奧曲肽聯(lián)合恩替卡韋對(duì)乙型肝炎相關(guān)晚期肝癌患者的臨床療效觀察

馬艷麗

奧曲肽聯(lián)合恩替卡韋對(duì)乙型肝炎相關(guān)晚期肝癌患者的臨床療效觀察

馬艷麗

【摘要】目的 觀察奧曲肽聯(lián)合恩替卡韋對(duì)乙型肝炎相關(guān)晚期肝癌的臨床療效和安全性。方法 選擇2012年6月～2014年12月在我院住院的乙型肝炎相關(guān)晚期肝癌患者90例，分為奧曲肽聯(lián)合恩替卡韋治療組（A組22例），奧曲肽治療組（B組23例），恩替卡韋治療組（C組21例）和單純內(nèi)科保肝組（D組24例）。隨訪監(jiān)測(cè)治療后4、12、24及48W肝功能、AFP、HBV-DNA定量、腹部彩色超聲或CT，每4W對(duì)患者生活質(zhì)量包括食欲、體重及乏力等情況進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)或電話隨訪，所有患者隨訪4～48 W。結(jié)果 奧曲肽聯(lián)合恩替卡韋治療組，奧曲肽治療組，恩替卡韋治療組生活質(zhì)量較常規(guī)治療組改善，生存時(shí)間延長(zhǎng)，其中奧曲肽聯(lián)合恩替卡韋治療組最明顯，其次為奧曲肽治療組與抗病毒治療組，常規(guī)治療組無改善，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 奧曲肽聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎相關(guān)晚期肝癌可提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高生存率等，且不良反應(yīng)輕。

【關(guān)鍵詞】原發(fā)性肝癌，肝炎病毒，乙型，奧曲肽，恩替卡韋

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性程度較高的腫瘤之一，就醫(yī)時(shí)大多已是晚期，已無手術(shù)機(jī)會(huì)，且放化療及免疫治療效果差。研究表明[1]，生長(zhǎng)抑素及其類似物可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并應(yīng)用于腫瘤治療方面。乙型肝炎病毒感染是肝癌發(fā)生、發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，抑制病毒復(fù)制，控制炎性活動(dòng)，改善肝功能，將有助于提高HBV相關(guān)性肝癌患者的總體生存率，乙型肝炎相關(guān)肝癌的抗病毒治療日益受到醫(yī)師的重視[2]。我們應(yīng)用奧曲肽聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎相關(guān)性晚期肝癌獲得較好效果，具體報(bào)告如下。

1　臨床資料與方法

1.1 臨床資料

選取2012年6月～2014年12月在我院住院治療的乙型肝炎相關(guān)晚期肝癌患者90例。年齡41～72歲，男性84例，女性6例，平均年齡（56.8±8.4）歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者診斷均符合《2010年慢性乙型肝炎防治指南及2011年版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)》。（2）HBV-DNA陽性。（3）不能進(jìn)行手術(shù)、肝動(dòng)脈化學(xué)治療栓塞及肝移植治療的晚期肝癌。（4）預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)的肝腫瘤。（2）合并其他類型慢性肝臟疾病。（3）合并嚴(yán)重心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等或其他系統(tǒng)腫瘤。（4）對(duì)奧曲肽過敏或有肌注及皮下注射禁忌證。

1.2 分組及治療方法

按治療方案將患者隨機(jī)分為4組：奧曲肽聯(lián)合恩替卡韋治療組（A組22例），患者一般治療基礎(chǔ)上應(yīng)用奧曲肽0.1 mg皮下注射，12 h/次，口服恩替卡韋片，每次0.5 mg，每日1次。奧曲肽治療組（B 組23例），常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用奧曲肽。恩替卡韋治療組（C組21例），常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服恩替卡韋。單純內(nèi)科保肝組（D組24例），采用單純常規(guī)內(nèi)科治療。常規(guī)治療包括止痛﹑糾正水電解質(zhì)紊亂﹑補(bǔ)充能量﹑保肝﹑抗感染、利尿等支持治療。奧曲肽針劑，為瑞士諾華制藥公司提供，應(yīng)用前使藥液達(dá)到室溫，在兩餐之間注射。恩替卡韋片劑為正大天晴公司生產(chǎn)。4組患者在病程、年齡、性別比、肝功能分級(jí)、HBV DNA定量、AFP水平等比較，P＞0.05，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3 觀察指標(biāo)

在治療前所有患者均常規(guī)檢查肝功能、凝血常規(guī)、HBV DNA定量、甲胎蛋白（AFP）、腹部彩色超聲或肝CT，在治療后4、8、12、24 W復(fù)查。肝功能、凝血常規(guī)、AFP，應(yīng)用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)，HBV DNA定量應(yīng)用熒光PCR擴(kuò)增儀完成。幷計(jì)算患者Child-Pugh評(píng)分。每4周對(duì)患者生活質(zhì)量包括食欲、體重(排除腹水影響因素)及乏力等情況進(jìn)行隨訪，所有患者隨訪4～24周。生存期為治療開始至死亡或失訪的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差）（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1 Child-Pugh評(píng)分的變化

治療前對(duì)4組患者Child-Pugh評(píng)分，P＞0.05，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同組別Child-Pugh評(píng)分隨時(shí)間延長(zhǎng)均逐漸上升，但于治療12 W及24 W時(shí)奧曲肽聯(lián)合恩替卡韋治療組、奧曲肽治療組、恩替卡韋治療組均低于單純內(nèi)科保肝組，且A組與B組、C組比較，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，B組和C組比較，P ＞0.05，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；A組低于D組，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.2 HBV DNA水平的變化

奧曲肽聯(lián)合恩替卡韋治療組和恩替卡韋治療組HBV DNA水平隨治療逐漸降低，且與奧曲肽治療組、內(nèi)科保肝組相比較，P ＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而奧曲肽治療組、單純內(nèi)科保肝組HBV DNA水平無明顯變化。奧曲肽聯(lián)合恩替卡韋治療組、及恩替卡韋組在12 w以后大部分患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰，而奧曲肽治療組、單純內(nèi)科保肝組無發(fā)生陰轉(zhuǎn)患者。見表2。

2.3 生活質(zhì)量的影響

觀察治療對(duì)乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌患者的食欲、睡眠、疼痛、體重和乏力狀況等，在治療后每4 w進(jìn)行評(píng)估，連續(xù)評(píng)定24 w。結(jié)果顯示：奧曲肽聯(lián)合恩替卡韋治療組、奧曲肽治療組及抗病毒治療組24 w內(nèi)患者食欲增加、睡眠改善、疼痛減輕、乏力好轉(zhuǎn)，KPS評(píng)分較常規(guī)治療組高，其中奧曲肽聯(lián)合恩替卡韋治療組最明顯，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，生活質(zhì)量評(píng)定采用KPS評(píng)分。見表3。

2.4 生存情況影響

觀察乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌患者的中位生存期影響。奧曲肽聯(lián)合恩替卡韋治療組10.5個(gè)月、奧曲肽治療組中位生存期7.2個(gè)月、恩替卡韋治療組7.4個(gè)月，常規(guī)治療組為4.3個(gè)月。奧曲肽聯(lián)合恩替卡韋治療組、奧曲肽治療組及恩替卡韋治療組24 w生存高于常規(guī)治療組，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌患者累積生存率情況，結(jié)果顯示：奧曲肽聯(lián)合恩替卡韋治療組、奧曲肽治療組、恩替卡韋治療組與常規(guī)治療組患者24 w生存率分別為81.8%（18例）、69.6%（16例）、71.4%（15例）、45.8%（11例）。奧曲肽聯(lián)合恩替卡韋治療組、奧曲肽治療組及恩替卡韋治療組24 w生存率高于常規(guī)治療組，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 不良反應(yīng)

應(yīng)用奧曲肽治療的不良反應(yīng)輕，主要表現(xiàn)為陣發(fā)性惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉及皮下注射處疼痛，但較輕，一般不需停藥或特殊處理，且均為可逆，停藥后消失。

3　討論

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)生率和病死率居惡性腫瘤的第二位。且逐年上升，對(duì)人們的健康造成威脅。原發(fā)性肝癌的根治性方法包括手術(shù)切除及肝移植，然而，80℅以上的患者病情已到晚期，無法應(yīng)用上述治療方法。經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療或全身化療是肝癌的二線治療手段，但整體治療效果并不理想。因此，尋找新的治療方案，特別是有利于晚期患者生活質(zhì)量的姑息治療方案，及易被大多患者接受的藥物成為臨床工作者的任務(wù)，具有臨床意義。生長(zhǎng)抑素在抑制腫瘤生長(zhǎng)等方面有較顯著的作用，生長(zhǎng)抑素及其類似物的抗腫瘤機(jī)理可分為兩條途徑，包括生長(zhǎng)抑素受體介導(dǎo)途徑和非受體介導(dǎo)途徑。奧曲肽是人工合成的生長(zhǎng)抑素八肽類似物，因具有作用強(qiáng)、半衰期長(zhǎng)、作用持久等特點(diǎn)，在臨床上應(yīng)用廣泛并獲得較好療效。體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示奧曲肽有較明顯的抗肝臟腫瘤作用。王春暉[3]等研究發(fā)現(xiàn)奧曲肽可通過抑制DNA合成及介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等抗腫瘤。Schally[4]等通過對(duì)部分肝切除鼠的肝臟及皮下移植肝細(xì)胞癌研究，提示奧曲肽可使肝細(xì)胞癌體積縮小。Jia等[5]對(duì)種植了人肝癌細(xì)胞系移植瘤的裸鼠研究，發(fā)現(xiàn)奧曲肽可抑制腫瘤新血管生成，腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)變慢。目前認(rèn)為奧曲肽作用機(jī)制：（1）抑制肝臟腫瘤生長(zhǎng)：通過抑制DNA合成及介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡以抗腫瘤。（2）可抑制肝臟部分切除后腫瘤細(xì)胞的再生，增加肝網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)的活性，使肝腫瘤生長(zhǎng)變慢。（3）可延緩肝臟部分切除對(duì)腫瘤的促生長(zhǎng)作用。（4）抑制腫瘤血管生成[6-8]。乙型肝炎病毒是原發(fā)性肝癌常見的病因之一，高病毒載量是肝癌發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的重要因素。外科手術(shù)、局部栓塞化療、放射治療等可促使體內(nèi)乙肝病毒復(fù)制活躍，影響療效。乙肝病毒感染作為貫穿肝癌發(fā)生、發(fā)展全過程的影響因素，在乙肝相關(guān)性肝癌治療中越來越得到重視?？共《局委煂?duì)HBV相關(guān)性肝癌的治療是目前的研究熱點(diǎn)，Cheng[9]等的研究顯示，抗病毒組與對(duì)照組的中位生存期分別為12.5個(gè)月和6個(gè)月，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Nan[10]等報(bào)道第1年和第2年治療組的生存率分別為41.9%和7.0%，對(duì)照組分別為33.3%和2.0%，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Teiji[11]認(rèn)為抗病毒處理可以延長(zhǎng)生存時(shí)間?？共《局委熗ㄟ^抑制病毒復(fù)制、改善肝功能，延長(zhǎng)生存時(shí)間[12-15]。原發(fā)性肝癌是惡性腫瘤，生存期較短，因此抗病毒藥物需起效快，抑制病毒復(fù)制，來延緩病情進(jìn)展。在我國現(xiàn)在上市的抗乙肝病毒藥物中，恩替卡韋是作用最強(qiáng)的藥物之一，優(yōu)點(diǎn)是抗病毒強(qiáng)效、快速、耐藥發(fā)生率低，且安全性好，不良反應(yīng)少，是專家推薦核苷類似物單藥治療的一線用藥。根據(jù)以上理論和實(shí)踐，我們?cè)O(shè)計(jì)了奧曲肽聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎相關(guān)性晚期肝癌的臨床研究課題。結(jié)果顯示奧曲肽聯(lián)合恩替卡韋治療組，奧曲肽治療組，恩替卡韋治療組生活質(zhì)量較常規(guī)治療組改善，生存時(shí)間延長(zhǎng)，其中奧曲肽聯(lián)合恩替卡韋治療組最明顯，其次為奧曲肽治療組與抗病毒治療組，常規(guī)治療組無改善，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有患者均未出現(xiàn)因使用奧曲肽和恩替卡韋而產(chǎn)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)。奧曲肽聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝相關(guān)晚期肝癌可延長(zhǎng)生存期、提高生存質(zhì)量，是一種安全、不良反應(yīng)少的治療方法。但對(duì)于奧曲肽聯(lián)合恩替卡韋治療的最佳劑量、用藥時(shí)機(jī)、給藥途徑等問題，我們將進(jìn)行更多的樣本、進(jìn)一步監(jiān)測(cè)、長(zhǎng)期隨訪研究來證實(shí)。

表1 各組不同時(shí)期Child-Pugh評(píng)分比較（±s）

表1 各組不同時(shí)期Child-Pugh評(píng)分比較（±s）

注：A組：奧曲肽聯(lián)合恩替卡韋治療組；B組：奧曲肽治療組；C組：恩替卡韋治療組；D組：?jiǎn)渭儍?nèi)科保肝組。

時(shí)期 　A 　B 　C 　D 基 線 　9.22±1.43 　9.27±1.28 　9.35±1.12 　9.28±1.03治療4 w 　9.47±1.38 　10.08±1.83 　10.12±1.43 　11.86±1.52治療8 w 　9.05±1.26 　10.15±1.64 　10.24±1.02 　12.02±1.23治療12 w 　10.14±1.09 　11.24±1.25 　11.18±1.09 　12.57±1.31治療24 w 　10.25±1.17 　12.02±1.05 　12.08±1.24 　13.16±1.94

表2　各組不同時(shí)期HBVDNA水平比較±s，log10 IU/ml）

表2　各組不同時(shí)期HBVDNA水平比較±s，log10 IU/ml）

注：A組：奧曲肽聯(lián)合恩替卡韋治療組；B組：奧曲肽治療組；C組：恩替卡韋治療組；D組：?jiǎn)渭儍?nèi)科保肝組。

時(shí)期 　A 　B 　C 　D基線 4.28±1.47 　4.53±1.56 　4.47±1.35 　4.34±1.49 4 w 3.35±1.25 　4.28±1.67 3.28±1.41 　4.42±1.38 8 w 2.26±1.35 　4.09±1.72 2.46±1.37 　4.61±1.53 12 w 2.13±0.14 　4.06±1.64 2.18±1.43 　4.42±1.49 24 w 2.03±0.03 　4.02± 1.38 2.12±0.12 　4.70±1.52

表3 各組不同時(shí)期KPS評(píng)分比較（±s）

表3 各組不同時(shí)期KPS評(píng)分比較（±s）

注：A組：奧曲肽聯(lián)合恩替卡韋治療組；B組：奧曲肽治療組；C組：恩替卡韋治療組；D組：?jiǎn)渭儍?nèi)科保肝組。

時(shí)期 A 　B 　C 　D基線 61±12 　62±11 61±13 　62±12 4 w 58±11 　56±12 57±11 　54±13 8 w 62±10 　55±11 　54±12 　48±14 12 w 60±12 　52±10 51±13 　43±12 24 w 54±11 　46±10 44±11 　35±15

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作者單位：274000山東省菏澤市立醫(yī)院消化內(nèi)科

Clinical Curative Observation Effect of Octreotide Combine With Entecavir on Hepatitis B Virus-related Advanced Hepatocellular Liver Cancer

MA Yanli Heze City Municipal Hospital Department of Gastroenterology, Heze 274000, China

[Abstract]Objective Observation the clinical efficacy and safety of OCT combinewith ETV on patients with hepatitis B virus-related advanced hepatocellular carcinoma. Methods Selected 90 patients with hepatitis B virusrelated advanced hepatocellular carcinoma hospitalized from June 2012 to December 2014 in our hospital, were randomly divided into the OCT combined with ETV group ( group A, n=22 ), OCT group ( group B, n=23 ), ETV group ( group C, n=21) and pure medical liver protection group ( group D, n=24). Liver function, AFP, HBV-DNA, abdominal color ultrasound or CT were quantified at 4, 12, 24, 48 weeks. The patient's appetite, weight and lack of power were followed up by on-site or telephone. All patients were followed up from 4 weeks to 48 weeks. Results Compared with the routine treatment group, quality of life and survival time of patients in OCT combined with ETV group, OCT group and ETV group improved. Among them, those of patients in OCT combined with ETV group were the most obvious, followed with OCT group and ETV group. Routine treatment group showed no improvement, P<0.05, had difference statistically significance. Conclusion OCT combined with ETV with less adverse reaction can improve the quality of life and survival rate and prolong the survival time to patients with hepatitis B virus-related advanced hepatocellular carcinoma.

[Key words]Primary hepatic carcinoma, Hepatitis B, Octreotide, Entecavir.

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2015.23.112

【文章編號(hào)】1674-9308（2015）23-0153-03

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B

【中圖分類號(hào)】R512.6+2