整合素αvβ3、p53、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在宮頸癌中的表達(dá)及意義

張 俊，趙建國(guó)

·綜述·

整合素αvβ3、p53、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在宮頸癌中的表達(dá)及意義

張 俊，趙建國(guó)

宮頸癌是常見(jiàn)的婦科腫瘤之一，發(fā)病率僅次于乳腺癌，而病死率居女性惡性腫瘤首位。影響宮頸癌發(fā)生、發(fā)展的因素眾多，但是隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，與宮頸癌相關(guān)蛋白被逐步揭示，其中整合素αvβ3、p53、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在宮頸癌中所發(fā)揮的生物學(xué)作用日益受到重視，作者就有關(guān)文獻(xiàn)作一綜述。

整合素αvβ3；p53基因；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；宮頸癌

宮頸癌是目前女性最為常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，全世界范圍內(nèi)宮頸癌發(fā)病率和病死率分別為15/10萬(wàn)和8/10萬(wàn)［1］。而在2009年，中國(guó)宮頸癌發(fā)病率和病死率分別為12.96/10萬(wàn)和3.28/10萬(wàn)，宮頸癌發(fā)病率僅次于乳腺癌，病死率居于女性惡性腫瘤首位［2-3］。雖然近40年來(lái)隨著宮頸癌普查工作廣泛開(kāi)展，病死率和發(fā)病率有所下降，但是中國(guó)仍是宮頸癌高發(fā)國(guó)家，嚴(yán)重威脅我國(guó)婦女健康和生活水平。因此，需要積極探索宮頸癌發(fā)病機(jī)制及揭示其生物學(xué)特性，從而尋找新的預(yù)防手段及綜合治療方法。

1　整合素αvβ3、p53、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的結(jié)構(gòu)功能

整合素αvβ3是整合素家族一個(gè)重要成員［4］，屬于β3亞群，分別有α和β亞基組成，α、β亞基均由一個(gè)較大親水胞外域、一個(gè)疏水跨膜域、一個(gè)較小的膜內(nèi)域組成。整合素αvβ3外部結(jié)構(gòu)域是彎曲的、曲膝狀的水晶結(jié)構(gòu)，通過(guò)伸展達(dá)到激活狀態(tài)。α和β亞基有一個(gè)特異性結(jié)合區(qū)域即精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arginine，glycine，aspartic acid，RGD），通過(guò)這一序列調(diào)節(jié)細(xì)胞和胞外基質(zhì)、細(xì)胞黏附、傳遞細(xì)胞信號(hào)等功能［5］。

人類(lèi)的p53基因是分子量為53×103核磷蛋白［6］，并由20 kb編碼的含有11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子組成，位于人17號(hào)染色體上，該基因?qū)儆谝粋€(gè)高度保守的基因家族，其中還包含p63和p73成員。野生型p53蛋白含有393種氨基酸，其中包括幾個(gè)結(jié)構(gòu)域和功能域:①N端為轉(zhuǎn)錄活化區(qū)，含大量酸性氨基酸殘基，與順式作用元件結(jié)合激活轉(zhuǎn)錄；②C端為寡聚體區(qū)，富含脯氨酸；③中間的為DNA序列結(jié)合區(qū)，可與特定DNA序列結(jié)合。在細(xì)胞內(nèi)、外各種因素刺激下，p53通過(guò)編碼完成DNA損傷修復(fù)，抑制癌基因過(guò)表達(dá)，通過(guò)表達(dá)熱休克蛋白等完成正常生理功能。野生型p53突變和失活是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵因素［7］。p53所有氨基酸片段都可突變，但是其中6個(gè)氨基酸片段突變率最高，均以無(wú)義突變和錯(cuò)義突變?yōu)橹鳎琾53通過(guò)這些突變促進(jìn)腫瘤發(fā)生。

2　整合素αvβ3、p53、VEGF與宮頸癌

宮頸癌是多步驟、多水平涉及多種基因及蛋白產(chǎn)物共同作用的結(jié)果。而在眾多因素中整合素αvβ3、p53、VEGF三者促進(jìn)宮頸癌發(fā)生、發(fā)展。流行病學(xué)研究宮頸癌致病原因主要以人類(lèi)乳頭瘤病毒（human papillomavirus virus，HPV）高危亞型感染為主，感染HPV后（尤其16、18型），會(huì)導(dǎo)致p53基因突變，突變的p53基因不僅加強(qiáng)VEGF轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)腫瘤血管生成，同時(shí)也加速腫瘤轉(zhuǎn)移。VEGF能夠抑制核因子-κB的活化，核因子-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路激活可促進(jìn)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），而MMP分泌增加同時(shí)整合素αvβ3會(huì)表達(dá)上調(diào)，加速宮頸癌向間質(zhì)浸潤(rùn)。

2.1整合素αvβ3與宮頸癌 宮旁浸潤(rùn)是宮頸癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移方式，而降解細(xì)胞外基質(zhì)是宮頸癌達(dá)到局部浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的方式之一，研究宮頸癌局部浸潤(rùn)機(jī)制對(duì)治療和判斷預(yù)后有重要意義。目前，已知降解基質(zhì)酶有蛋白酶類(lèi)和糖苷酶類(lèi)。蛋白酶類(lèi)主要降解細(xì)胞外基質(zhì)，如MMP，在破壞細(xì)胞外基質(zhì)中MMP起著直接作用，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。而整合素αvβ3調(diào)控MMP表達(dá)和活性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。Chattopadhyay等［9］在對(duì)宮頸癌細(xì)胞株Siha培養(yǎng)中證實(shí)了整合素αvβ3高表達(dá)，并且整合素表達(dá)促進(jìn)MMP等的活化，從而促進(jìn)腫瘤侵襲和生長(zhǎng)。Mitra等［10］的研究進(jìn)一步指出了整合素活化MMP的分子信號(hào)途徑可能是通過(guò)局部黏著斑激酶/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶/磷脂酰肌醇-3激酶途徑的磷酸化，激活的MMP降解基質(zhì)使腫瘤細(xì)胞可以向周邊浸潤(rùn)。整合素αvβ3不僅通過(guò)活化相關(guān)蛋白酶降解基質(zhì)促進(jìn)轉(zhuǎn)移，而且還阻斷細(xì)胞凋亡過(guò)程，而凋亡信號(hào)的喪失是腫瘤細(xì)胞形成的關(guān)鍵。整合素αvβ3通過(guò)上調(diào)加強(qiáng)與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附抵抗凋亡［11］，另一方面對(duì)于脫離基質(zhì)的腫瘤細(xì)胞下調(diào)自身表達(dá)達(dá)到抗凋亡目的，表明整合素αvβ3耗竭和細(xì)胞外基質(zhì)的分離導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。

整合素αvβ3通過(guò)降解細(xì)胞外基質(zhì)、促進(jìn)腫瘤血管生成、阻止腫瘤細(xì)胞凋亡，是宮頸癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、種植中重要的基因家族，在抑制腫瘤靶點(diǎn)的研究中具有潛在價(jià)值，通過(guò)阻斷相應(yīng)的細(xì)胞通路或抑制其表達(dá)可減緩腫瘤血管的生成以及浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的速度。目前，以抗腫瘤抑制劑RGD進(jìn)行的抗腫瘤研究中，RGD可靶向結(jié)合高表達(dá)整合素αvβ3的腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞［12］。研究顯示，在人肺癌A549裸鼠模型中，RGD-紫杉醇脂質(zhì)體處理組與紫杉醇組比較對(duì)腫瘤微血管密度顯著降低，表明RGD-紫杉醇脂質(zhì)體作為藥物載體可提高藥物療效［13］。而另一方面，整合素αvβ3受體靶向放射性核素標(biāo)志RGD多肽也有巨大的臨床運(yùn)用前景，已在肺癌、乳腺癌的診斷中進(jìn)行臨床前試驗(yàn)，其中動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤放射性攝取較高的99mTc-3P4-RGD2已在國(guó)內(nèi)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。研究表明，對(duì)于CT難以診斷和鑒別的小結(jié)節(jié)，99mTc-3P4-RGD2和CT的診斷敏感度和特異度分別為100%/67%和80%/67%［14］。因此，這種無(wú)創(chuàng)性診斷精確定位宮頸癌中整合素αvβ3表達(dá)，不僅可用于腫瘤新生血管的篩查及治療效果的評(píng)價(jià)，也可以為實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)提供更有力的手段。

2.2p53基因與宮頸癌 p53基因是研究最為廣泛的抑癌基因，人類(lèi)腫瘤50%以上與p53基因變異有關(guān)。p53的突變與失活會(huì)導(dǎo)致宮頸癌。當(dāng)宮頸癌細(xì)胞中p53點(diǎn)突變，雜合性丟失，或感染HPV等，p53蛋白發(fā)生改變，形成p53蛋白混合物，這些失活畸變的蛋白不僅沒(méi)有抑制細(xì)胞癌變的作用反而促進(jìn)正常細(xì)胞向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化。瞿秋蟬和成曉燕［15］研究表明，p53在正常宮頸組織中不表達(dá)，而在宮頸癌中表達(dá)較高，并與分化程度成正相關(guān)。趙志光等［16］研究也表明，隨著宮頸癌的癌細(xì)胞分化程度降低、肌層浸潤(rùn)越深及臨床分期增高和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，p53蛋白陽(yáng)性率愈來(lái)愈高，說(shuō)明p53與宮頸癌的生物學(xué)行為關(guān)系密切。

p53的突變廣泛存在于大部分癌癥患者中，針對(duì)p53靶向藥物主要作用機(jī)制為恢復(fù)突變p53的功能。目前，用于Ⅰ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)的藥物主要有Gendicine和Advexin。而以p53為疫苗的免疫治療在大腸癌和非小細(xì)胞肺癌中證實(shí)有效［17-18］。在宮頸癌中是否可以運(yùn)用上述治療缺乏臨床數(shù)據(jù)，但具有潛在治療價(jià)值。

2.3VEGF與宮頸癌 VEGF具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、遷移、細(xì)胞外基質(zhì)降解、血管管型結(jié)構(gòu)的形成作用，缺血、缺氧是目前公認(rèn)的影響VEGF合成最主要的調(diào)節(jié)因素。許多細(xì)胞因子通過(guò)調(diào)節(jié)VEGF的表達(dá)而達(dá)到促進(jìn)血管生成和抗血管生成的效應(yīng)，同時(shí)VEGF表達(dá)還受一些原癌基因和抑癌基因表達(dá)產(chǎn)物的調(diào)節(jié)。VEGF在宮頸癌組織中的表達(dá)明顯高于正常宮頸組織，且與盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肌層浸潤(rùn)相關(guān)。周曉明［19］在對(duì)VEGF促進(jìn)宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究中表明，Ⅲ+Ⅳ期、中低分化及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者，血清和組織VEGF的含量均高于Ⅰ+Ⅱ期、高分化及淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而 Liu等［20］研究證實(shí)，在宮頸癌中VEGF促進(jìn)宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的機(jī)制為環(huán)氧化酶-2通過(guò)絡(luò)氨酸激酶通路激活E受體-1和E受體-4上調(diào)VEGF的表達(dá)，從而加速宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

VEGF家族促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞淋巴結(jié)、血液轉(zhuǎn)移。針對(duì)VEGF的靶向藥物貝伐單抗株自2004年被美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)上市后，腫瘤抗血管生成治療成為研究熱點(diǎn)。對(duì)于晚期和復(fù)發(fā)的宮頸癌患者化療是其主要治療手段，最近一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)旨在研究復(fù)發(fā)、難治、轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者。研究表明，對(duì)于貝伐單抗聯(lián)合化療可以提高總生存期3.7個(gè)月，且治療反應(yīng)率也高于單純化療組（48%比36%）；隨著VEGF研究深入進(jìn)展，測(cè)定血清中含量高低可以用于預(yù)測(cè)預(yù)后和評(píng)估療效，為診斷宮頸癌提供更加特異和敏感的方法［21］。

3　整合素αvβ3、p53、VEGF與宮頸癌預(yù)后的研究

早期宮頸癌的診斷率比以前大為提高，但仍然有部分患者治療效果差、預(yù)后不良，這就決定了對(duì)宮頸癌預(yù)后研究的重要性。通常影響宮頸癌的預(yù)后因素有貧血、宮腔積膿、盆腔感染、輸尿管梗阻［22］，但這些因素影響不如分子水平評(píng)估宮頸癌預(yù)后準(zhǔn)確。Gruber等［23］研究認(rèn)為，整合素β3（P=0.002）是預(yù)后不良的因素，且明顯高于其他因素的影響，尤其高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。同樣p53與宮頸癌預(yù)后因素中也存在爭(zhēng)議:Oka等［24］發(fā)現(xiàn)，p53蛋白表達(dá)與宮頸癌總生存期（P=0.499 8）和無(wú)轉(zhuǎn)移生存期（P=0.471 8）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Jain等［25］認(rèn)為，p53與B細(xì)胞淋巴瘤因子-2共同作用影響預(yù)后，單一p53高表達(dá)影響預(yù)后意義不大；Lindstr?m等［26］在研究了宮頸癌中4種表達(dá)產(chǎn)物并隨訪了10年，得出宮頸癌患者p53與c-Myc基因表達(dá)共同增高才能影響生存期；而其他一些分析中則認(rèn)為p53與患者生存預(yù)后沒(méi)有顯著關(guān)系［27］。原因可能為在低放射劑量下野生型p53高表達(dá)修復(fù)損傷DNA，高劑量誘導(dǎo)其突變而表達(dá)癌蛋白增高，實(shí)際與預(yù)后相關(guān)性不大一致。Loncaster等［28］對(duì)放射治療后100例宮頸癌患者行生存分析認(rèn)為，VEGF只對(duì)宮頸癌的總生存率（P＜0.000 8）、無(wú)轉(zhuǎn)移生存（P＜0.006 2）有影響，而對(duì)局部控制率（P=0.23）則無(wú)明顯關(guān)系。Kang和Hong［29］也得出相同結(jié)果，即認(rèn)為VEGF是影響宮頸癌總生存率（P= 0.007）的不良因素。而Randall等［30］研究認(rèn)為，放射治療后宮頸癌患者VEGF表達(dá)與總生存率和局部控制率毫不相關(guān)（P=0.223）。同時(shí)，在另一項(xiàng)關(guān)于VEGF和宮頸癌預(yù)后關(guān)系的多中心實(shí)驗(yàn)中并未發(fā)現(xiàn)VEGF表達(dá)與總生存期相關(guān)（P=0.17）［31］。出現(xiàn)這些結(jié)論的原因可能是VEGF、p53與腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和其他細(xì)胞因子共同作用，影響宮頸癌放射治療的預(yù)后，而并非作為獨(dú)立因素影響預(yù)后。

宮頸癌作為嚴(yán)重威脅女性健康的常見(jiàn)腫瘤，其發(fā)病率僅次于乳腺癌。由于年輕宮頸癌患者日益增多，因此積極尋找影響宮頸癌生物學(xué)行為的因素，明確宮頸癌局部轉(zhuǎn)移機(jī)制，從而為提高診斷和治療效果提供新的研究方法和理論基礎(chǔ)。宮頸癌在轉(zhuǎn)移、侵襲、進(jìn)展過(guò)程中并非單一因素影響，而是通過(guò)一系列復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制導(dǎo)致疾病進(jìn)展。而整合素αvβ3、p53、VEGF三者與宮頸癌有密切相關(guān)的聯(lián)系，無(wú)論從腫瘤轉(zhuǎn)移侵襲、局部浸潤(rùn)、疾病進(jìn)展上都起著重要作用。因此，研究三者在為宮頸癌患者預(yù)后評(píng)估、早期診斷上有著潛在的價(jià)值，為提高宮頸癌患者生存期以及對(duì)腫瘤的治療起到相應(yīng)的指導(dǎo)作用。

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Integrin alpha v beta 3，p53，the expression and significance of vascular endothelial grow th factor in cervical cancer

ZHANG Jun，ZHAO Jianguo
（Department of Radiotherapy，the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Hohhot Inner Mongolia 010050，China）

Cervical cancer is one of common.Gynecological tumors followed breast cancer and themortality is to first place in the femalemalignant tumor.Many factors are related to the development of cervical cancer，butwith the development ofmolecular biology，and cervical cancer associated proteins are gradually exposed.The biological role played by integrin alpha v beta 3，p53 and vascular endothelial growth factor in cervical cancer has been paid more and more attention.A review of the relevant literature is given.

Integrinαvβ3；p53 gene；Vascular endothelial growth factor（VEGF）；Cervical cancer

R737.33

A

2095-3097（2016）05-0301-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2016.05.014

內(nèi)蒙古自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（2013MS1186）

010050內(nèi)蒙古呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院放射治療科（張 俊，趙建國(guó)）

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）屬于生長(zhǎng)因子家族［8］，在血管形成中有重要調(diào)節(jié)意義。VEGF確定位于6號(hào)染色體，包含7個(gè)內(nèi)含子8個(gè)外顯子。VEGF作為一種分泌性糖蛋白形成的二聚體，有3種主要的亞型；其中VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C與相應(yīng)3個(gè)受體結(jié)合形成血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）-1、VEGFR-2、VEGFR-3。雖然VEGF亞型功能不同，但是都有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生特異性有絲分裂活動(dòng)，并在體內(nèi)促進(jìn)血管和淋巴管生成，同時(shí)VEGF也刺激血管通透性，促進(jìn)了腫瘤發(fā)生、發(fā)展。

（2016-04-05 本文編輯:徐海琴）