抗腫瘤藥物超說明書用藥問題的分析與探討

付文婷 王科燕 劉恒戈 王曉梅

·衛(wèi)生論壇·

抗腫瘤藥物超說明書用藥問題的分析與探討

付文婷 王科燕 劉恒戈 王曉梅

本文通過探討抗腫瘤藥物超說明書用藥的管理對(duì)策, 分析抗腫瘤藥物超說明書用藥的現(xiàn)象和原因, 提出有針對(duì)性的建議, 得出如下結(jié)論：抗腫瘤藥物超說明書用藥在臨床治療中客觀存在, 呼吁我國(guó)盡快對(duì)超說明書用藥立法的同時(shí), 醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)完善管理, 通過建立合理性評(píng)價(jià)體系, 加強(qiáng)臨床藥師監(jiān)督指導(dǎo)作用等有效措施, 降低醫(yī)師執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn), 保證腫瘤患者用藥安全、有效、經(jīng)濟(jì)。

抗腫瘤藥物；超說明書用藥；管理對(duì)策

1992年美國(guó)醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)明確了超說明書用藥的含義,超說明書用藥是指藥品使用的適應(yīng)證, 給藥方法或劑量不在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的說明書之內(nèi)的用法, 具體包括給藥劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)證或給藥途徑等與藥品說明書中用法不同［1］。近年來, 醫(yī)患糾紛突起, 超說明書用藥問題也備受醫(yī)藥學(xué)界矚目?？鼓[瘤藥物的特殊性在于腫瘤臨床治療進(jìn)展更新快, 抗腫瘤藥物多為細(xì)胞毒藥物、在應(yīng)用中常常需要聯(lián)合用藥等。作者針對(duì)抗腫瘤藥物超說明書用藥問題進(jìn)行分析探討, 具體報(bào)告如下。

1 抗腫瘤藥物超說明書用藥現(xiàn)狀

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道, 超說明書用藥是非常普遍的現(xiàn)象, 在普通成人用藥中占7.5%～40.0%［2］?？鼓[瘤藥物超說明書用藥情況, 在美國(guó)5種使用最廣泛的抗腫瘤藥物的處方中有50%都是超適應(yīng)證用藥。其中, 單克隆抗體利妥昔單抗(美羅華)的處方中有75%的用法是超適應(yīng)證的［3］；國(guó)內(nèi)萬正蘭等［4］對(duì)本院病歷抽查結(jié)果顯示, 809條抗腫瘤藥用藥記錄中, 超說明書用藥記錄229條, 占28.3%?？傊谖覈?guó)超說明書用藥的情況尚缺乏嚴(yán)密的調(diào)查性研究數(shù)據(jù)。

目前, 全球有與超說明書用藥相關(guān)立法的國(guó)家共7個(gè),分別是美國(guó)、德國(guó)、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本。除印度禁止超說明書用藥外, 其余6國(guó)均允許合理的超說明書用藥, 但僅英國(guó)和愛爾蘭明確規(guī)定了超說明書處方權(quán)［5］。我國(guó)對(duì)此既無統(tǒng)一概念, 更無明確立法。雖然2010年3月1日, 廣東省藥學(xué)會(huì)印發(fā)了《藥品未注冊(cè)用法專家共識(shí)》, 2013年四川省藥學(xué)會(huì)發(fā)布《四川省藥學(xué)會(huì)超說明書用藥專家共識(shí)》, 但這些《共識(shí)》僅為地方性行業(yè)規(guī)范, 對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床用藥并非強(qiáng)制性規(guī)定, 不具有法律效力。

2 超說明書用藥分類

2.1超適應(yīng)證 抗腫瘤藥物超適應(yīng)證情況包括抗腫瘤藥物用于腫瘤之外的疾病, 如甲氨蝶呤片用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療, 來曲唑用于男性不育癥等。還有其他類藥物用于抗腫瘤治療, 如沙利度胺片用于治療多發(fā)性骨髓瘤。再者, 抗腫瘤藥物應(yīng)用于腫瘤治療過程也存在超適應(yīng)證情況, 如奧沙利鉑、紫杉醇已廣泛應(yīng)用于胃癌的治療, 但說明書不包含該適應(yīng)證。另外, 許多靶向藥物適應(yīng)證對(duì)于腫瘤的分期及免疫組化檢測(cè)結(jié)果有明確要求, 如曲妥珠單抗用于適用于人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性胃癌患者, 不代表早期胃癌也適用。

2.2超給藥劑量 劉紅等［6］對(duì)全國(guó)9 家腫瘤?？漆t(yī)院2010年全年的抗腫瘤藥應(yīng)用數(shù)據(jù)中的處方醫(yī)囑單次用藥劑量進(jìn)行匯總, 共涉及96種抗腫瘤藥, 與說明書標(biāo)識(shí)用量進(jìn)行比對(duì),其中有40 種藥物超出說明書單次劑量范圍。藥物劑量與藥物的療效及副作用有著密切關(guān)系。部分抗腫瘤藥物有明顯毒副作用, 可給人體造成傷害, 抗腫瘤藥物及其劑量的選用必須權(quán)衡利弊。

2.3超給藥途徑 很多抗腫瘤藥物對(duì)其給藥途徑有嚴(yán)格要求, 如吉西他濱、奧沙利鉑等僅供靜脈滴注, 嚴(yán)禁靜脈推注或其他途徑給藥, 而刺激性強(qiáng)的表柔比星、長(zhǎng)春新堿及周期特異性藥物環(huán)磷酰胺等需通過靜脈推注才能達(dá)到較好療效的藥物。某些情況下, 在臨床治療中為了提高腫瘤的局部藥物濃度而改變給藥途徑, 如伊立替康動(dòng)脈介入、羥基喜樹堿膀胱灌注、順鉑腔內(nèi)注射等, 這些用法說明書均未提及。

2.4其他抗腫瘤藥物 除上述其他類藥物常見超說明書用藥類型外, 部分抗腫瘤藥物說明書中對(duì)于序貫給藥、順鉑水化、尿路保護(hù)、化療前止吐、化療前抗過敏等也有具體要求。如給予培美曲塞二鈉需預(yù)服皮質(zhì)類固醇藥物以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度, 并且為了減少血液學(xué)或胃腸道不良反應(yīng), 還需補(bǔ)充維生素, 說明書中對(duì)于地塞米松、葉酸、維生素B12的應(yīng)用時(shí)間及劑量均有明確要求。在抗腫瘤藥物治療中, 上述情況未按說明書具體要求操作也應(yīng)屬于超說明書用藥。

3 超說明書用藥原因

3.1說明書原因 根據(jù)我國(guó)當(dāng)前進(jìn)口注冊(cè)審批要求, 通常在中國(guó)開展驗(yàn)證試驗(yàn)性臨床試驗(yàn), 以了解國(guó)內(nèi)外人群用藥的差異, 一般需耗時(shí)3～4年, 導(dǎo)致延遲上市。當(dāng)國(guó)外有新的適應(yīng)證獲批, 不可避免會(huì)出現(xiàn)超說明書用藥。目前, 已得到全球腫瘤領(lǐng)域醫(yī)師認(rèn)可和遵循的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南, 對(duì)各種惡性腫瘤的臨床實(shí)踐指南每年都在不斷發(fā)布更新, 抗腫瘤藥物的說明書更新速度嚴(yán)重滯后于其在臨床實(shí)踐中的不斷發(fā)展, 也使抗腫瘤藥物超說明書用藥現(xiàn)象更為常見。

3.2醫(yī)務(wù)人員原因 臨床醫(yī)生首先存在對(duì)藥品的適應(yīng)證,用法用量, 藥物的理化性質(zhì)等知識(shí)掌握不夠的現(xiàn)象, 其次醫(yī)藥代表對(duì)藥物進(jìn)行學(xué)術(shù)推廣時(shí)往往會(huì)擴(kuò)大藥物的適應(yīng)證及用法用量, 這些均導(dǎo)致超說明書用藥的發(fā)生。臨床護(hù)士也同樣因?yàn)閷?duì)藥品說明書不熟悉, 在給予化療藥物操作時(shí)序貫順序,給藥速度等存在超說明書用藥。再者藥師多數(shù)對(duì)抗腫瘤藥物審方時(shí), 難以發(fā)現(xiàn)不合理用藥或者用藥錯(cuò)誤, 沒有拒絕調(diào)劑并告知處方醫(yī)師, 導(dǎo)致超處方用藥行為的發(fā)生。

3.3患者原因 腫瘤疾病嚴(yán)重威脅患者生命, 患者愿意承擔(dān)更大的風(fēng)險(xiǎn)嘗試新的治療更加積極, 尤其是晚期腫瘤患者,現(xiàn)有常規(guī)治療失敗后, 缺乏可治愈治療手段甚至缺乏有效標(biāo)準(zhǔn)治療, 需要積極尋找新的治療, 延緩疾病進(jìn)展。也有部分患者因個(gè)體差異對(duì)常規(guī)化療方案不敏感而需要突破藥品說明書的限制來用藥。

4 超說明書用藥管理

4.1明確法律責(zé)任及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 抗腫瘤藥物超藥品說明書用藥現(xiàn)象普遍存在, 雖然部分具有一定的合理性, 但在用藥安全方面存在較大的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)家應(yīng)出臺(tái)相應(yīng)的法律、法規(guī)對(duì)超說明書用藥情況進(jìn)行規(guī)范, 并把它納入醫(yī)院藥事管理, 健全醫(yī)療管理制度。通過建立超說明書用藥的合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)體系, 保障合理的超說明書用藥的合法性, 明確醫(yī)療機(jī)構(gòu)監(jiān)管部門職責(zé), 杜絕不合理的超說明書用藥發(fā)生。

4.2醫(yī)院管理規(guī)范化 醫(yī)院應(yīng)制定本院的超說明書用藥規(guī)范及醫(yī)師開具、藥師調(diào)劑超說明書用藥的流程。通過鼓勵(lì)醫(yī)生上報(bào)及藥師審核對(duì)本院的超說明書用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)備案, 經(jīng)醫(yī)院藥師管理委員會(huì)和倫理委員會(huì)運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)進(jìn)行用藥合理性點(diǎn)評(píng)及安全性分級(jí)。針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)性較高的超說明書用藥, 除對(duì)患者知情同意外, 還需設(shè)立臨床藥師, 全程參與臨床用藥治療、藥物監(jiān)測(cè)等工作, 以保證患者治療獲益, 風(fēng)險(xiǎn)降低。

4.3超說明書用藥再評(píng)價(jià) 對(duì)于超說明書臨床用藥還需要重點(diǎn)監(jiān)控, 定期評(píng)價(jià)。由專職臨床藥師結(jié)合臨床用藥實(shí)際情況及收集到的可靠、最佳證據(jù)對(duì)超說明書用藥的合理性進(jìn)行再評(píng)價(jià), 考察其應(yīng)用的效益及是否存在風(fēng)險(xiǎn), 是否會(huì)因患者個(gè)體差異而具有一定的差異, 對(duì)評(píng)價(jià)為不合理的超說明書用藥及時(shí)報(bào)告醫(yī)院藥事管理委員會(huì), 核查后對(duì)不合理及存在高風(fēng)險(xiǎn)的超說明書用藥行為發(fā)出警告或者終止使用。

［1］American Society of Hospital Pharmacists.ASHP statement on the use of medications for unlabeled users.Am J Hospital Pharm, 1992, 49(8):2006-2008.

［2］Khdour MR, Hallak HO, Alayasa KS, et al.Extent and nature of unlicensedand off-label medicine use in hospitalised children in Palestine.Int J Clin Pharm, 2011, 33(4):650-655.

［3］Eastman P.Reimbursement policies discourage off-label drug use.Oncology Times, 2005, 27(20):8-10.

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［5］張伶俐, 李幼平, 曾力楠, 等.15國(guó)超說明書用藥政策的循證評(píng)價(jià).中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 12(4):426-435.

［6］劉紅, 焦園園, 張艷華.2010年全國(guó)9 家腫瘤專科醫(yī)院抗腫瘤藥應(yīng)用劑量分析.中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析, 2014, 41(1):51-55.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.03.229

2015-09-25］

新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院科研啟動(dòng)基金項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：腫2014-08)

830011 新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部

王曉梅