中藥復(fù)方防治心肌缺血再灌注損傷機(jī)制的研究進(jìn)展

黃欣瑋，趙桂峰，毛靜遠(yuǎn)

中藥復(fù)方防治心肌缺血再灌注損傷機(jī)制的研究進(jìn)展

黃欣瑋1，趙桂峰2，毛靜遠(yuǎn)1

溶栓治療、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)等手段在冠心病治療的應(yīng)用日趨普及，但心肌缺血再灌注損傷(MIRI)是制約這些方法療效的關(guān)鍵問題之一。近年來諸多研究采用中藥復(fù)方對(duì)MIRI的防治進(jìn)行探索和研究，揭示多方面機(jī)制，本文就相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)行綜述。

中藥復(fù)方；心肌缺血再灌注損傷；機(jī)制

心肌缺血再灌注損傷(MIRI)的概念是由Jennings等在1960年首次提出，指缺血心肌組織在血液重新灌流后，出現(xiàn)更嚴(yán)重、更明顯的功能障礙及損傷，甚至導(dǎo)致心肌發(fā)生不可逆損傷的現(xiàn)象[1]，包括再灌后心律失常、心肌梗死面積擴(kuò)大甚至猝死等心血管危險(xiǎn)事件。MIRI發(fā)生機(jī)制尚未明確，但目前認(rèn)為氧自由基增加、炎細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載、線粒體功能障礙及細(xì)胞的凋亡與自噬等環(huán)節(jié)參與發(fā)生。關(guān)于MIRI防治是研究熱點(diǎn)，中醫(yī)藥對(duì)MIRI防治也備受重視。本文就近年來中藥復(fù)方防治MIRI的機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行分析，以期為臨床應(yīng)用和研究提供參考。

1 清除氧自由基

心肌組織缺血缺氧，三磷酸腺苷(ATP)生成減少，鈣離子進(jìn)入細(xì)胞增多，激活鈣依賴性蛋白酶，使黃嘌呤脫氫酶(xanthine dehydrogenase，XD)轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)，同時(shí)ATP分解產(chǎn)生次黃嘌呤。在XO兩次催化中均產(chǎn)生大量氧自由基。此外由于鈣超載激活磷脂酶A2，進(jìn)而降解生物膜磷脂發(fā)生過氧化反應(yīng)，產(chǎn)生大量自由基。氧自由基會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷，繼而損害離子泵，破壞ATP細(xì)胞離子穩(wěn)態(tài)[2]。

基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞水平，對(duì)中藥復(fù)方防治MIRI歸納總結(jié)：加味失笑散、加味生脈散、補(bǔ)陽還五湯等中藥復(fù)方歸屬于活血化瘀、益氣養(yǎng)陰和益氣活血的范疇，可提高超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮(NO)等氧自由基清除劑含量，減少丙二醛(MDA)和活化氧簇(ROS)含量，減少膜脂質(zhì)過氧化，改善左心功能，縮小心肌梗死面積，降低惡性心律失常發(fā)生率，發(fā)揮心肌保護(hù)作用。

楊彥平等[3]通過結(jié)扎家兔左冠狀動(dòng)脈前降支40 min再灌注120 min方法觀察加味失笑散對(duì)其MIRI的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)加味失笑散可提高SOD活力，減少M(fèi)DA的產(chǎn)生，有效保護(hù)心肌。此外研究發(fā)現(xiàn)參降湯[4]、炙甘草湯[5]、加味生脈散[6]和四君子湯[7]亦可提高SOD活力，減少M(fèi)DA生成，有效清除MIRI大鼠氧自由基，發(fā)揮心肌保護(hù)作用。李淑貞等[8]觀察補(bǔ)陽還五湯對(duì)兔MIRI的影響，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯、補(bǔ)氣組及活血通絡(luò)組均能使MIRI兔的肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)含量降低，NO含量升高，其中補(bǔ)陽還五湯組較其拆方效果明顯。馬月香等[9]通過制備缺氧(4 h)/復(fù)氧(2 h)模型，觀察冠心Ⅱ號(hào)方對(duì)細(xì)胞MIRI的影響，發(fā)現(xiàn)冠心Ⅱ號(hào)方能提高心肌細(xì)胞SOD活性，減少M(fèi)DA含量，清除氧自由基，發(fā)揮心肌保護(hù)作用。

2 減輕炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)是MIRI的重要機(jī)制之一，中性粒細(xì)胞(PMNs)在炎癥反應(yīng)起重要作用。MIRI過程中，PMNs激活并黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞破損水腫和功能障礙，毛細(xì)血管腔堵塞，發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象，導(dǎo)致細(xì)胞損傷?；罨腜MNs可誘發(fā)細(xì)胞膜磷脂A2釋放大量花生四烯酸，產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，使大量PMNs吸附于血管內(nèi)皮，導(dǎo)致心肌組織損傷。中藥復(fù)方具有抑制MIRI心肌炎癥反應(yīng)進(jìn)展、保護(hù)心肌細(xì)胞作用。實(shí)驗(yàn)研究多應(yīng)用活血化瘀、清熱解毒、理氣化痰類復(fù)方激活Janus激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子(JAK/STAT)信號(hào)通路，抑制核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)和相關(guān)促炎因子的激活，減輕冠脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能障礙，縮小心肌梗死面積，發(fā)揮抗MIRI作用。

王慶高等[10]通過制備大鼠缺血60 min再灌注120 min模型，觀察扶芳藤丹參合劑對(duì)其MIRI的影響，發(fā)現(xiàn)用藥組p-JAK2、p-STAT3顯著升高，腫瘤壞死因子(TNF-α)、NF-κB明顯降低，心肌梗死面積縮小，提示扶芳藤丹參合劑具有心肌保護(hù)作用。Zhuo等[11]通過冠心舒通對(duì)大鼠MIRI研究，發(fā)現(xiàn)冠心舒通可明顯減弱TNF-α、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)等促炎因子表達(dá)，抑制NF-κB蛋白活性，縮小梗死面積，發(fā)揮心肌保護(hù)作用。付曉春等[12]發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯亦通過抑制NF-κB通路，減少TNF-α、IL-1β的釋放，保護(hù)心臟。曹鳳華[13]通過制備大鼠缺血60 min再灌注120 min模型，觀察枳實(shí)薤白桂枝湯預(yù)處理對(duì)其MIRI的影響，發(fā)現(xiàn)枳實(shí)薤白桂枝湯可以提高一氧化氮合酶(NOS)含量，抑制PMNs對(duì)血管內(nèi)皮黏附，減輕MIRI引起的血管內(nèi)皮和心肌損傷。閆昕等[14]通過制備兔缺血30 min再灌注120 min模型，觀察小陷胸湯加味對(duì)其MIRI的影響，發(fā)現(xiàn)小陷胸湯可降低C反應(yīng)蛋白(CRP)含量，升高NO含量，減輕冠脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能障礙，保護(hù)心臟。

3 減輕Ca2+超載

Na+/Ca2+交換是Ca2+進(jìn)入細(xì)胞的一個(gè)重要途徑，細(xì)胞內(nèi)Na+、H+升高或蛋白激酶活化直接或間接導(dǎo)致Na+/Ca2+交換異常形成一過性內(nèi)向離子流，引起心律失常；細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載可激活多種磷脂酶，促進(jìn)膜磷脂分解，引起線粒體膜損傷，最終導(dǎo)致線粒體水腫甚至溶解，使ATP生成減少。此外，Ca2+超載還可使鈣依賴性蛋白水解酶活性增強(qiáng)，促進(jìn)XD轉(zhuǎn)變?yōu)閄O，氧自由基生成增多，加重心肌組織損傷。

中藥復(fù)方具有減輕Ca2+超載、發(fā)揮心肌細(xì)胞保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)研究多應(yīng)用益氣復(fù)脈、活血化瘀、化痰散結(jié)類復(fù)方減輕Ca2+，并與抗氧化損傷機(jī)制相互作用，減少惡性心律失常的發(fā)生，起到防治MIRI作用。

李美平等[15]通過制備大鼠缺血15 min再灌注30 min模型，觀察甘草湯對(duì)大鼠MIRI的影響，發(fā)現(xiàn)甘草湯可提高Ca2+-Mg2+-ATPase活性，使靜息電位升高，動(dòng)作電位時(shí)程均延長(zhǎng)，改善心肌細(xì)胞電活動(dòng)，發(fā)揮抗MIRI作用。研究發(fā)現(xiàn)，丹蔞片[16]、心安顆粒[17]可減少并縮短室性心律失常的發(fā)生頻率及持續(xù)時(shí)間，對(duì)QRS時(shí)限、PR間期作用穩(wěn)定，發(fā)揮心肌保護(hù)作用。王萬丹等[18]采用全心正常灌流10 min，停灌30 min，復(fù)灌30 min建立離體MIRI模型，發(fā)現(xiàn)銀丹心腦通能提高SOD活力，減少M(fèi)DA含量，減輕Ca2+超載，進(jìn)而延長(zhǎng)心臟停搏時(shí)間，縮短復(fù)跳時(shí)間、正常律動(dòng)時(shí)間及心律失常持續(xù)時(shí)間，降低心律失常的發(fā)生率。

4 改善線粒體功能障礙

線粒體是細(xì)胞的能量供應(yīng)站，維持線粒體穩(wěn)態(tài)和平衡對(duì)心肌細(xì)胞存活起至關(guān)重要的作用。線粒體通過增加自身ROS對(duì)最初生成的ROS起正反饋?zhàn)饔茫a(chǎn)生大量ROS，加重MIRI過程；線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔( mitochondrial permeability transition pore，mPTP)是內(nèi)膜實(shí)現(xiàn)通透性轉(zhuǎn)換的主要機(jī)制。再灌注初期mPTP開放，線粒體膜電位(△Ψm)下降，細(xì)胞色素C(cytochrome-C，Cyt-C)等釋放，導(dǎo)致線粒體腫脹和ATP水解，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡；此外線粒體鈣穩(wěn)態(tài)失衡和線粒體形態(tài)變化直接或間接導(dǎo)致嚴(yán)重MIRI[19]。

中藥復(fù)方通過線粒體途徑發(fā)揮心肌細(xì)胞保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)研究多應(yīng)用益氣活血、活血化瘀類復(fù)方抑制△Ψm、MPTP開放及降低Cyt-C水平，保護(hù)線粒體復(fù)合物I，清除氧自由基，改善心功能和提高能量代謝，防治MIRI。Li等[20]制備大鼠缺血40 min再灌注120 min模型，觀察雙參膠囊對(duì)其MIRI的影響，發(fā)現(xiàn)雙參寧心通過保護(hù)線粒體復(fù)合物I，抑制MPTP開放及降低Cyt-C水平，減少線粒體腫脹，清除氧自由基，改善MIRI。Chen等[21]制備大鼠缺血30 min再灌注120 min模型，觀察芪參益氣滴丸對(duì)其MIRI影響，發(fā)現(xiàn)芪參益氣滴丸可抑制△Ψm和MPTP開放，減少Cyt-C釋放，此外抑制ROS大量生成，提高能量代謝和改善心室功能，保護(hù)心肌細(xì)胞。

5 抑制細(xì)胞凋亡

目前認(rèn)為在MIRI過程中細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路分為激活死亡受體依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和線粒體依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[22]。大量實(shí)驗(yàn)研究表明，缺血再灌注可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并隨著再灌注時(shí)間延長(zhǎng)，壞死組織周圍凋亡細(xì)胞進(jìn)行性增多。由線粒體介導(dǎo)的促凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，Cyt-C、Caspase-3、Caspase-9、Bcl-2/Bax等誘發(fā)細(xì)胞凋亡[23-24]。

中藥復(fù)方通過抑制心肌細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗MIRI作用。實(shí)驗(yàn)研究多應(yīng)用活血化瘀、理氣活血和益氣活血方上調(diào)Bcl-2蛋白的表達(dá)，下調(diào)Bax、Casperse-3相關(guān)蛋白的表達(dá)，通過激活PI3K/Akt信號(hào)通路發(fā)揮防治MIRI作用。林凱旋等[25]制備大鼠缺血30 min，再灌注2 h和4 h模型，觀察益氣化瘀方對(duì)其MIRI的影響，發(fā)現(xiàn)益氣化瘀方明顯減少促心肌細(xì)胞凋亡的相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白Bax、Caspase-3、Fas及P53的表達(dá)，增加抑制心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白Bcl-2的表達(dá)，發(fā)揮心肌保護(hù)作用。王朝陽等[26]制備大鼠缺血30 min再灌注60 min模型，觀察金香丹對(duì)其MIRI的影響，發(fā)現(xiàn)金香丹可上調(diào)Bcl-2蛋白的表達(dá)，下調(diào)Bax、Casperse-3相關(guān)蛋白的表達(dá)，抑制再灌注心肌細(xì)胞的凋亡。Liu等[27]制備心肌細(xì)胞缺氧(2 h)/復(fù)氧(4 h)模型，發(fā)現(xiàn)參元丹能明顯改善心肌細(xì)胞生存率，有效減少細(xì)胞凋亡；參元丹+LY294002組會(huì)明顯減弱參元丹保護(hù)心肌細(xì)胞作用，表明參元丹通過激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/Akt)通路發(fā)揮心肌組織保護(hù)作用。

6 減少細(xì)胞自噬

自噬又稱為Ⅱ型細(xì)胞死亡，是在饑餓、營(yíng)養(yǎng)缺乏、生長(zhǎng)因子受抑制或受到應(yīng)激性死亡威脅等一系列因素刺激下，經(jīng)過自噬相關(guān)基因(autophagyrelated gene，Atg)調(diào)控，細(xì)胞經(jīng)由溶酶體分解細(xì)胞器和蛋白等物質(zhì)的過程[28]。實(shí)驗(yàn)研究表明，機(jī)體處于饑餓、能量不足時(shí)，自噬現(xiàn)象可促進(jìn)心肌或其他組織細(xì)胞的生存[29]。在MIRI中缺血期自噬起到保護(hù)作用，再灌注期擴(kuò)大心肌梗死面積，降低左室射血分?jǐn)?shù)，影響左室重構(gòu)[30]。細(xì)胞自噬的激活信號(hào)有很多種，包括Beclin-1、心肌微管相關(guān)蛋白輕鏈3蛋白(LC3)、生長(zhǎng)因子、Ⅰ型PI3K/Akt、氧化應(yīng)激等。

中藥復(fù)方通過減少細(xì)胞自噬發(fā)揮抗MIRI作用。實(shí)驗(yàn)研究多用活血化痰、益氣活血方減少細(xì)胞自噬。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞自噬與凋亡相互作用，Beclin-1/Bcl-2通過維持其平衡狀態(tài)來調(diào)控自噬/凋亡負(fù)反饋?zhàn)饔?，但自噬與凋亡在MIRI過程中具體作用機(jī)制還需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。

唐丹麗等[31]制備大鼠缺血30 min，再灌注120 min模型，觀察痰瘀同治方對(duì)其MIRI的影響，發(fā)現(xiàn)痰瘀同治組可抑制缺血期Beclin-1mRNA及再灌注期Beclin-1、LC3mRNA表達(dá)，上調(diào)缺血及再灌注期Bcl-2 mRNA表達(dá)，痰瘀同治方可能通過Beclin-1/Bcl-2負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用從而抑制自噬發(fā)生起到心肌保護(hù)作用。解欣然等[32]從細(xì)胞水平建立缺氧(2 h)/復(fù)氧(4 h)模型，觀察參元丹對(duì)其細(xì)胞自噬的影響。鏡下發(fā)現(xiàn)參元丹通過與Ⅲ型磷脂酰肌醇三磷酸激酶(Class ⅢPI3K)形成復(fù)合體來調(diào)節(jié)Atg蛋白，抑制Beclin-1的表達(dá)，發(fā)揮心肌保護(hù)作用。

7 小 結(jié)

近年來中醫(yī)從不同方面研究MIRI機(jī)制，包括再灌注損傷搶救激酶途徑(RISK)、PI3K/Akt信號(hào)通路、NF-κB信號(hào)通路[33]等，研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在改善MIRI方面具有多靶點(diǎn)、多途徑，毒副作用小等優(yōu)勢(shì)，臨床應(yīng)用前景廣闊。李淑貞等[8]、金國(guó)強(qiáng)[34]研究發(fā)現(xiàn)，相比其拆方，中藥復(fù)方在治療MIRI過程中有顯著療效。目前基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)更偏向于對(duì)單味藥或其提取物研究，以后研究著重在中藥組方配伍上，發(fā)揮其防治MIRI作用，體現(xiàn)中醫(yī)特色。

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(本文編輯薛妮)

教育部“創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)發(fā)展計(jì)劃”—中醫(yī)藥防治心血管疾病研究(No.IRT1276)；天津市衛(wèi)計(jì)委中醫(yī)中西醫(yī)結(jié)合課題(No.2015086)

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)(天津 300193)；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

毛靜遠(yuǎn)，E-mail：jymao@126.com

R542.2 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.23.016

1672-1349(2016)23-2773-04

2016-02-29)

引用信息：黃欣瑋，趙桂峰，毛靜遠(yuǎn).中藥復(fù)方防治心肌缺血再灌注損傷機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2016，14(23)：2773-2776.