阿魏酸的含量按原藥材計算僅為0.0079%，明顯低于當歸飲片中阿魏酸的含量，且與標示的濃縮倍數(shù)(1g相當于川芎飲片6g)不符。由于研究所用原藥材和配方顆粒來源相同，說明加工工藝需要改進，并重新計算濃縮比。鄭江萍等[3]采用HPLC法比較了連翹藥材及其配方顆粒中連翹酯苷A和連翹苷的含量，連翹配方顆粒中連翹酯苷A的含量低于原藥材中的含量(連翹藥材1.15%，配方顆粒0.97%)，與所標示的濃縮倍數(shù)(相當于原藥材10倍)不符，但配方顆粒中連翹苷的含量與原藥材一致。表明由于不同藥材的提取、制備工藝不同，顆粒制劑與中藥飲片的含量存在差異，同一味藥中不同的化學成分在兩者間的含量仍有差異。

在復方中藥的對比研究中，有學者采用HPLC法測定并比較了生脈散(麥冬、五味子和人參)傳統(tǒng)飲片湯劑和配方顆粒中5-羥甲基糠醛含量[4]。5-羥甲基糠醛來源于麥冬和五味子飲片，人參飲片中不含該物質(zhì)，在生脈散配方顆粒缺味湯劑測定中，配伍對該成分并無影響。同一批次藥材制得的生脈散傳統(tǒng)飲片湯劑與配方顆粒在相等劑量下，配方顆粒的5-羥甲基糠醛含量要略高于傳統(tǒng)湯劑(配方顆粒與傳統(tǒng)飲片湯劑中5-羥甲基糠醛的含量范圍分別為7.26～23.22mg/劑、7.56～19.48mg/劑)。同時發(fā)現(xiàn)，生脈散配方顆粒與傳統(tǒng)飲片湯劑的色譜圖基本一致，說明在該液相條件下沒有檢測到共煎導致的新的化合物的產(chǎn)生。劉淑花等[5]對比了白芍在中藥復方破癥逐瘀方中配方顆粒沖劑與傳統(tǒng)飲片煎劑薄層色譜鑒別及芍藥苷的含量。研究發(fā)現(xiàn)，薄層色譜及芍藥苷含量比較差異均無統(tǒng)計學意義，提示其成分基本相同。郝云芳[6]采用HPLC法對苓桂術(shù)甘湯傳統(tǒng)湯劑與其復方、配方顆粒劑中指標成分肉桂酸、甘草苷和甘草酸銨含量進行測定，發(fā)現(xiàn)3種成分在配方顆粒劑中含量最高，傳統(tǒng)湯劑和復方顆粒劑中指標成分的含量較為接近，而且不同廠家生產(chǎn)的茯苓、桂枝、白術(shù)、甘草配方顆粒在薄層鑒別、指標成分含量、特征圖譜方面均存在較大差異，這也說明加工工藝和藥材來源對指標成分的含量影響較大。楊蓉[7]對大承氣湯配方顆粒與湯劑進行了定量對比研究，結(jié)果顯示，大承氣湯湯劑中游離蒽醌和總蒽醌的含量均稍高于配方顆粒。

從指標成分對比研究來看，單味中藥和復方中藥配方顆粒與湯劑中指標成分差別仍較明顯。為保證臨床療效，應重視配方顆粒與湯劑的劑量折算。

1.2指紋圖譜對比研究

在指紋圖譜研究中，目前主要集中在配方顆粒的質(zhì)量控制方面，而含量及其與湯劑的化學成分方面的對比研究較少。魏梅等[8]應用HPLC法建立生脈散配方顆粒的特征圖譜，并與其湯劑進行比較，其共有峰基本一致，具有較高的相似性(相似度大于0.95)。伍小燕等[9]對廣金錢草藥材水煎劑和配方顆粒進行相關(guān)性研究，采用HPLC法建立了廣金錢草配方顆粒特征圖譜。在圖譜中廣金錢草配方顆粒與廣金錢草水煎劑色譜峰數(shù)量基本一致，表明其化學成分基本相同。黃昊等[10]根據(jù)配方顆粒與中藥原藥材紅外指紋圖譜之間的相關(guān)性，提出采用傅里葉變換紅外光譜(FTIR)技術(shù)鑒別中藥配方顆粒，并對350種中藥配方顆粒紅外指紋圖譜的結(jié)構(gòu)特征進行鑒別，但對具體的差異化合物沒有做詳細介紹。

1.3組學技術(shù)對比研究

組學技術(shù)是對研究目標組進行高通量、無偏差全面分析的技術(shù)。隨著組學的發(fā)展，目前已有研究者應用該技術(shù)進行中藥配方顆粒與中藥湯劑的等效性研究。Song-LinLi等[11]采用組學技術(shù)對三黃瀉心湯配方顆粒與傳統(tǒng)湯劑化學成分進行對比研究，采用超高效液相-四極桿-飛行時間質(zhì)譜(UPLC-PDA-TOF/MS)對三黃瀉心湯配方顆粒與傳統(tǒng)湯劑進行檢測，通過偏最小二乘-判別分析(OPLS-DA)進行差異化合物的提取。發(fā)現(xiàn)小檗堿、巴馬丁、表小檗堿、黃芩苷、大黃素、漢黃芩苷等成分在兩者之間含量差異較大。ErxinShang等[12]采用超高效液相-四極桿-飛行時間質(zhì)譜(UPLC-QTOF-MS)對桃紅四物湯湯劑和配方顆粒的化學成分進行對比研究，通過OPLS-DA分析發(fā)現(xiàn)，百花素、芍藥苷、沒食子酸、苦杏仁苷、羥基紅花黃色素A在兩者中差別較大。Jian-BoWan等[13]采用組學手段對大承氣湯復方顆粒和傳統(tǒng)飲片進行化學成分對比研究，通過UPLC-Q-TOF/MS檢測、OPLS-DA分析，發(fā)現(xiàn)大黃酸、番瀉苷A/B、香葉木素、柚皮苷等成分在兩者之間差異較大，其中大黃酸和番瀉苷A/B在傳統(tǒng)飲片中含量較高。通過組學手段能夠快速、無偏差地比較配方顆粒與中藥飲片化學成分的差異，同時借鑒缺味藥材研究法可以系統(tǒng)研究不同藥材之間的相互作用，為兩者的物質(zhì)基礎(chǔ)等效性研究提供有效手段。

2 藥理藥效對比研究

有研究對川芎配方顆粒及飲片的藥效等效性進行比較[14]，通過小鼠熱板法和小鼠扭體法研究川芎配方顆粒及飲片的鎮(zhèn)痛作用；選擇小鼠痛經(jīng)模型研究川芎配方顆粒及飲片的抗痛經(jīng)作用；選擇鹽酸腎上腺素致大鼠血瘀模型研究川芎配方顆粒及飲片的活血作用。結(jié)果表明，川芎飲片效果均略優(yōu)于川芎配方顆粒，但兩者差異無統(tǒng)計學意義。曾銳[15]對黃柏及鹽黃柏配方顆粒與相應飲片的抑菌、抗炎和抑制胃酸分泌的效果進行比較。結(jié)果表明，各樣品對不同菌種的抑菌強度不同，對金黃色葡萄球菌抑制最強的是鹽黃柏飲片；對于甲型鏈球菌作用最強的是黃柏飲片和鹽黃柏飲片；對白喉桿菌作用最強為鹽黃柏飲片；抑制肺炎球菌最強的是黃柏配方顆粒。在抗炎實驗中，黃柏配方顆粒的抗炎作用優(yōu)于黃柏飲片。在抗酸實驗中，鹽黃柏飲片的抑制胃酸總酸度能力強于鹽黃柏顆粒，但鹽黃柏配方顆粒抗胃蛋白酶活性能力強于鹽黃柏飲片。在黃芪桂枝五物湯配方顆粒與湯劑對氣虛凍傷大鼠免疫系統(tǒng)的研究中[16]，利用ELISA試劑盒檢測氣虛凍傷大鼠的白細胞介素-1α(IL-1α)、白細胞介素-2(IL-2)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子β(TNF-β)等指標，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)湯劑組與配方顆粒劑組均能調(diào)節(jié)氣虛凍傷大鼠的免疫力，但配方顆粒在免疫調(diào)節(jié)方面的功能較弱。

3 臨床療效對比研究

中藥配方顆粒與中藥飲片的研究最重要的是臨床療效的對比研究。中藥配方顆粒在臨床的應用實踐并不長，但已有較多報道?？傮w來看，兩者療效相當。成海燕[17]對黔南州中醫(yī)醫(yī)院2012年5月到2013年8月應用傳統(tǒng)中藥湯劑與中藥配方顆粒接受治療的80例急慢性缺血性腦血管患者資料進行回顧性分析，結(jié)果顯示，中藥配方顆粒組(40例)患者中15例基本痊愈，20例顯效，3例有效，總有效率為95%；傳統(tǒng)中藥湯劑組(40例)患者中13例基本痊愈，18例顯效，3例有效，總有效率為85%。黃琪等[18]觀察了四物湯配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑治療血虛證的臨床療效，研究發(fā)現(xiàn)，兩者臨床療效相當(P>0.05，配方顆粒與湯劑的有效率分別為96.88%和96.55%)。有研究對獨活寄生湯配方顆粒與傳統(tǒng)飲片湯劑對類風濕關(guān)節(jié)炎的療效進行比較[19]，在對87例類風濕性關(guān)節(jié)炎患者隨機分組治療后，結(jié)果表明，二者臨床療效相近，配方顆粒組的總有效率為77.27%，飲片湯劑組的總有效率為79.07%。

4 結(jié)語

中藥配方顆粒是國家中醫(yī)藥管理局組織實施的對傳統(tǒng)中藥飲片進行劑型改革的一項科研成果，是傳統(tǒng)醫(yī)藥劑型改革的進步。盡管中藥配方顆粒的研究已歷經(jīng)20多年，但至今仍處在試點階段，沒有形成統(tǒng)一的國家標準，這也使得一些配方顆粒指標成分含量與中藥飲片差別較大，難以控制。同時，企業(yè)間同品種的質(zhì)量標準不統(tǒng)一，臨床等效劑量不一致，也加大了研究的難度。在化學成分和藥理藥效對比研究中發(fā)現(xiàn)，兩者存在不等效的現(xiàn)象，究其原因可能是多方面的：首先，在研究方法上，化學成分對比研究中，研究者往往忽略了原料藥本身在化學成分含量上的差異性，因此在研究中應盡量選擇來源批次相同的原料藥制成的配方顆粒和飲片進行研究；其次，不同廠家粉碎、提取、濃縮干燥工藝不同，如常規(guī)粉碎與超微粉碎、回流提取與超聲提取、噴霧干燥與冷凍干燥等，均會對其化學成分的含量產(chǎn)生影響，因此需加強提取工藝對藥物含量的對比研究。在探討共煎湯劑與配方顆粒在化學成分是否一致問題上，應提倡采用更加靈敏有效的方法，如組學方法，借助于化學計量學手段不僅能夠快速發(fā)現(xiàn)是否有新的化合物產(chǎn)生，同時還能比較兩種劑型指標成分的含量差異，從而更快速全面地顯示兩者化學成分的差異。在配方顆粒與湯劑的劑量換算中，為確保配方顆粒質(zhì)量穩(wěn)定有效，需要建立基于全成分分析的質(zhì)量控制方法，正確計算濃縮比。值得欣慰的是，在臨床療效對比研究中，配方顆粒與中藥湯劑臨床療效相近，證實了中藥配方顆粒作為新的中藥劑型值得進一步的規(guī)范和發(fā)展。隨著質(zhì)量標準的不斷規(guī)范及化學成分、藥理藥效和臨床療效研究的不斷深入，相信中藥配方顆粒將有更大的發(fā)展空間和應用前景。

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ResearchProgressinEquivalenceStudyofTCMDispensingGranuleandTraditionalHerbalDecoction

GUOMingxing，WUCheng，TONGWeihang*

(DepartmentofPharmaceutics，TheGeneralHospitalofthePLARocketForce，Beijing，100088，China)

Traditional Chinese medicine (TCM) dispensing granule is an attempt to reform the traditional herbal decoction，with no need to boiling，easy to adjust，easy to take.Although the study of TCM dispensing granule have been20years，the equivalence of TCM dispensing granule and traditional herbal decoction still lack depth and systematic comparative study，it is difficult to develop a scientific and standardized quality standard system of TCM dispensing granule，the production of TCM dispensing granule is still in the pilot phase.In this paper，the equivalence study of TCM dispensing granule and traditional herbal decoction with chemical compositions，pharmacodynamics and clinical curative effects were reviewed to provide reference for the clinical application of TCM dispensing granule.

TCM dispensing granule；traditional herbal decoction；equivalence

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.9.005

2015-07-23)

全軍醫(yī)學科技青年培育項目(14QNP072)

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童衛(wèi)杭，副主任藥師，研究方向：藥品質(zhì)量控制；E-mail：sonatawh@163.com