干細(xì)胞治療缺血性心肌病的研究進(jìn)展

石宇杰，易軍，陳韻岱

· 綜述 ·

干細(xì)胞治療缺血性心肌病的研究進(jìn)展

石宇杰1，易軍1，陳韻岱1

急性心肌梗死已成為當(dāng)前世界致殘、致死的主要疾病之一。隨著冠心病介入技術(shù)的發(fā)展以及早期再灌注策略的實(shí)施，對(duì)于急性心肌梗死的搶救治療已取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，極大的降低了急性心肌梗死患者的死亡率，改善了預(yù)后。然而，急性心肌梗死導(dǎo)致的大量心肌細(xì)胞壞死以及隨之而來心功能衰竭，依然是困擾心血管醫(yī)師的主要難題。干細(xì)胞作為一類具有多種分化潛能的“萬能細(xì)胞”，被人們寄予了厚望。近年來，關(guān)于干細(xì)胞治療缺血性心肌病、心功能衰竭，進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)與臨床研究，取得了許多可喜的進(jìn)展。同樣，對(duì)于干細(xì)胞治療，目前依然存在許多問題和挑戰(zhàn)。干細(xì)胞種類繁多，不同干細(xì)胞治療缺血性心肌病具有不同作用機(jī)制，有的通過心肌再生，有的通過新生血管或旁分泌發(fā)揮作用。不同細(xì)胞、不同途徑、不同的治療時(shí)間，其結(jié)果大相徑庭。究竟何種干細(xì)胞是治療缺血性心肌病的最佳選擇？心肌再生治療距離我們還有多遠(yuǎn)？本文就目前不同干細(xì)胞治療缺血性心肌病的進(jìn)展進(jìn)行綜述，并對(duì)未來進(jìn)行展望。

1 心外源性干細(xì)胞

1.1 骨骼肌成肌細(xì)胞（SKM） SKM是一類可以分化為骨骼肌的祖細(xì)胞。SKM可由自體組織獲得，并易于體外擴(kuò)增并可分化為可收縮的骨骼肌細(xì)胞。早期研究顯示，于心臟梗死區(qū)植入SKM細(xì)胞可以有效改善心臟功能[1]。然而，后續(xù)前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照研究卻未能得出相似的結(jié)論，Menasche等[2]入選97例合并心力衰竭的心肌梗死患者，在接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)同時(shí)經(jīng)心外膜心肌內(nèi)注射SKM，同安慰劑相比，隨訪6個(gè)月，SKM組心臟功能無顯著差別，同時(shí)，其室性心律失常發(fā)生率顯著增高。目前認(rèn)為，SKM難以分化為心肌細(xì)胞，移植入梗死區(qū)后只能分化為肌管并保留骨骼肌特征，其難以同自身心肌細(xì)胞形成有效的電機(jī)械偶聯(lián)，容易形成折返并引起惡性心律失常。

1.2 骨髓單核細(xì)胞（BMMNC） BMMNC存在于骨髓中造血干細(xì)胞（HSC）。早在2001年，Orlic等[3]采用心肌內(nèi)注射方法將骨髓源性HSC直接注射至心肌梗死小鼠心肌內(nèi)，移植入的細(xì)胞分化為了心肌細(xì)胞及血管床，并改善了左室功能。這一結(jié)果極大鼓舞了研究者們的信心，僅數(shù)月后，Strauer等[4]即公布了第一個(gè)HSC治療心肌梗死的臨床研究，然而其結(jié)果同之前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相反。之后，又進(jìn)行的臨床研究也未能復(fù)制之前Orlic的結(jié)果[5]。目前觀點(diǎn)認(rèn)為，HSC很難分化為心肌細(xì)胞，然而，BMMNC可通過其他途徑促進(jìn)心肌梗死后心肌的修復(fù)，包括分泌生長(zhǎng)因子以及蛋白促進(jìn)新生血管生成以及內(nèi)源性心臟干細(xì)胞及心肌細(xì)胞的增殖。目前針對(duì)BMMNC治療心功能不全的meta分析顯示，其具有較好的安全性，但臨床獲益十分有限[6]。目前關(guān)于BMMNC治療的臨床研究，多選用左心功能在影像或癥狀方面改善，仍缺乏對(duì)于臨床硬終點(diǎn)如死亡率的評(píng)估?；诖藛栴}，目前歐洲正在開展心肌梗死后經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射BMMNC的隨機(jī)多中心研究，采用全因死亡率作為研究的一級(jí)終點(diǎn)，其結(jié)果值得期待。

1.3 間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs） MSCs是骨髓中除了HSC以外的另一大類細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)同其他心肌細(xì)胞共同培養(yǎng)時(shí)，MSCs可分化為心肌細(xì)胞[7]。MSCs極易提純及增殖，同時(shí)通過淋巴細(xì)胞修飾以及抑制炎性因子釋放調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)，因此，MSCs被認(rèn)為是治療梗死心肌的理想細(xì)胞之一。Rose等[8]研究顯示，MSCs未能在體外分化為有功能的心肌細(xì)胞，但是它可以表達(dá)心肌特異性蛋白。然而部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)MSCs可以改善心肌梗死后動(dòng)物的左室功能。關(guān)于MSCs的第一個(gè)臨床研究采用了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的方法，對(duì)于心肌梗死后患者靜脈注射MSCs，隨訪12個(gè)月，治療具有良好的安全性，動(dòng)態(tài)心電圖檢查顯示同對(duì)照組相比，MSCs治療顯著降低了心律失常發(fā)生率。6個(gè)月時(shí)MSCs組心功能評(píng)分顯著提高，左室功能在3個(gè)月時(shí)明顯改善，然而在6個(gè)月時(shí)同對(duì)照組無明顯差別[9]。Heldman等[10]采用經(jīng)心內(nèi)膜心肌內(nèi)注射方法，比較MSCs與BMMNCs的療效，結(jié)果顯示，MSCs減少了梗死面積并改善了局部功能，而BMMNCs未得到相似結(jié)果。間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)心臟外科手術(shù)患者療效的隨機(jī)前瞻研究，是一項(xiàng)針對(duì)MSCs的前瞻性研究，它采用核磁共振方法評(píng)價(jià)MSC改善左室功能的機(jī)制。結(jié)果顯示，注射MSCs部位不僅瘢痕面積減少、心肌順應(yīng)性增加，而且心肌灌注有所增加[11]。MSCs治療作用的機(jī)制目前尚不明了。目前研究并未顯示MSCs可顯著分化為心肌細(xì)胞，其可能機(jī)制考慮并非直接心肌再生，而是其他非直接方式，如旁分泌促進(jìn)血管新生及新的宿主心肌細(xì)胞的生成。

1.4 內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs） 1997年Asahara在骨髓中發(fā)現(xiàn)一類可表達(dá)CD34的干細(xì)胞，由于CD34在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，且研究發(fā)現(xiàn)這類干細(xì)胞可在體外分化為具有內(nèi)皮細(xì)胞特征的細(xì)胞，因此，將這類細(xì)胞命名為內(nèi)皮祖細(xì)胞。EPCs可能通過促進(jìn)新生血管達(dá)到心臟修復(fù)目的。其可能機(jī)制包括直接分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞以及對(duì)血管生長(zhǎng)因子的調(diào)控。由于其參與全身組織損傷后血管再生和修復(fù)，因此，目前研究主要將其作為修復(fù)損傷血管與缺血組織的新方法。Friis等[12]研究了EPSs對(duì)頑固性心絞痛患者的治療效果，總計(jì)31例頑固性心絞痛患者接受了EPCs心肌內(nèi)注射治療，其結(jié)果表明EPCs治療頑固性心絞痛安全有效，患者左室功能、運(yùn)動(dòng)能力及臨床癥狀均得到了顯著改善。

1.5 胚胎樣干細(xì)胞（ESCs） ESCs是典型的多能干細(xì)胞，其具有自我更新和多向分化潛能，可分化成包括心肌細(xì)胞在內(nèi)的3個(gè)胚層來源的所有組織細(xì)胞。因此，ESCs具有巨大治療潛能并進(jìn)行了廣泛研究。目前多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)ESC分化的心肌細(xì)胞可移植入心肌梗死區(qū)域并改善心室功能[13,14]。然而，ESCs目前存在諸多問題，限制了其在臨床的應(yīng)用。由于ESCs具有多種分化潛能，給患者植入ESCs可能增加腫瘤發(fā)生率；其次，ESCs為異體細(xì)胞，植入后可能產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)；另外對(duì)于倫理問題也是不可回避的重要問題。

1.6 誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞（iPSCs） iPSCs是將類似多向分化相關(guān)基因?qū)肴顺审w組織細(xì)胞，使之高表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子，所獲得的具有高度自我更新和多向分化潛能的細(xì)胞。iPSCs能分化為具有心肌特異性分子結(jié)構(gòu)[肌鈣蛋白I，α肌動(dòng)蛋白，鈣聯(lián)接蛋白43（Cx43）]和功能特征的細(xì)胞類型，是干細(xì)胞移植治療冠心病的新選擇。2009年，Nelson等[15]首次將iPSCs用于心肌梗死的治療，移植的iPSCs分化為心肌、血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞，明顯改善左心室收縮功能，減少心室壁厚度，抑制心室重構(gòu)，增加心電穩(wěn)定性。采集患者自身組織構(gòu)建iPSCs可以避免免疫排斥反應(yīng)，但iPSCs的構(gòu)建需要病毒導(dǎo)入轉(zhuǎn)錄因子，有病毒擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)。而且iPSCs仍然無法克服類似于ESCs 的致瘤性，皮下注射5×105個(gè)iPSCs細(xì)胞導(dǎo)致明顯的腫瘤形成。因此還需要進(jìn)一步研究。

2 內(nèi)源心臟干細(xì)胞

2003年，研究者首先報(bào)道成人心臟中可能存在內(nèi)源性心臟干細(xì)胞，從而打破了心臟為終末分化器官的理論[16]。之后，研究人員分離出了數(shù)個(gè)心臟干細(xì)胞系，均具有自我更新、集落生成以及多能分化等干細(xì)胞的基本特征。同時(shí)，由于其心臟源性，其進(jìn)一步向心肌細(xì)胞分化的可能性更大，因此，有望成為心臟再生治療的理想干細(xì)胞之一。

2.1 c-kit+心臟干細(xì)胞（c-kit+CSCs） c-kit是最初在造血干細(xì)胞發(fā)現(xiàn)的一類酪氨酸激酶表面受體。現(xiàn)在用來識(shí)別包括心臟在內(nèi)其他器官干細(xì)胞集落。研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠、犬及人類心臟中均可發(fā)現(xiàn)c-kit+心臟干細(xì)胞。C-kit+心臟干細(xì)胞在心肌細(xì)胞與間質(zhì)之間形成集落，通過表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子GATA 4、Nkx2-5、Mef2c顯示出早期心肌樣分化。Berlo等[17]發(fā)現(xiàn)對(duì)于基因改造大鼠，心肌損傷后c-kit+心肌干細(xì)胞可輕度促進(jìn)心肌細(xì)胞生成。自2011年，Bolli等[18]開展了干細(xì)胞對(duì)缺血性心肌病影響（SCIPIO）的I期臨床實(shí)驗(yàn)，對(duì)于心肌梗死后接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的患者，自體c-kit+心臟干細(xì)胞被分離并與體外擴(kuò)增后經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)注入。本研究證實(shí)了C-kit+心臟干細(xì)胞分離擴(kuò)增及冠狀動(dòng)脈內(nèi)注入的可行性及安全性，同時(shí)，同傳統(tǒng)治療相比，接受c-kit+干細(xì)胞治療的患者，梗死面積明顯縮小，左室功能顯著改善。

2.2 心肌球來源心臟干細(xì)胞（CDCs） 心肌球概念最早由Messina提出，用來描述心肌活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)的一類未分化的細(xì)胞系，其中央為c-kit+細(xì)胞組成的核心，周圍環(huán)繞著包括表達(dá)基質(zhì)標(biāo)記物CD105的細(xì)胞在內(nèi)的其他細(xì)胞[19]。Li等對(duì)CDCs以及c-kit+CSCs、BMMNCs、MSCs的對(duì)心肌梗死后小鼠的療效進(jìn)行了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)CDCs具有更好的心肌修復(fù)作用。提示CDCs中不同細(xì)胞間的相互作用可能會(huì)帶來更多獲益[20]。

心肌球來源的自體干細(xì)胞逆轉(zhuǎn)心功能不全研究，是一項(xiàng)前瞻、隨機(jī)的I期臨床研究，用來評(píng)估經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射自體CDC對(duì)心肌梗死后患者的安全性。研究者采用經(jīng)皮心內(nèi)膜活檢獲取并分離CDCs，經(jīng)體外擴(kuò)增后于心肌梗死后2～4周經(jīng)梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈內(nèi)注入。研究表明，CDCs治療具有良好安全性，治療后3個(gè)月磁共振檢查顯示，CDC治療可減少梗死瘢痕面積，同時(shí)提高局部收縮期室壁增厚率。然而，左室整體收縮功能改善并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[21]。目前，關(guān)于CDC治療更大規(guī)模的ALLSTAR臨床研究正在進(jìn)行，其結(jié)果值得期待。

2.3 Sca-1+心臟干細(xì)胞（Sca-1+CSCs） Sca-1+CSCs最早由Oh等于小鼠心肌中發(fā)現(xiàn)。他們發(fā)現(xiàn)通過刺激，部分Sca-1+CSCs可以表達(dá)心臟結(jié)構(gòu)基因并獲得同心肌細(xì)胞相同的細(xì)胞表型[22]。Matsuura等[23]發(fā)現(xiàn)Sca-1+CSC可以分化為成骨細(xì)胞及脂肪細(xì)胞，顯示了其多能分化的潛能。同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)，使用催產(chǎn)素誘導(dǎo)可使Sca-1+CSCs分化為具有自律性的心肌細(xì)胞。Tateishi等[24]研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞需要Sca-1上調(diào)旁分泌作用，從而促進(jìn)血管新生并限制心肌細(xì)胞凋亡。這一結(jié)果提示Sca-1可促進(jìn)CSC移植后在梗死區(qū)的存活，從而改善再血管化及心臟修復(fù)。研究顯示[22]，心肌梗死后大鼠經(jīng)靜脈輸注Sca-1+CSC，移植細(xì)胞可向損傷的心肌歸巢并形成新的心肌細(xì)胞，證實(shí)Sca-1+CSC在心肌再生治療中應(yīng)用的可能性。

3 干細(xì)胞移植方式

目前心臟干細(xì)胞移植主要途徑分為經(jīng)靜脈注射、經(jīng)冠脈內(nèi)注射以及心肌內(nèi)直接注射三種，心肌內(nèi)直接注射又分為開胸經(jīng)心外膜注射以及經(jīng)導(dǎo)管心內(nèi)膜注射兩種。關(guān)于何種方式為干細(xì)胞治療的最佳移植方式，目前尚無定論。目前大多數(shù)的臨床研究均采用經(jīng)冠脈內(nèi)注射的方法，通常在患者心肌梗死后接受冠狀動(dòng)脈介入治療時(shí)同時(shí)實(shí)施，可以將干細(xì)胞通過梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈直接輸送至心肌梗死區(qū)域。但這種方法對(duì)缺乏有效心肌灌注的病變區(qū)域并不適用，并且移植入的干細(xì)胞大多數(shù)在短期內(nèi)會(huì)被清除[25]。經(jīng)靜脈注射方式具有創(chuàng)傷小、操作簡(jiǎn)單的優(yōu)點(diǎn)，但植入的干細(xì)胞需要心肌損傷后生理標(biāo)記以進(jìn)行歸巢，對(duì)于慢性心力衰竭的患者并不適用，而且輸注的干細(xì)胞大多數(shù)存留于肺臟，能夠存留于心臟梗死區(qū)域的十分稀少[25]。心肌內(nèi)直接注射是目前最有效、最精確的干細(xì)胞移植方法，移植后有效存留于梗死區(qū)的干細(xì)胞數(shù)量最多。其缺點(diǎn)是需要開胸，患者創(chuàng)傷較大。近年來發(fā)展的經(jīng)心內(nèi)膜心肌內(nèi)注射方法，同時(shí)具備了高效及相對(duì)微創(chuàng)的特點(diǎn)。Vrtovec[26]比較了經(jīng)冠狀動(dòng)脈及經(jīng)心內(nèi)膜心肌內(nèi)注射骨髓干細(xì)胞的療效，經(jīng)心內(nèi)膜心肌內(nèi)注射具有更多的細(xì)胞存留，可更好的改善心臟功能。

4 展望

采用干細(xì)胞進(jìn)行心肌再生治療，作為缺血性心肌病的新的治療策略，近年來進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)與臨床研究。研究人員觀察了多種干細(xì)胞以及不同移植方式的治療效果，對(duì)干細(xì)胞治療缺血性心肌病的安全性及有效性進(jìn)行了初步的探討，得到了許多令人振奮的結(jié)果及進(jìn)展。干細(xì)胞治療可促進(jìn)損傷后心肌細(xì)胞的再生，為心肌梗死后心功能不全治療提供了可能的有效治療途徑。然而，目前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果仍存在爭(zhēng)議，究竟哪種干細(xì)胞是心臟再生治療的最佳選擇，何種移植方式最佳，不同干細(xì)胞促進(jìn)心肌再生的機(jī)制是怎樣，這些問題仍然需要進(jìn)一步研究予以解答。

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本文編輯：張靈

R542.2

A

1674-4055(2016)11-1399-03

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