HBsAg定量分析對(duì)慢性乙型肝炎抗病毒治療的指導(dǎo)意義

楊笑萍 劉壽榮

310000杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（楊笑萍）；杭州市西溪醫(yī)院（劉壽榮）

HBsAg定量分析對(duì)慢性乙型肝炎抗病毒治療的指導(dǎo)意義

楊笑萍 劉壽榮

310000杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（楊笑萍）；杭州市西溪醫(yī)院（劉壽榮）

乙型肝炎病毒（hepatitis B v1rus，HBV）表面抗原（HBsAg）作為HBV感染的主要標(biāo)志之一，近年來，其定量檢測(cè)開始應(yīng)用于HBV感染狀態(tài)評(píng)估和指導(dǎo)抗病毒療效分析領(lǐng)域。治療過程中血清HBsAg水平的下降速度或HBsAg和HBVDNA水平共同下降可預(yù)測(cè)CHB患者抗病毒治療的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答及治療結(jié)束后HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。本研究擬對(duì)HBsAg的定量分析以及對(duì)慢乙肝患者診療的指導(dǎo)意義做一綜述。

自1965年首次發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病毒表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）以來，HBsAg定性檢測(cè)開始作為HBV感染的主要標(biāo)志之一，廣泛應(yīng)用于乙型肝炎初篩和診斷。隨著檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展，HBsAg定量檢測(cè)也開始應(yīng)用于HBV感染狀態(tài)的評(píng)估及指導(dǎo)抗HBV療效分析領(lǐng)域。近年來，關(guān)于

HBsAg定量與HBV感染自然病程，干擾素、核苷類似物抗病毒療效預(yù)測(cè)等方面的研究日漸增多，本文就HBsAg定量在HBV感染抗病毒治療方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HBsAg定量與HBV感染的自然病程

1.1HBsAg與cccDNA的關(guān)系 HBV作為一種噬肝病毒，進(jìn)入肝細(xì)胞后，脫掉蛋白衣殼，暴露出HBV的部分環(huán)狀雙鏈DNA，在DNA聚合酶作用下形成共價(jià)、閉合、環(huán)狀DNA分子（即cccDNA）。cccDNA可長期存在肝細(xì)胞核內(nèi)，作為一種穩(wěn)定的非整合性微染色體，成為病毒基因的轉(zhuǎn)錄模板［1］。國內(nèi)外多項(xiàng)研究報(bào)道［2，3］，血清 HBsAg滴度與肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA和HBV DNA水平呈正相關(guān)，可作為肝內(nèi)病毒cccDNA水平的替代指標(biāo)，反映肝臟受感染的細(xì)胞數(shù)量。Chan等［3］在觀察26例接受干擾素聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽性患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血清HBsAg水平與肝組織內(nèi)cccDNA、肝內(nèi)總HBV DNA在基線時(shí)相關(guān)性良好（r=O.54，P=0.004；r= 0.43，P=0.028）；且治療后血清HBsAg濃度下降程度與肝內(nèi)cccDNA，肝內(nèi)總HBV DNA亦呈正相關(guān)（r=0.68，P＜0.000 1；r=0.65，P＜0.000 1）。同樣的結(jié)論在李韋杰［4］、張琳［5］等的研究中也被發(fā)現(xiàn)，其中李等的研究還顯示慢性乙肝患者血清HBsAg水平與病毒的復(fù)制效率（定義為 1og血清HBV DNA與1og cccDNA比值）具有負(fù)相關(guān)性（r=-0.0373，P=0.005），認(rèn)為HBsAg的表達(dá)對(duì)HBV復(fù)制可能具有負(fù)反饋?zhàn)饔?。Brunetto［6］也指出當(dāng)機(jī)體進(jìn)入免疫清除期，病毒復(fù)制被抑制，HBsAg開始下降，但當(dāng)HBsAg和（或）HBeAg發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換時(shí)，血清HBsAg定量與HBVDNA載量的相關(guān)性明顯升高，故推斷血清HBsAg水平反映的不是肝組織內(nèi)總cccDNA，而是具有轉(zhuǎn)錄活性的cccDNA的表達(dá)。

1.2HBsAg的定量分析在自然病程中的預(yù)測(cè)作用

在HBV感染自然病程中，可分為4個(gè)階段：免疫耐受期、免疫清除期、低復(fù)制期、肝炎再活動(dòng)期。在不同的HBV感染階段，機(jī)體產(chǎn)生的HBsAg水平不同。兩項(xiàng)分別來自歐洲［6］和亞洲［7］的研究均指出：HBsAg水平在免疫耐受期最高，而在低復(fù)制期最低；從免疫耐受期到低復(fù)制期HBsAg的滴度是逐漸下降的。但在HBeAg達(dá)到血清學(xué)轉(zhuǎn)換后下降開始減緩，肝炎再活動(dòng)期時(shí)，HBsAg再次升高；此外，HBsAg/HBV DNA比值在低復(fù)制期高于其他三個(gè)階段。

低水平的HBsAg可作為自發(fā)性血清學(xué)轉(zhuǎn)換的預(yù)測(cè)因子。Nguyen［8］等的一項(xiàng)研究表明，在HBeAg陰性的CHB患者中，低水平的HBsAg（HBsAg＜200 IU/m1）更能發(fā)生自發(fā)的HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（曲線下面積0.833，約登指數(shù)5.76）；HBsAg＞200 IU/m1的患者中，HBsAg年下降量＞0.5 1og能更好地預(yù)測(cè)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。另一項(xiàng)觀察慢乙肝患者自發(fā)性HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的研究［9］指出，HBsAg＜200 IU/m1的患者，在第一年HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換陽性預(yù)測(cè)值（PPV）可達(dá)36%，與之相比較，＜100 IU/m1、＜50 IU/m1、＜10 IU/m1時(shí)分別可達(dá)到44%、54%、67%；當(dāng)HBsAg＜200 IU/m1且在兩年內(nèi)HBsAg下降量達(dá)到11gIU/m1以上時(shí)，HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換PPV可達(dá)到97%～100%。

2 HBsAg定量與HBV感染的抗病毒治療

2.1HBsAg定量對(duì)干擾素抗病毒治療指導(dǎo)作用在慢乙肝患者自然病程中，cccDNA、HBVDNA、HBeAg和HBsAg的減少或清除主要依賴于機(jī)體免疫系統(tǒng)的作用［10］。干擾素作為一種免疫調(diào)節(jié)因子，主要由人體外周血中漿樣樹突狀細(xì)胞（PDCs）產(chǎn)生，在抗病毒及免疫調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)干擾素可以促進(jìn)HBV感染肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA降解，但對(duì)人體基因組DNA并沒有影響［11］。多項(xiàng)研究表明在干擾素治療慢乙肝的過程中，HBsAg定量分析可作為有效預(yù)測(cè)因子。

2.2在HBeAg陽性的慢乙肝患者中的預(yù)測(cè)作用在長效干擾素（PEG-IFN）治療HBeAg陽性的慢乙肝患者中，HBsAg定量水平的下降與cccDNA水平下降有顯著相關(guān)性，且 HBsAg下降幅度越大，HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換發(fā)生率就越高［12］。NEPTUNE研究指出，PEG-IFN-α-2a治療48周患者中，治療12周或24周時(shí)HBsAg＜1 500 IU/m1可預(yù)測(cè)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，停藥后隨訪24周，HBeAg轉(zhuǎn)陰分別達(dá)到57%和58%，其中 10%達(dá)到 HBsAg轉(zhuǎn)換。Chan［12］等另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)干擾素治療 12周時(shí)HBsAg＜1500 IU/m1，24周時(shí)HBsAg≤300 IU/m1 和HBsAg＞300 IU/m1的持續(xù)應(yīng)答率（SVR）分別為46%，62%和 11%，當(dāng) HBsAg≤300 IU/m1，且HBsAg下降量≥1 1ogIU/m時(shí)，更是達(dá)到75%。在Chan［13］的研究中，患者治療24周時(shí)，HBsAg＞20 000 IU/m1并且HBV DNA＞100 000拷貝/m1，只有2% 的患者出現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)答，陰性預(yù)測(cè)值為98%。

2.3在HBeAg陰性的慢乙肝患者中的預(yù)測(cè)作用有研究指出在HBeAg陰性患者中，干擾素治療12周時(shí)HBsAg水平下降＞0.5 1og1U/m1或24周下降＞1 1og1U/m1是持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的有效指標(biāo)，治療48周后，陽性預(yù)測(cè)值分別為89%和92%［14］，說明早期HBsAg的下降水平，能更好地預(yù)測(cè)病毒學(xué)應(yīng)答。Moucari等［15］認(rèn)為，治療48周時(shí)HBsAg水平＜10 IU/m1或HBsAg水平下降＞11og1U/m1更有可能獲得3年持續(xù)的HBsAg清除。對(duì)治療48周后HBsAg水平200 IU/m1且治療24周內(nèi)獲得HBV DNA陰轉(zhuǎn)的患者，通過延長療程可顯著提高HBsAg血清轉(zhuǎn)換率。

綜上所述，對(duì)于應(yīng)用長效干擾素治療的患者來說，基線水平、治療早期HBsAg水平變化能夠預(yù)測(cè)臨床療效［16］。治療12周和24周可作為預(yù)測(cè)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的有效觀察點(diǎn)。有研究［17］明確指出PEG-IFN治療12周時(shí)，HBeAg陽性患者，HBsAg＜1500 IU/m1為預(yù)測(cè)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的敏感指標(biāo)，若HBsAg＞2 000 IU/m1或無明顯下降，可考慮終止治療，HBeAg陰性患者，HBsAg無明顯下降且HBVDNA下降＜21ogIU/m1，可終止治療。

2.4HBsAg定量對(duì)核苷（酸）類似物抗病毒治療指導(dǎo)作用 核苷（酸）類似物（NAs）能快速、有效地抑制HBV DNA的復(fù)制，減少新合成的cccDNA。隨著抗病毒時(shí)間的延長，以cccDNA為模板轉(zhuǎn)錄、合成的HBsAg也可呈現(xiàn)下降趨勢(shì)［18］，但HBsAg水平的下降，與HBVDNA下降相比，卻并不顯著，無明顯相關(guān)性，有研究表明NAs藥物治療1年獲得表面抗原清除的概率小于2%［19］，且NAs治療第一年的下降水平高于之后每年下降水平。據(jù)數(shù)學(xué)模型推算［20］，應(yīng)用阿德福韋酯（ADV）治療的患者，其肝細(xì)胞核中的cccDNA的清除需要14.5年才能完成。Wer1e［21］等在服用拉米夫定抗病毒的一項(xiàng)研究中表明對(duì)于服用拉米夫定6個(gè)月后，HBV DNA＜2 000 IU/m1 HBeAg陽性的患者，HBsAg＞20 000 IU/m1為預(yù)測(cè)其病毒學(xué)突破的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。當(dāng)患者在服用拉米夫定抗HBV治療過程中發(fā)生耐藥時(shí)，血清 HBsAg和HBVDNA水平升高往往較生物化學(xué)指標(biāo)早，而且部分耐藥患者血清 HBsAg濃度升高早于 HBV DNA［22］。低基線HBsAg水平和較大幅度的表面抗原減少為預(yù)測(cè)NAs治療后患者HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的有利因素。來自中國香港的Kohmoto［23］的一篇觀察10年NAs治療的文章指出，HBsAg的基線水平和減少速度受試者操作特征曲線下面積分別為0.860（P=0.004；95%CI，0.742-0.978）和0.794（P =0.018；95%CI，0.608-0.979）；基線HBsAg＜1 000 IU/m1和治療后HBsAg下降 ＞0.166 1ogIU/m1/年為預(yù)測(cè)后續(xù)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換最佳截止點(diǎn)（陰性預(yù)測(cè)值分別為98.1%和97.8%）。Seto WK［24］的另一篇觀察222例服用恩替卡韋抗病毒5年的慢乙肝患者的研究表明，在第1年治療中，高病毒載量（HBV DNA＞7.3 1og IU/m1）的患者相較低病毒載量（HBVDNA＜7.3 1og IU/m1）的患者，HBsAg的下降量要多（0.324 VS 0.062 1ogIU/m1/年，P＜0.001）；HBeAg陽性患者HBsAg的下降量比HBeAg陰性多（0.144 VS 0.098 1og IU/m1/年，P=0.015），此外，HBsAg的下降量在基線HBsAg（≥3 1og IU/m1）與HBsAg（＜3 1og IU/m1）相較中，基線量高的下降幅度大（0.131 VS 0.045 1ogIU/m1/年，P=0.001），第1年與第5年HBV DNA＜20 IU/m1累積率比為82.9%：97.1%。該研究說明盡管基線 HBsAg與HBV DNA存在正相關(guān)，但在核苷類似物抗病毒治療后，兩者的變化的不盡相同。猜測(cè)未來持續(xù)有效的抗病毒治療中，在運(yùn)用核苷類似物同時(shí)，可加用另一種可抑制HBsAg產(chǎn)生的藥物。此外，一項(xiàng)來自韓國的小樣本研究［25］也顯示，服用恩替卡韋治療1年后，患者血清HBsAg下降＞1 1gIU/m1有著更高的HBeAg消失率。

在關(guān)于替比夫定的一項(xiàng)Jung［26］研究中，觀察到服用替比夫定治療第1年，血清HBsAg水平下降＞1 1ogIU/m1，可作為預(yù)測(cè)HBsAg的血清清除的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)因子，HBsAg水平下降＞2 1ogIU/m1患者大部分發(fā)生了HBsAg的血清清除。另一項(xiàng)替比夫［27］治療3年的研究也發(fā)現(xiàn)，38例最初一年HBsAg下降＞11og IU/m1的患者，最終均達(dá)到了HBsAg的血清清除，然而治療期間HBsAg水平保持不變的56例患者中，沒有一例達(dá)到了HBsAg清除或轉(zhuǎn)換（P= 0.0024）。

一項(xiàng)觀察服用替諾福韋治療3年的研究［28］發(fā)現(xiàn)，治療后HBsAg清除患者HBsAg基線水平高于未清除患者（5.111og VS 4.5 1ogIU/m1）；HBeAg陰性的患者治療3年HBsAg下降僅為0.20 1ogIU/m1。另一項(xiàng)觀察替諾福韋治療2年的研究［29，30］指出，2年后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（SC）和未發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（NSC）比較，SC組中HBsAg與HBVDNA水平呈明顯正相關(guān)，且在治療過程中，依然具有相關(guān)性（R=0.964，P=0.145），但在NSC組中未見明顯相關(guān)性，在24周時(shí)SC組下降水平更快（4.51og VS 3.5 1og IU/m1，P＜0.001）。

此外，有研究表明在接受核苷酸類似物治療后，停藥時(shí)HBsAg水平較低的患者，其復(fù)發(fā)率較低。梁延秀等［31］觀察NAs治療5～6年后停藥復(fù)發(fā)情況發(fā)現(xiàn)，停藥時(shí)HBsAg≤150 μg/L的患者復(fù)發(fā)率低于＞150 μg/L者（27.6%比 53.8%，χ2=5.199，P= 0.023）。Cai［32］等在觀察服用替比夫定治療2年的研究中也發(fā)現(xiàn)，停藥時(shí)HBsAg＜2 1ogIU/m1的患者，其持續(xù)應(yīng)答的陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為100%和97%。

國內(nèi)外指南［33，34］均指出HBV DNA保持在低于可檢測(cè)值是基本的治療終點(diǎn)，HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是理想的治療終點(diǎn)，達(dá)到HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換停藥可以獲得持續(xù)的應(yīng)答，停藥時(shí)越低水平的HBsAg越不容易復(fù)發(fā)，達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，具有較高的HBsAg應(yīng)延長治療療程。

3 HBsAg定量對(duì)聯(lián)合抗病毒治療指導(dǎo)作用

多項(xiàng)研究指出核苷類似物聯(lián)合干擾素治療能進(jìn)一步提高HBsAg的下降，HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換及持續(xù)應(yīng)答率。在長效干擾素聯(lián)合替諾福韋治療基線呈低水平HBsAg患者48周的研究中，持續(xù)應(yīng)答和HBsAg減少的陽性預(yù)測(cè)值分別為79%和88%；在HBeAg陰性患者中低水平的HBsAg可作為HBsAg減少的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，然而在HBeAg陽性患者中則不是；治療24周時(shí)，HBsAg＜20 IU/m1可只作為強(qiáng)有效的預(yù)測(cè)因素（PPV 89%；NPV 100%）。

Li研究［35］指出NAs治療1-3年實(shí)現(xiàn)部分應(yīng)答的HBeAg陽性CHB患者聯(lián)合PEG-IFNα-2a治療停止后隨訪監(jiān)測(cè)48周，治療結(jié)束時(shí)，共有58.7%的患者實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。HBsAg轉(zhuǎn)陰率和血清轉(zhuǎn)換率達(dá)到16.2%和12.5%。實(shí)現(xiàn)HBsAg≤1 000 IU/m1，≤100 IU/m1，≤10 IU/m1的患者分別為65.7%，46.5%和25.7%。同時(shí)，在觀察結(jié)束時(shí)，基線時(shí)HBsAg水平低（＜1 500 IU/m1）的患者，實(shí)現(xiàn)了更高的HBsAg轉(zhuǎn)陰率和HBsAg＜10 IU/m1的比率。

Ning等［36］研究認(rèn)為，服用恩替卡韋治療后的患者，采用序貫聚乙二醇干擾素α-2a治療的患者48周時(shí)血清轉(zhuǎn)換率高于繼續(xù)接受ETV治療的患者（14.9%VS 6.1%，P=0.0467）；其中接受聚乙二醇干擾素α-2a序貫治療的患者中，33.3%實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，8.5%實(shí)現(xiàn)了HBsAg轉(zhuǎn)陰；此外，接受聚乙二醇干擾素α-2a序貫治療且隨機(jī)化分組HBsAg ＜1500 IU/m1的患者中22.2%實(shí)現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰。

4 小結(jié)

HBsAg定量檢測(cè)是預(yù)測(cè)慢乙肝患者病程進(jìn)展的重要因素；同時(shí)也是評(píng)價(jià)慢乙肝患者對(duì)治療應(yīng)答的一個(gè)非常有價(jià)值血清學(xué)指標(biāo)，治療過程中血清HBsAg水平的下降速度、血清HBV DNA殘余量聯(lián)合HBsAg水平的變化可預(yù)測(cè)CHB患者抗病毒治療的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答及治療結(jié)束后HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。與干擾素相比，核苷類（酸）似物抗病毒治療的時(shí)間不明確，停藥標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，仍需大量大樣本的研究?？傊?，在HBsAg基線特點(diǎn)指導(dǎo)治療的基礎(chǔ)上，根據(jù)HBsAg與HBV DNA的變化分層次治療，可有效分配、合理使用醫(yī)療資源。

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Objective In recent years，the quantitative detection of Hepatitis B surface antigen，which as one of the main markers of the hepatitis B virus infection，is app1ied to eva1uate the infection of hepatitis B virus and direct the ana1ysis of antivira1 curative effect.Meanwhi1e，The descent speed of serum HBsAg or combine HBsAg with HBVDNA 1eve1 in the treatment can predict the sustained viro1ogica1 response and the HBsAg seroconversion after antivira1 treatment.This study is aimed to review the monitoring significance of Serum hepatitis B surface antigen quantitation for the diagnosis and treatment in chronic hepatitis B.

劉壽榮，Emai1：1sr85463990@sina.com

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2016.02.000

2015-11-21）