微創(chuàng)治療高血壓性腦出血患者血清MMP-9、VEGF和CRP水平的動(dòng)態(tài)變化①

毛宇敏,王穗暖,董　博

(常州市第一人民醫(yī)院,江蘇 常州 213003)

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微創(chuàng)治療高血壓性腦出血患者血清MMP-9、VEGF和CRP水平的動(dòng)態(tài)變化①

毛宇敏,王穗暖,董博

(常州市第一人民醫(yī)院,江蘇 常州 213003)

摘要:目的：探討微創(chuàng)治療高血壓性腦出血患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平的動(dòng)態(tài)變化及其臨床意義。方法：選擇采取微創(chuàng)治療的高血壓性腦出血患者86例，列為觀察組，檢測(cè)血清MMP-9、VEGF及CRP水平，并通過CT測(cè)量出血區(qū)水腫體積，同期選擇單純高血壓患者20例列為對(duì)照組，觀察兩組患者M(jìn)MP-9、VEGF和CRP水平動(dòng)態(tài)變化，并分析與出血區(qū)水腫體積的相關(guān)性。結(jié)果：① 觀察組患者起病第1、3、7及12血清MMP-9、VEGF和CRP水平均給于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組血清MMP-9、VEGF和CRP水平及水腫體積各時(shí)間段單因素重復(fù)測(cè)量方差分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療第3d血清MMP-9、VEGF和CRP水平達(dá)峰值，水腫體積第7d達(dá)峰值，以后逐步下降，血清MMP-9、VEGF和CRP水平降低早于水腫體積下降；②觀察組患者起病第1、3、7、12d血清MMP-9、VEGF及CRP水平越高，水腫體積越大，Pearson相關(guān)性分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，呈正相關(guān)性(P<0.05)。結(jié)論：血清MMP-9、VEGF及CRP水平下降較早，且與出血區(qū)水腫體積具有相關(guān)性，三項(xiàng)指標(biāo)可作為評(píng)估微創(chuàng)治療高血壓性腦出血療效的客觀指標(biāo)。

關(guān)鍵詞:微創(chuàng)術(shù)；高血壓性腦出血；基質(zhì)金屬蛋白酶-9；血管內(nèi)皮生長因子；C反應(yīng)蛋白

高血壓性腦出血是最常見的非外傷性顱內(nèi)出血性神經(jīng)系統(tǒng)急危重癥，具有高致殘率、死亡率的特點(diǎn)，目前微創(chuàng)手術(shù)是治療該類疾病最常用的方法，臨床證實(shí)術(shù)后腦水腫程度是影響患者治療效果的關(guān)鍵因素[1]，通常術(shù)后定期復(fù)查顱腦CT或MRI觀察水腫程度判斷預(yù)后，但是該類檢查一方面具有費(fèi)用較高、可重復(fù)性差，患者反復(fù)移動(dòng)的缺陷，另外CT具有一定輻射危害，MRI掃描時(shí)間相對(duì)過長的缺點(diǎn)，為此選擇一種高效、低廉、可重復(fù)檢查的指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估病情非常重要。目前有研究表明血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平與腦出血后患者病情有相關(guān)性[2]，為此，筆者對(duì)我院微創(chuàng)治療的高血壓性腦出血患者進(jìn)行該三項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)動(dòng)態(tài)觀察，以其證實(shí)其評(píng)估高血壓性腦出血術(shù)后臨床轉(zhuǎn)歸的臨床意義。

1　資料與方法

1.1一般資料

按照連續(xù)入組的方式選擇2012-01~2014-12在我院微創(chuàng)治療的腦出血患者86例，列為觀察組，男48例，女38例，年齡56~76歲，平均(68.92±9.36)歲，出血量為35~90mL，平均(58.31±15.78)mL；另選擇單純高血壓患者20例，男12例，女8例，年齡55~75歲，平均(68.75±9.09)歲，比較兩組患者的性別、年齡等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符第四次全國腦血管學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)[3],并經(jīng)CT或MRI掃描證實(shí)為高血壓性高出血；②符合微創(chuàng)手術(shù)治療指證，出血量>30mL[4]；③均為大腦出血，且發(fā)病時(shí)間<24h；④患者知情同意，配合治療；⑤術(shù)后轉(zhuǎn)歸良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非高血壓性腦出血；②出血量<30mL；③小腦出血；④腦疝形成，病情危重者；⑤合并顱內(nèi)腫瘤、血管畸形者。

1.3手術(shù)方法

根據(jù)顱腦CT片進(jìn)行定位，確定進(jìn)針點(diǎn)、 進(jìn)針路線及深度，避開大腦皮層功能區(qū)及重要血管。選擇適當(dāng)長度YL-1型顱內(nèi)血腫粉碎穿刺針頭皮局麻后進(jìn)行穿刺，進(jìn)入血腫區(qū)后拔出鉆芯，5mL針管緩慢抽吸及沖洗，首次抽液量控制在血腫總?cè)萘康?/3以內(nèi)，如有新鮮出血，用腎上腺素1mg加入生理鹽水100mL內(nèi)進(jìn)行反復(fù)沖洗。對(duì)固態(tài)血腫則應(yīng)用血腫粉碎器粉碎血腫，注入血腫液化劑(尿激酶3萬u+生理鹽水100mL)后再行抽吸及沖洗。術(shù)后3d復(fù)查顱腦CT，無新發(fā)血腫，無引流液時(shí)可考慮拔針。

1.4血清MMP-9、VEGF和CRP水平檢測(cè)

觀察組于起病第1、3、7及12天抽取肘正中靜脈血5mL，對(duì)照組抽取1 次肘正中靜脈血5mL，采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測(cè)血清MMP-9、VEGF和CRP水平。

1.5腦水腫體積測(cè)定

于術(shù)后第1、3、7及12d對(duì)觀察組患者進(jìn)行CT檢查，根據(jù)田氏血腫計(jì)算公式測(cè)量出血后腦水腫體積，水腫體積=長(cm)×寬(cm)×高(cm)×π/6[5]。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

資料采用單因素重復(fù)測(cè)量方差分析；相關(guān)性采用

在解決基層黨務(wù)工作和生產(chǎn)經(jīng)營之間“雙軌管理”現(xiàn)象的過程中，每一個(gè)基層黨務(wù)工作者都會(huì)遇到各種各樣的考驗(yàn)和挑戰(zhàn)。面對(duì)新情況、新形勢(shì)，基層黨務(wù)工作者要始終堅(jiān)持用科學(xué)發(fā)展觀引領(lǐng)新思路，不斷開創(chuàng)基層黨務(wù)工作的新局面。

Pearson相關(guān)分析，P<0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1血清MMP-9、VEGF和CRP水平及水腫體積動(dòng)態(tài)變化

觀察組患者起病第l、3、7及12d血清MMP-9、VEGF和CRP水平均給于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組組患者血清MMP-9、VEGF和CRP水平及水腫體積各時(shí)間段單因素重復(fù)測(cè)量方差分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，根據(jù)數(shù)據(jù)可證實(shí)治療第3d血清MMP-9、VEGF和CRP水平達(dá)峰值，以后逐步下降，水腫體積第7d達(dá)峰值，以后逐步下降，血清MMP-9、VEGF和CRP水平降低早于水腫體積下降，見表1。

表1　血清MMP-9、VEGF和CRP水平及水腫體積動(dòng)態(tài)變化

組別MMP-9(pg/mL)VEGF(ng/mL)CRP(mg/L)腦水腫體積(cm3)對(duì)照組60.81±16.7460.81±16.7423.16±6.72觀察組第ld90.28±31.44a90.28±31.44a109.22±33.63a45.32±6.23第3d132.75±39.87a132.75±39.87a349.27±82.45a57.15±8.25第7d104.46±32.55a104.46±32.55a323.73±73.31a62.42±9.22第12d75.25±21.27a75.25±21.27a91.76±31.48a55.38±7.19F值102.3598.44198.3764.12P<0.05<0.05<0.05<0.05

注：與對(duì)照組比較P<0.05。

2.2觀察組血清MMP-9、VEGF及CRP水平與水腫體積相關(guān)性

觀察組患者起病第l、3、7、12d血清MMP-9、VEGF及CRP水平越高，水腫體積越大，Pearson相關(guān)性分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，呈正相關(guān)性(rMMP-9=0.514，rVEGF=0.514，rCRP=0.514，P<0.05)。

3　討論

近年來微創(chuàng)治療腦出血的應(yīng)用越來越廣泛，由于其及時(shí)的吸出血塊，解除壓迫或占位效應(yīng)，有效降低顱內(nèi)壓，明顯提高了患者預(yù)后效果，以往對(duì)治療效果的觀察主要通過影像學(xué)檢查實(shí)現(xiàn)，臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)影像學(xué)檢查有一定的滯后性，且造成醫(yī)療費(fèi)用相應(yīng)增高，同時(shí)反復(fù)的搬動(dòng)患者易產(chǎn)生并發(fā)癥，為此探討一種可靠、有效的療效監(jiān)測(cè)方法具有重要的臨床意義。

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一種重要的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)降解酶，其主要功能是降解和重構(gòu)ECM，維持ECM動(dòng)態(tài)平衡。其中基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)是MMPS家族中主要成員之一。MMP-9基因位于染色體20q11.1~13.1，26~27kbp，具有13個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子，是腦出血后引起微循環(huán)損傷的關(guān)鍵因子之一[6]。MMP-9定位于神經(jīng)元、血管內(nèi)皮細(xì)胞及膠質(zhì)細(xì)胞，它的作用底物主要包括明膠、膠原Ⅳ、V、彈性蛋白等。在正常腦組織內(nèi)，MMP-9僅有低水平基礎(chǔ)表達(dá)，小膠質(zhì)細(xì)胞在炎性因子存在下，受刺激可產(chǎn)生MMP-9。越來越多的證據(jù)表明MMP-9通過降解腦血管周圍基膜主要成分IV、V型明膠原，在腦出血后周圍水腫及繼發(fā)性腦損傷病理過程中起著重要作用。腦出血時(shí)MMP-9增加，內(nèi)源性MMP-9來自星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，外源性則來自內(nèi)皮細(xì)胞、滲出的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。MMP-9一旦啟動(dòng)，即可通過降解腦血管周圍基底膜 IV型明膠原，破壞腦血管基底膜，增高其通透性，增加滲出，從而導(dǎo)致血腦屏障破壞，促進(jìn)腦水腫或?qū)е吕^發(fā)性腦出血。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)腦出血血腫周圍MMP-9蛋白表達(dá)顯著升高，且與腦組織水含量呈正相關(guān)[7]。另外，腦出血不僅引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，還引起全身炎癥反應(yīng)，使周圍循環(huán)系統(tǒng)炎癥因子可以通過MMP-9基因啟動(dòng)子位置存在的NF-KB，AP-1，SP-1等多種核因子結(jié)合位點(diǎn)上調(diào)MMP-9表達(dá)，從而使血清MMP-9表達(dá)升高，這樣就導(dǎo)致腦水腫及炎癥損傷的惡性循環(huán)。VEGF是近年來發(fā)現(xiàn)的一種具有高度生物活性促血管生長因子。其在胚胎發(fā)育、腫瘤生長復(fù)發(fā)、傷口愈合及炎癥反應(yīng)等多種生理病理過程中發(fā)揮重要作用[8]。CRP是一種由IL-6誘導(dǎo)的肝細(xì)胞合成的敏感的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，是一種診斷急性炎癥或組織損傷的炎性標(biāo)記物，在急性炎癥發(fā)生后的8h內(nèi)迅速增高，72h達(dá)到峰值，CRP水平越高，機(jī)體內(nèi)炎性反應(yīng)越嚴(yán)重[9]，研究表明其血清含量與組織損傷及炎癥狀態(tài)程度呈正相關(guān)性，近年來，隨著腦出血研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)腦出血后，血腫周圍腦組織存在一系列缺血、炎性反應(yīng)、補(bǔ)體激活及氧自由基增高等病理生理變化，而誘導(dǎo)產(chǎn)生CRP，提高其血清含量。

腦水腫的吸收機(jī)制比較復(fù)雜，與巨噬細(xì)胞活化、纖維組織增生具有相關(guān)性，該生理作用較炎癥反應(yīng)相對(duì)遲緩，可能是導(dǎo)致血腫周圍水腫消退較血清MMP-9、VEGF及CRP水平下降相對(duì)遲緩的原因。

綜上所述，血清MMP-9、VEGF及CRP與腦水腫的形成機(jī)制有關(guān)，且與出血區(qū)水腫體積具有正相關(guān)性相關(guān)性，同時(shí)三項(xiàng)指標(biāo)下降早于腦水腫消退，可作為評(píng)估微創(chuàng)治療高血壓性腦出血早期療效的客觀指標(biāo)。

參考文獻(xiàn):

[1]黃國洲.微創(chuàng)治療高血壓性腦出血臨床分析[J].河北醫(yī)學(xué)，2013，19(2)：283-286

[2]黃福英.急性腦出血患者血清MMP-9與CRP動(dòng)態(tài)變化[J].貴陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，38(6)：648-649

[3]高巖升，張小明，萬傳軍.急性腦出血患者血清VEGF和MMP-9水平的變化及其意義[J].中華腦血管病雜志(電子版)，2011，5(4)：284-289

[4]易振恒.微創(chuàng)顱內(nèi)血腫清除術(shù)治療高血壓性腦出血95例臨床分析[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2011，14(23):78-80

[5]藍(lán)業(yè)平，蔡樹雄，何曉明.微創(chuàng)治療高血壓性腦出血患者血清MMP-9水平的動(dòng)態(tài)變化及其臨床意義[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2014，24(13)：33-36

[6]黃艮彬，魏壽忠，姚龍騰，等.腦出血患者血清超敏C反應(yīng)蛋白水平與出血量、病情及認(rèn)知功能損害的關(guān)系[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2012，25(3)：168-170

[7]Li CY,Yuan P, Lin SS, et al. Matrix metalloproteinase 9 expression and prognosis in eoIorectal eaneer:a metaanalysis[J].Tumour Bid, 2013,34(2):735-741

[8]齊治國,梁紅梅.不同外源途徑干預(yù)血管新生對(duì)腦缺血模型大鼠神經(jīng)功能損傷修復(fù)的影響[J].第三軍大學(xué)報(bào),2010,32(8):778-782

[9]顧懷金，李根，萬東.醒腦靜注射液治療急性腦出血的臨床療效及對(duì)血清hs-CRP和NSE的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2014，20(14)：178-182

中圖分類號(hào)：R743.34

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

文章編號(hào)：1008-0104(2015)06-0092-02

作者簡(jiǎn)介：①毛宇敏(1977~)男，江蘇常州人，本科，主治醫(yī)師。

(收稿日期：2015-06-13)