促肝細(xì)胞生長素治療肝纖維化的臨床應(yīng)用進(jìn)展

張佩婷，張文潔，左長京，楊麗，王霆,5

(1.廣州一品紅制藥有限公司，廣東 廣州 510760；2.廣東省生化制劑工程中心，廣東 廣州 510760； 3.廣州市番禺中心醫(yī)院 消化科，廣東 廣州 511400；4.上海長海醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200433； 5.暨南大學(xué) 藥學(xué)院，廣東 廣州 510632)

促肝細(xì)胞生長素治療肝纖維化的臨床應(yīng)用進(jìn)展

張佩婷1,2Δ，張文潔3，左長京4，楊麗1,2，王霆1,2,5

(1.廣州一品紅制藥有限公司，廣東 廣州 510760；2.廣東省生化制劑工程中心，廣東 廣州 510760； 3.廣州市番禺中心醫(yī)院 消化科，廣東 廣州 511400；4.上海長海醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200433； 5.暨南大學(xué) 藥學(xué)院，廣東 廣州 510632)

促肝細(xì)胞生長素主要有效成分為高生物活性的小分子多肽物質(zhì)，研究表明促肝細(xì)胞生長素具有刺激肝細(xì)胞DNA合成，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，加速肝臟修復(fù)，穩(wěn)定肝臟環(huán)境，防止肝細(xì)胞損傷乃至壞死的作用，可用于治療肝纖維化。為了了解近年來國內(nèi)外促肝細(xì)胞生長素用于治療肝纖維化的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀，更好的指導(dǎo)肝纖維化用藥治療，文中從簡要介紹促肝細(xì)胞生長素、肝纖維化的研究進(jìn)展及促肝細(xì)胞生長素在肝纖維化治療的臨床應(yīng)用等三個方面作一綜述。

促肝細(xì)胞生長素；肝纖維化；臨床應(yīng)用；中藥；聯(lián)合用藥

促肝細(xì)胞生長素主要有效成分為能促進(jìn)肝細(xì)胞再生的高生物活性的小分子多肽物質(zhì)，其具有刺激肝細(xì)胞DNA合成，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，加速肝臟修復(fù)，穩(wěn)定肝臟環(huán)境，防止肝細(xì)胞損傷乃至壞死的作用，在肝病治療藥物中具有極其重要的地位。肝纖維化是由多種原因引起的肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生，會導(dǎo)致肝功能衰竭和門靜脈高壓，是慢性肝病發(fā)展到肝硬化的必經(jīng)之階段。促肝細(xì)胞生長素在體內(nèi)外實驗及大量臨床應(yīng)用中均表現(xiàn)有抗纖維化的作用。為了了解促肝細(xì)胞生長素用于治療肝纖維化的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀，更好的指導(dǎo)肝纖維化用藥治療，現(xiàn)從簡要介紹促肝細(xì)胞生長素、肝纖維化的研究進(jìn)展及促肝細(xì)胞生長素在肝纖維化治療的臨床應(yīng)用等三個方面做一綜述。

1 促肝細(xì)胞生長素

肝臟是其中少數(shù)能夠天然更新其失去組織的內(nèi)部人體器官，當(dāng)肝細(xì)胞受到毒物、病毒、缺血、缺氧等破壞時，其他的肝細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期，進(jìn)行有絲分裂，表現(xiàn)出很強(qiáng)的再生能力。肝細(xì)胞的分裂增殖有嚴(yán)格的調(diào)控機(jī)制，并受多種細(xì)胞因子的作用和影響。這些細(xì)胞因子中，一類是非特異性的肝細(xì)胞生長刺激因子，例如表皮生長因子、白細(xì)胞介素、轉(zhuǎn)化生長因子α、胰島素、腎上腺素等；另一類是特異性的肝細(xì)胞生長刺激因子，主要分為血源性肝細(xì)胞生長因子和肝源性肝細(xì)胞生長因子2類。血源性促肝細(xì)胞生長因子在1982年由日本學(xué)者Nakamura等[1]從肝部分切除大鼠血液中發(fā)現(xiàn)并分離獲得，這類促肝細(xì)胞生長因子的來源和作用范圍廣泛，對熱和蛋白酶敏感，具有種族特異性，無器官特異性；肝源性肝細(xì)胞生長因子是從初斷乳大鼠肝或再生肝中發(fā)現(xiàn)和分離的因子，由LaBrecque等[2]從大鼠再生肝懸液中純化得到，稱為肝再生刺激物質(zhì)(hepatic stimulating substance，HSS)。隨后，其他學(xué)者相繼從大鼠、兔、狗、牛和羊等哺乳動物的胚胎肝、新生肝或再生肝組織中提取到其活性成分[3]，目前已證明其僅來源于的胚胎肝或再生肝，正常成年肝臟和體內(nèi)其它組織都未檢測出HSS活性[4]。與血源性促肝細(xì)胞生長因子相比，其熱穩(wěn)定和蛋白穩(wěn)定性強(qiáng)，只作用于肝臟細(xì)胞，具有器官特異性而無種族特異性，這使臨床應(yīng)用動物源性HSS治療肝病成為可能。國內(nèi)對促肝細(xì)胞生長因子的研究和應(yīng)用主要集中在肝源性促肝細(xì)胞生長因子上，研究者稱之為促肝細(xì)胞生長素(promoting hepatocyte growth factors，PHGF)[5-6]。

國內(nèi)最先由孔祥平等[5-6]從新鮮乳豬肝臟中提取純化制備PHGF，并證明PHGF的主要有效成分為分子量2.1萬Da的高生物活性小分子多肽物質(zhì)[7]。PHGF在1991年獲得國家新藥證書和生產(chǎn)批文，是我國第1個一類生化新藥[8]。

PHGF一方面具有刺激肝細(xì)胞DNA合成，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，加速肝臟修復(fù)，保護(hù)肝細(xì)胞，增強(qiáng)枯否氏細(xì)胞的功能，提高清除內(nèi)源性及外源性內(nèi)毒素的效率，抑制血清中腫瘤壞死因子的活性，穩(wěn)定肝臟環(huán)境，防止肝細(xì)胞損傷乃至壞死的作用[9]。另一方面，PHGF不僅能治療肝臟疾病，還能用于治療肺炎[10]、胃癌[11]、胰腺癌[12]等疾病。在治療肝纖維化疾病方面，PHGF含有氨基酸和多種微量元素，具有營養(yǎng)肝細(xì)胞、促進(jìn)相關(guān)多肽氧化磷酸化、活躍肝細(xì)胞生物氧化功能和蛋白質(zhì)合成的作用，通過抑制成纖維細(xì)胞增殖和分化而減少膠原纖維形成和纖維組織增生從而發(fā)揮抗纖維化作用[13-14]。

2 肝纖維化

肝纖維化(hepatic fibrosis)是由多種原因引起的肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生，是肝臟對炎癥壞死等組織損傷的修復(fù)反應(yīng)，表現(xiàn)為肝內(nèi)細(xì)胞外間質(zhì)成分過度異常地沉積，并影響肝臟的功能，是慢性肝病發(fā)展到肝硬化必經(jīng)之階段[15-16]。持續(xù)的肝纖維化會導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)的破壞和假小葉的形成，繼而發(fā)展為肝硬化，最終引發(fā)多種晚期并發(fā)癥，如門靜脈高壓、腦病、合成機(jī)能障礙和代謝功能受損等，甚至肝癌[17]?，F(xiàn)普遍認(rèn)為肝纖維化尚有逆轉(zhuǎn)至正常的可能，而肝硬化則不可逆轉(zhuǎn)[18]。

肝纖維化的病因復(fù)雜多樣，如肝炎病毒、血吸蟲病、酒精、藥物、毒物及自身免疫性疾病等因素長期持續(xù)損害肝臟，都可能導(dǎo)致肝纖維化形成[19]。肝纖維化形成過程與血清生化活動有關(guān)，大致可分為慢性肝損害、細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)和細(xì)胞外間質(zhì)代謝異常等3個環(huán)節(jié)，其中前者主要是外界異物導(dǎo)致的肝損害，后2者是機(jī)體自身的代謝失調(diào)導(dǎo)致的[20]。

美國肝病研究學(xué)會(American Association for the Study of Liver Diseases， AASLD)1989年召開了第1次肝纖維化專題討論會，主題是細(xì)胞外基質(zhì)的生物化學(xué)特性及其對肝臟關(guān)鍵細(xì)胞的作用，稱之為基質(zhì)生物學(xué)時代[21]。2000年AASLD召開的第2次以研究肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell，HSC)為主的肝纖維化專題會，研究內(nèi)容涉及肝纖維化的發(fā)生發(fā)展機(jī)制與治療，被稱之為HSC生物學(xué)時代[22]。2006年第3次會議回顧了近年來迅猛出現(xiàn)的各項新進(jìn)展，研究者認(rèn)為肝纖維化研究進(jìn)入了整體創(chuàng)傷愈合反應(yīng)時代，這意味著人體各部位只要發(fā)生創(chuàng)傷就有可能發(fā)生纖維化，另外會議還提出11項重點研究內(nèi)容，包括應(yīng)進(jìn)一步探討更多的疾病特異性病理機(jī)制，如血吸蟲病的發(fā)生是否與肝實質(zhì)細(xì)胞損害有關(guān)等[23]。2009年11月AASLD召開的抗肝纖維化專題討論會，重點突出了抗肝纖維化治療的重要性，很大程度上意味著抗肝纖維化治療將是未來肝纖維化研究的重點[24]。2013年第64屆AASLD年會上表示丙型肝炎新的抗病毒藥物已經(jīng)取得了巨大的成功和進(jìn)步，而與會研究者認(rèn)為肝纖維化是下一個肝病領(lǐng)域的巨大挑戰(zhàn)，也是肝病治療研究的焦點[25]。

理想的抗肝纖維化治療應(yīng)具有以下特點：對肝星狀細(xì)胞，具有高度的特異性；對肝實質(zhì)細(xì)胞及其他非實質(zhì)細(xì)胞的毒性小；能有效逆轉(zhuǎn)進(jìn)展性肝纖維化，而不是僅僅阻止新的膠原的沉積。根據(jù)以上特點，抗肝纖維化治療策略主要有6個方面：①治療原發(fā)病、去除病因：致病因素的持續(xù)刺激是造成肝纖維化不斷發(fā)展的關(guān)鍵因素，因此病因治療是抗肝纖維化的最根本和最有效的途徑。眾多文獻(xiàn)報道去除病因后，各種原因所致的肝纖維化得以逆轉(zhuǎn)。例如酒精性肝病患者戒酒、血吸蟲病患者進(jìn)行驅(qū)蟲治療和繼發(fā)性膽汁性肝硬化患者解除膽道梗阻后，其肝纖維化程度均得到明顯的改善[26]。②減弱炎癥與免疫反應(yīng)：肝臟的慢性炎癥刺激可持續(xù)活化HSC，在這個過程中促炎性細(xì)胞因子與抗炎性細(xì)胞因子發(fā)揮了重要作用。以細(xì)胞因子為靶向，通過拮抗促炎性細(xì)胞因子或增強(qiáng)抗炎性細(xì)胞因子的作用可顯著減輕肝組織的炎癥反應(yīng)。大量具有抗炎活性的藥物在體內(nèi)或體外的實驗中均證實可以下調(diào)HSC的活化。類固醇激素用于治療某些類型的肝病患者具有良好的療效，尤其在自身免疫性肝病的治療中已成為不可缺少的藥物之一[27]。③抑制HSC的活化：激活的HSC通過細(xì)胞增生和分泌細(xì)胞外基質(zhì)參與肝纖維化的形成和肝內(nèi)結(jié)構(gòu)的重建。由于HSC在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中的重要作用，抑制HSC的活化是抗肝纖維化治療的一個關(guān)鍵靶點。減少靜止HSC向活化HSC的轉(zhuǎn)變已成為抗肝纖維化的中心策略，尤其是在酒精性肝病、丙肝病毒感染等疾病的治療上。④中和細(xì)胞反應(yīng)：活化的HSC轉(zhuǎn)變?yōu)榧±w維樣母細(xì)胞，其生理特征包括細(xì)胞質(zhì)中脂滴消失、收縮性增強(qiáng)、細(xì)胞增生頻率增加、細(xì)胞因子、趨化因子及受體分泌增加及表達(dá)α-平滑肌肌動蛋白等。這些特征主要是由細(xì)胞因子引起的，如血小板衍生生長因子和內(nèi)皮素。這些因子的拮抗劑、受體或細(xì)胞內(nèi)信號分子都是藥物作用的靶點[19]。⑤誘導(dǎo)HSC凋亡：激活的HSC有2個去向：轉(zhuǎn)變?yōu)殪o止態(tài)和發(fā)生細(xì)胞凋亡。目前研究認(rèn)為白細(xì)胞介素-10(IL-10)是一種能夠調(diào)控激活的HSC向靜止態(tài)轉(zhuǎn)變的刺激因子，可以下調(diào)炎癥反應(yīng)并增加組織間隙膠原酶的活性，其次通過誘導(dǎo)HSC凋亡來促進(jìn)肝纖維化的逆轉(zhuǎn)是治療的另一個重要策略[28]。HSC的凋亡可使肝纖維化程度得到改善；相反，對凋亡的抵抗可以延長活化的HSC的生存，對肝纖維化的進(jìn)展起重要作用[29]。⑥增加細(xì)胞外基質(zhì)的降解：在肝臟處于正常狀態(tài)下，纖維的生成同時伴以纖維的降解。肝纖維化時膠原酶在早期生成總量雖然也略增，但不及纖維生成明顯，而后期膠原酶日趨減少，以至降解活性不足，此為肝纖維化形成的機(jī)制之一。治療肝纖維化不僅要減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，還要使已沉積的基質(zhì)降解，這有助于肝功能的恢復(fù)。增加基質(zhì)膠原酶的活性，可以促進(jìn)基質(zhì)膠原纖維的降解。

PHGF可以促進(jìn)肝細(xì)胞有絲分裂，調(diào)節(jié)HSC的增殖、膠原合成及轉(zhuǎn)化生長因子表達(dá)，重建肝臟的正?？蚣芙Y(jié)構(gòu)進(jìn)而恢復(fù)肝功能；另一方面，PHGF能夠明顯地增強(qiáng)膠原酶的活性，而對成纖維細(xì)胞的增殖則無刺激活性，因而能夠有效降解膠原纖維，具有防治肝纖維化的作用。

3 促肝細(xì)胞生長素在治療肝纖維化上的臨床應(yīng)用

PHGF可用于多種急、慢性肝炎、肝纖維化以及肝硬化等疾病的治療。有文獻(xiàn)報道[30-31]PHGF可用于治療四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化和肝損傷小鼠，實驗結(jié)果顯示PHGF能夠減輕四氯化碳造成的肝損傷，延緩肝纖維化的過程。

已有的文獻(xiàn)顯示，在抗肝纖維化的臨床治療上多采用含PHGF的聯(lián)合用藥方式，例如與還原型谷胱甘肽、白蛋白等常規(guī)用藥以及益氣養(yǎng)陰、活血化瘀的中藥聯(lián)合治療。

文獻(xiàn)報道谷胱甘肽、中藥三七、川芎嗪、丹參等治療肝纖維化均有不錯的療效，在聯(lián)合PHGF后顯示出藥物協(xié)同效果發(fā)揮了更好的改善肝功能的作用。姜慧敏等[32]采用PHGF和丹參聯(lián)合穴位注射治療肝纖維化40例，治療2個療程后，其肝功能、肝纖維化指標(biāo)、影像學(xué)指標(biāo)有明顯改善，與治療前比較，有顯著性統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，與單種藥物組治療后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。胡孝彬等[33]也報道PHGF聯(lián)合復(fù)方丹參注射液治療肝41例纖維化患者，結(jié)果顯示治療后各組癥狀、體征、肝功能均有不同程度好轉(zhuǎn)，以聯(lián)合用藥組最為顯著，單獨PHGF組次之，復(fù)方丹參組再次之。

張哲梅等[34]把73例慢性乙肝纖維化患者隨機(jī)分為促肝細(xì)胞生長素加丹參組，促肝細(xì)胞生長素組、丹參組及對照組共4組，分別予藥物30 d后，治療前后檢測肝纖維化的血清學(xué)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)治療后各治療組與對照組之間的差異顯著，肝纖維的指標(biāo)有不同程度好轉(zhuǎn)，聯(lián)合用藥的作用優(yōu)于單用PHGF或丹參。說明2藥合用可明顯減輕和抑制肝纖維化形成，能增強(qiáng)各自的抗肝纖維化效應(yīng)。因此作者認(rèn)為，對慢性肝炎，聯(lián)合應(yīng)用PHGF和丹參，可明顯減輕肝細(xì)胞損傷，減輕肝纖維化，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，減緩慢性肝炎向肝硬化進(jìn)展。

郭力紅等[35]觀察PHGF治療慢性肝病肝纖維化療效，2組均采用甘草酸二胺、還原型谷胱甘肽、復(fù)方丹參、白蛋白等綜合治療，PHGF治療組加用PHGF 120 mg(1次/天，靜滴，治療時間為6 w)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PHGF治療組在改善肝纖4項指標(biāo)，減少膠原纖維形成和纖維組織增生，縮小門靜脈等方面明顯優(yōu)于對照組，從臨床角度證實了PHGF通過減少肝臟炎癥反應(yīng)及細(xì)胞壞死，抑制成纖維細(xì)胞、貯脂細(xì)胞增殖，達(dá)到抗纖維化的作用。另外也有文獻(xiàn)報道PHGF與甘草酸二胺聯(lián)合使用也能得到更好的效果，巨煜華[36]治療慢性乙型肝炎30例，結(jié)果顯示促肝細(xì)胞生長素與甘草酸二胺聯(lián)合應(yīng)用治療慢性乙肝能明顯降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素，提高血清白蛋白含量，說明2藥聯(lián)合應(yīng)用有抗炎、保肝作用，有明顯的抑制纖維組織增生和膠原纖維形成的作用；康洪華等[37]觀察促肝細(xì)胞生長素聯(lián)合甘草酸二胺治療40例慢性重型肝炎，發(fā)現(xiàn)治療后2組相應(yīng)的生化指標(biāo)均有改善，且聯(lián)合用藥組優(yōu)于傳統(tǒng)用藥組(P<0.05)。文獻(xiàn)報道在治療肝纖維化方面復(fù)方甘草甜素和PHGF聯(lián)合用藥也優(yōu)于單味用藥[38]，各治療組治療前后肝功能指標(biāo)比較均有顯著性差異(P<0.05)，聯(lián)合治療組明顯優(yōu)于復(fù)方甘草甜素組和PHGF組，顯示復(fù)方甘草甜素和PHGF合用可增強(qiáng)各自的抗纖維化的效應(yīng)，使患者臨床癥狀的改善、肝功的恢復(fù)優(yōu)于單治療組和對照組，且縮短肝功復(fù)常時間。

謝爽等[39]聯(lián)合PHGF和苦參素聯(lián)用治療慢性乙型肝炎肝纖維化106例，結(jié)果顯示治療后，血清肝纖維化指標(biāo)與對照組比較差異具有顯著性意義(P<0.01)，說明苦參素與PHGF聯(lián)合應(yīng)用能夠發(fā)揮協(xié)同作用，抗肝纖維化效果更佳。這些結(jié)果說明PHGF與傳統(tǒng)抗肝纖維藥物聯(lián)合使用效果更好，與中藥治療起到相輔相成的作用。

4 結(jié)論

綜上所述，應(yīng)用PHGF是近年來臨床治療肝纖維化的一種新療法，臨床實踐證明這種療法有明顯成效。在治療時機(jī)方面，PHGF必須早期應(yīng)用，在患者大量肝細(xì)胞壞死時能及時促進(jìn)其肝細(xì)胞再生，恢復(fù)肝細(xì)胞功能以提高治療成功率。目前大多數(shù)臨床報道的是以其他化學(xué)藥物綜合療法或者中藥傳統(tǒng)治療作為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥方案，從療效上看確實體現(xiàn)了聯(lián)合用藥后的PHGF作用優(yōu)勢和協(xié)同效果，結(jié)合前期有關(guān)PHGF的保護(hù)作用基礎(chǔ)研究信息，從基礎(chǔ)研究角度開展PHGF肝纖維化治療的作用機(jī)制研究和采用嚴(yán)謹(jǐn)RCT臨床試驗方式驗證其臨床療效的工作顯然是一件有意義的事情。

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(編校：苗加會)

Progress in clinical application of promoting hepatocyte growth factors in the treatment of hepatic fibrosis

ZHANG Pei-ting1，2Δ, ZHANG Wen-jie3, ZUO Chang-jing4, YANG Li1，2, WANG Ting1,2，5

(1.Guangzhou Yipinhong Pharmaceutical Co., Ltd., Guangzhou 510760, China;2.Biochemical preparation engineering center of Guangdong province, Guangzhou 510760,China;3.Department of Gastroenterology, Guangzhou Panyu Central Hospital, Guangzhou 511400, China;4.Department of Nuclear Medicine, Changhai Hospital, Shanghai 200433, China; 5.College of Pharmacy, Jinan University, Guangzhou 510632, China)

Promoting hepatocyte growth factors are small molecular peptides with high biological activity, which has various types pharmacological actions on stimulating the DNA synthesis of liver cell, promoting cell regeneration, accelerating liver repair, stable liver environment, and protect liver from damage and necrosis, so that it can be used in treating hepatic fibrosis.To analyze the progress in the research of promoting hepatocyte growth factors and its clinical application on hepatic fibrosis and provide references for hepatic fibrosis drug treatment, based on searching domestic and foreign documents, this paper systematically summarized in three aspects.

promoting hepatocyte growth factors; hepatic fibrosis; clinical application; traditional chinese medicine; concomitant drugs

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.07.62

張佩婷，通信作者，女，碩士，研究方向：新藥研發(fā)，E-mail：alice81189@hotmail.com。

R975.5

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