促性腺激素釋放激素激動劑對乳腺癌化療卵巢功能保護(hù)的研究進(jìn)展

俞星飛 楊紅健

促性腺激素釋放激素激動劑對乳腺癌化療卵巢功能保護(hù)的研究進(jìn)展

俞星飛 楊紅健

乳腺癌是目前世界范圍內(nèi)女性惡性腫瘤中發(fā)病率最高的腫瘤類型，據(jù)2012年WHO統(tǒng)計全球新發(fā)乳腺癌病例超過170萬例，占所有女性新發(fā)惡性腫瘤的25%，因惡性腫瘤死亡的15%[1]。對于年輕乳腺癌患者（尤其40歲以下），即便腫瘤較小且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多數(shù)也需考慮化療，因此預(yù)計大約有2萬例患者可能會面臨化療引起的長期不良反應(yīng)的困擾，例如骨髓抑制、心力衰竭、第二原發(fā)腫瘤等，其中最為常見和臨床癥狀較明顯的是卵巢功能抑制和早衰[2]，其發(fā)生率約為10%～90%[3]。促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）也可稱之為促黃體生成素釋放激素激動劑（KHRH-a）,可能是解決乳腺癌化療引起的卵巢功能抑制和早衰問題的途徑之一，本文就促性腺激素釋放激素類似物在乳腺癌化療卵巢保護(hù)中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 GnRH-a

GnRH是下丘腦-垂體-性腺軸的關(guān)鍵信號分子，可與GnRH受體特異性結(jié)合，調(diào)節(jié)垂體黃體生成素（KH）、卵泡刺激素（FSH）的合成和分泌[4]。GnRH-a是通過置換GnRH第6位和第10位的氨基酸獲得的，藥效動力學(xué)上是GnRH的50～100倍，半衰期約5h。當(dāng)前臨床上研究較多的GnRH-a有戈舍瑞林（goserelin）、亮丙瑞林（leuprorelin）、布舍瑞林（buserelin）和曲普瑞林（triptorelin）。GnRH-a可競爭性結(jié)合垂體的GnRH受體，負(fù)反饋使KH、FSH的生成和釋放呈一過性增強，但這種刺激的持續(xù)，會導(dǎo)致受體吞噬、分解增多，最終受體數(shù)減少，垂體細(xì)胞反應(yīng)下降，KH和FSH的分泌能力降低，從而抑制了卵巢雌激素的生成[5]。然而，這些臨床前和動物研究結(jié)果所提示的作用機(jī)制并未在人類身上獲得證明，同時也有文獻(xiàn)指出初級卵泡發(fā)育為次級卵泡的過程是促性腺激素非依賴性的[6]?；瘜W(xué)治療從藥物機(jī)制上說會對增殖快速的細(xì)胞產(chǎn)生低選擇性的殺傷作用，卵巢也是其作用的器官之一，當(dāng)卵巢功能受到GnRH-a抑制后卵泡暫時停止發(fā)育但同時又保留了再次發(fā)育和成熟的可能性。普遍的觀點認(rèn)為，GnRH-a具有與手術(shù)去勢幾乎相同的卵巢功能抑制效果，如基線用藥前卵巢功能基本正常則停藥后卵巢功能恢復(fù)概率很高，因此，應(yīng)用GnRH-a在化療期間進(jìn)行卵巢功能保護(hù)越來越被眾多學(xué)者所認(rèn)可。

2 乳腺癌化療引起的卵巢功能抑制和早衰

化療是乳腺癌全身綜合治療的主要手段之一。卵巢功能抑制和早衰是化療藥物對性腺破壞的常見表現(xiàn)，組織病理上可顯示出從卵泡數(shù)目的減少到缺失，最后到卵巢組織的纖維化[7]。臨床上常用于評價卵巢功能抑制和早衰的標(biāo)準(zhǔn)是閉經(jīng)，但在閉經(jīng)的定義上仍然存在較大分歧。早期的研究中通常定義為化療后持續(xù)3～6個月以上的閉經(jīng)[8]，近年的研究則定義為化療后持續(xù)12個月以上的月經(jīng)停止[9]。通常認(rèn)為，年齡本身是影響化療后閉經(jīng)發(fā)生的主要因素之一，在使用環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶（CMF）方案的人群中，40歲以下的年輕患者有更高概率使月經(jīng)恢復(fù)，而隨著年齡增加，化療后閉經(jīng)的發(fā)生率也隨之增加[10]。乳腺癌化療方案中對卵巢功能高致毒性的化療藥物主要為環(huán)磷酰胺，其次為蒽環(huán)類、順鉑和紫衫類化療藥物[11]，也有報道認(rèn)為在蒽環(huán)類基礎(chǔ)上序貫紫衫類藥物化療并不增加化療引起的閉經(jīng)發(fā)生率[10]。Padmanabhan等[12]研究認(rèn)為，CMF的化療方案在3、6、12個月的閉經(jīng)發(fā)生率分別為50%、70%、80%。多數(shù)研究均認(rèn)為持續(xù)12個月的閉經(jīng)可能更合適作為評價化療引起卵巢功能早衰的閉經(jīng)評價標(biāo)準(zhǔn)[13-15]。抗繆勒氏管激素（AMH）是早期卵泡的直接產(chǎn)物，最初表達(dá)于初級卵泡的顆粒細(xì)胞層，血清AMH可更早期、更準(zhǔn)確地預(yù)測女性卵巢儲備的變化。Oktay等[16]監(jiān)測了乳腺癌阿霉素+環(huán)磷酰胺（AC）方案化療后的血清AMH濃度，發(fā)現(xiàn)12周內(nèi)呈明顯的進(jìn)行性下降，Anderson等[17]監(jiān)測了乳腺癌以烷化劑為基礎(chǔ)方案化療后1～2年的AMH濃度，發(fā)現(xiàn)依然呈現(xiàn)進(jìn)行性下降趨勢，一項薈萃分析綜合了各種腫瘤不同化療方案的AMH濃度變化，證實了AMH作為評價卵巢儲備功能的預(yù)測指標(biāo)的臨床意義，同時也明確了乳腺癌化療對卵巢功能的損害不僅僅是短期，也是長期的，可達(dá)1～2年[18]。

3 GnRH-a用于乳腺癌化療卵巢功能保護(hù)的臨床研究

Badawy等[19]早在2009年就報道了乳腺癌人群應(yīng)用GnRH-a進(jìn)行卵巢保護(hù)的前瞻性隨機(jī)對照研究，其結(jié)果顯示與不適用GnRH-a卵巢保護(hù)的對照組比較，試驗組發(fā)生卵巢早衰的OR值為0.06，具有統(tǒng)計學(xué)差異。之后陸續(xù)有一些較大樣本的隨機(jī)對照研究報道。PROMISE-GIM6研究旨在了解接受輔助或新輔助化療的乳腺癌患者使用GnRH-a是否可以降低化療引起的閉經(jīng)發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單用化療組1年閉經(jīng)發(fā)生率為25.9%，聯(lián)用GnRH-a組則為8.9%，OR值為0.28，具有統(tǒng)計學(xué)差異[20]。然而，該項研究中兩組患者的激素受體（HR）陽性比例較高，均在80%左右，且化療方案并不統(tǒng)一，在無干預(yù)情況下兩組的閉經(jīng)發(fā)生率也可能不同，同時由于年輕患者（＜40歲）比例較高，年齡因素對于閉經(jīng)發(fā)生的影響在邏輯回歸分析中未能得到證實，這也與以前絕大多數(shù)的臨床研究和經(jīng)驗有所出入。Wong等[21]報道了125例化療聯(lián)合GnRH-a進(jìn)行卵巢功能保護(hù)的單臂臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)84%的病例6個月內(nèi)月經(jīng)恢復(fù)，71%有懷孕意向的患者最終實現(xiàn)懷孕。POEMS/S0230研究可能是迄今為止設(shè)計較為嚴(yán)謹(jǐn)、病例數(shù)最多的乳腺癌GnRH-a卵巢保護(hù)作用的研究。該研究將HR陰性的患者作為研究對象，卵巢早衰隨訪時間達(dá)到2年，在年齡因素、疾病分期和化療方案各項因素分布均十分均衡，卵巢早衰率在試驗組和單用化療對照組中分別為8%和22%，OR值為0.30，同時實現(xiàn)懷孕方面OR值為2.45，兩項終點均達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異；該研究由于樣本來自其他多項臨床隨機(jī)對照研究，故42%的患者缺少首要研究終點數(shù)據(jù)，計劃416例，實際完成僅257例，其中有效233例，以單側(cè)檢驗實際統(tǒng)計效力僅65%。盡管如此，該研究仍然獲得比較充分的陽性結(jié)果[15]。Ki等[22]在2014年圣安東尼奧會議上報道了化療期間使用GnRH-a對絕經(jīng)前早期HR陽性的乳腺癌患者卵巢功能衰竭和預(yù)后影響的Ⅲ期研究結(jié)果，中位34個月的卵巢早衰在化療同期聯(lián)合GnRH-a組合化療序貫GnRH組間無統(tǒng)計學(xué)差異，但該研究缺少單用他莫西芬內(nèi)分泌治療而不使用GnRH-a的對照組。一項薈萃分析總結(jié)了11個隨機(jī)對照研究數(shù)據(jù)（其中8個研究對象為乳腺癌患者），401例為化療聯(lián)合GnRH-a，364例單用化療，卵巢早衰風(fēng)險減少OR值為0.43，達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異[23]?？傮w而言，GnRH-a對于減少化療引起的卵巢早衰具有較為肯定的作用，各個研究雖然入組人群、疾病狀態(tài)和使用方法均有所不同，但在各個研究終點（包括卵巢早衰發(fā)生率和實現(xiàn)懷孕）均獲得了較為一致的陽性結(jié)果。

4 GnRH-a在乳腺癌卵巢功能保護(hù)的注意事項

GnRH-a作為一種受體激動劑在乳腺癌的治療中既可以作為一種內(nèi)分泌治療手段也可以作為卵巢功能保護(hù)手段，其作用是同時發(fā)生的，使用目的和使用時機(jī)密切相關(guān)。HR陽性的高危乳腺癌患者根據(jù)新的指南和共識推薦應(yīng)考慮在內(nèi)分泌治療階段使用GnRH-a聯(lián)合芳香化酶抑制劑，這也意味著如果這種類型的患者需要考慮卵巢保護(hù)，那么GnRH-a應(yīng)在化療前開始還是化療結(jié)束后開始？Ki等[22]的研究結(jié)果似乎對于HR陽性乳腺癌患者，化療同期使用GnRH-a和化療結(jié)束后再使用GnRH-a卵巢早衰發(fā)生率未能達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異，但聯(lián)合同樣HR陽性患者比例很高（超過80%）的PROMIS-GIM6試驗數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，化療前使用GnRH-a卵巢早衰的發(fā)生率為8.9%（12個月）和8.7%（34個月），而化療后再使用者為13.2%（34個月），不使用GnRH-a者為25.9%（12個月），絕對數(shù)值上出現(xiàn)明顯的遞增關(guān)系，化療前使用GnRH-a似乎更有利于卵巢功能保護(hù)，當(dāng)前絕大部分的GnRH-a卵巢功能保護(hù)臨床試驗基本以化療前1～14d作為GnRH-a使用的開始點也印證了這一觀點[20]。另外，GnRH-a作為內(nèi)分泌治療與化療聯(lián)用在標(biāo)準(zhǔn)治療方案中并未得到建議，如作為卵巢功能保護(hù)是否會影響化療療效也是焦點問題。有些臨床前研究從理論上驗證了內(nèi)分泌治療可能會出現(xiàn)與化療拮抗的作用從而導(dǎo)致化療療效下降，推測可能與藥物作用細(xì)胞不同周期有關(guān)[24-25]；但從臨床試驗結(jié)果看，Kim等[22]報道了101例GnRH-a聯(lián)合化療配對比較335例化療對照的結(jié)果，其中 58.4%為 HR陽性，GnRH-a聯(lián)合化療組似乎可以獲得更好的無復(fù)發(fā)生存（風(fēng)險比0.21，P=0.009）；Ki等對于HR陽性患者化療同期使用或序貫使用GnRH-a的生存數(shù)據(jù)顯示隨訪34個月的復(fù)發(fā)事件為11/107比7/106，無統(tǒng)計學(xué)差異；同時，對于HR陰性的乳腺癌人群，POEMS/S0230試驗給予了強有力的證據(jù)，結(jié)果顯示GnRH-a聯(lián)合化療組給HR陰性患者帶來了額外11%的無病生存（DFS）獲益（風(fēng)險比0.49，P=0.04）[15]，這一出乎意料的結(jié)果可能有以下原因：（1）HR陽性標(biāo)準(zhǔn)的改變（從10%到1%）可能使部分實際為HR陽性患者在早期入組時認(rèn)定為HR陰性；（2）GnRH-a部分降雄激素作用使得某些雄激素依賴的HR陰性腫瘤得到治療效果；（3）部分HR陰性腫瘤具有GnRH受體表達(dá)，得到直接治療效果；但無論原因為何，可以肯定的是，GnRH-a聯(lián)合化療對于HR陰性患者在乳腺癌治療療效上并不劣于化療。

5 展望

GnRH-a是較為可靠的卵巢功能保護(hù)藥物，與乳腺癌化療同期使用可一定程度上減少卵巢早衰的發(fā)生率，對于具有卵巢功能保護(hù)意愿或生育意愿的乳腺癌患者應(yīng)適當(dāng)考慮應(yīng)用。當(dāng)前隨機(jī)對照研究數(shù)據(jù)雖然陽性結(jié)果居多，但仍存在較多問題，尤其是在使用的時機(jī)和對于療效的影響方面需要進(jìn)一步大樣本研究支持。

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（本文編輯：馬雯娜）

2016年本刊推薦直接采用縮寫的常用詞匯

AIDS：獲得性免疫缺陷綜合征

AKP：堿性磷酸酶

AKT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶

APTT：活化部分凝血活酶時間

AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶

AUC：曲線下面積

BMl：體重指數(shù)

CV：變異系數(shù)

DBil：直接膽紅素

EKISA：酶聯(lián)免疫吸附測定

ESR：紅細(xì)胞沉降率

FBS：胎牛血清

GFR：腎小球濾過率

Hb：血紅蛋白

HBeAg：乙型肝炎病毒e抗原

HBsAg：乙型肝炎病毒表面抗原

HBV：乙型肝炎病毒

HCV：丙型肝炎病毒

HDK-C：高密度脂蛋白膽固醇

HIV：人類免疫缺陷病毒

HKA：人類白細(xì)胞抗原

ICU：重癥監(jiān)護(hù)病房

IFN：干擾素

IK：白細(xì)胞介素

KDK-C：低密度脂蛋白膽固醇

MIC：最小抑菌濃度

MRI：磁共振成像

NF-κB：核因子-κB

NK細(xì)胞：自然殺傷細(xì)胞

PaCO2：動脈血二氧化碳分壓

PaO2：動脈血氧分壓

PBS：磷酸鹽緩沖液

PET：正電子發(fā)射斷層掃描

PKT：血小板計數(shù)

PPD：精制結(jié)核菌素試驗

RBC：紅細(xì)胞計數(shù)

RCT：隨機(jī)對照試驗

ROC曲線：接受者操作特征曲線

RT-PCR：逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)

SARS：嚴(yán)重急性呼吸綜合征

T3：三碘甲狀腺原氨酸

T4：甲狀腺素

TBil：總膽紅素

TC：總膽固醇

TG：甘油三酯

Th：輔助性T淋巴細(xì)胞

TNF：腫瘤壞死因子

WBC：白細(xì)胞計數(shù)

WHO：世界衛(wèi)生組織

抗-HBc：乙型肝炎病毒核心抗體

抗-HBe：乙型肝炎病毒e抗體

抗-HBs：乙型肝炎病毒表面抗體

抗-HCV：丙型肝炎病毒抗體

抗-HIV：人類免疫缺陷病毒抗體

2016-01-15）

浙江省自然科學(xué)基金項目（LY12H16030）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃（2015KYB052）

310022 杭州，浙江省腫瘤醫(yī)院乳腺外科

楊紅健，E-mail：yhjzlyy@163.com