IL-33在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用及其與疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

劉紅超，劉晶瑤，馮學(xué)敏

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院二部 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春130031)

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IL-33在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用及其與疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

劉紅超，劉晶瑤*，馮學(xué)敏

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院二部 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春130031)

IL-33作為白介素的家族成員于2005年被發(fā)現(xiàn)，早在1989年其受體ST2已被發(fā)現(xiàn)[2]。近年的研究對IL-33的功能已經(jīng)有了明確的認(rèn)識，IL-33/ST2信號系統(tǒng)通過胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與多種疾病的發(fā)生與發(fā)展。IL-33與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系以往研究較少，但近年來越來越多的學(xué)者對此進(jìn)行了臨床研究。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，IL-33是通過小膠質(zhì)細(xì)胞和誘導(dǎo)炎癥因子和炎癥趨化因子起作用的一種促炎介質(zhì)，它是一種神經(jīng)保護(hù)因子還是具有神經(jīng)毒性則取決于受損組織條件[3]。本文旨在闡述IL-33的生物學(xué)活性，以及針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)等疾病進(jìn)行簡要綜述，為今后的臨床研究提供參考。

1　IL-33的生物活性

IL-1受體(IL-1R)3種，分別為IL-1RI,IL-1RII和IL-1R輔助蛋白(IL-1RAcP)。而IL-33的受體復(fù)合物卻是由IL-1RAcP和ST2[4]組成。其中IL-33在體內(nèi)起誘導(dǎo)作用主要由IL-1RAcP來完成。ST2基因共編碼了兩種蛋白：跨膜形式蛋白(ST2L)和可溶性蛋白(可溶性ST2)，它們都是由前mRNA選擇性剪切而產(chǎn)生，同時ST2基因也是IL-1受體家族成員之一。

IL-33是ST2的配體[1]，同時它還是一種核因子，主要起到兩方面的作用：轉(zhuǎn)錄因子的作用和細(xì)胞因子的作用。細(xì)胞因子的作用主要體現(xiàn)它可結(jié)合周圍細(xì)胞或是分泌細(xì)胞自身的受體分子而起到相應(yīng)的作用。ST2由兩條鏈共同組成，它們的作用分別為與配體的結(jié)合和活化信號到胞內(nèi)的傳導(dǎo)。ST2L就是負(fù)責(zé)和IL-33結(jié)合的一條鏈，而輔助蛋白AcP就是負(fù)責(zé)信號傳導(dǎo)的那條鏈[5]。實(shí)驗(yàn)研究表明IL-33及其配體ST2的識別位點(diǎn)位于第112-270位氨基酸上[1]。

在ST2L和IL-1RI的結(jié)構(gòu)中，兩者的共同之處是都具有一個細(xì)胞內(nèi)Toll/IL-1受體結(jié)構(gòu)域和三個細(xì)胞外免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域，所不同的是可溶性ST2缺少Toll/IL-1受體結(jié)構(gòu)域[6]。ST2基因在成纖維細(xì)胞和肥大細(xì)胞等幾種細(xì)胞內(nèi)均可表達(dá)，在體外實(shí)驗(yàn)中常以ST2L作為Th2細(xì)胞的一種特異性標(biāo)志是因?yàn)镾T2L在人和鼠的Th2細(xì)胞中能夠被特異性的表達(dá)[1]。水解后的IL-33分子結(jié)合細(xì)胞膜表面的ST2L，通過細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)的蛋白激酶1、2(Erk1、Erk2)、c-JunN端激酶(JNK)、NF-κB抑制蛋白α(IκBα)、p38MAPK等激酶的磷酸化[7]，以及腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TRAF6)、IL-1相關(guān)蛋白激酶(IRAK)和下游信號分子髓樣分化因子88(MyD88)的作用,從而調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致Th2細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-13的產(chǎn)生和隨后的生物學(xué)功能發(fā)揮[1]。IL-33激活NF-κB信號通路主要是依賴IL-1RAcP，從而導(dǎo)致IL-2的釋放[8]。IL-33/ST2誘導(dǎo)的磷酸化方式與IL-1β刺激誘導(dǎo)的IL-1RI信號通路相似[3]。

2　IL-33與心血管疾病、動脈粥樣硬化的關(guān)系

IL-33在心肌梗死小鼠以及心肌梗死患者的血清中，研究發(fā)現(xiàn)sST2水平表達(dá)顯著增高，提示sST2對于心肌梗死和心肌破裂具有診斷意義，同時可作為判斷預(yù)后的指標(biāo)。因?yàn)橛袑W(xué)者認(rèn)為臨床上可將sST2作為次要指標(biāo)，與肌鈣蛋白一起判讀心肌損傷的程度[9]。ST2基因缺陷小鼠與對照組相比，IL-33處理過的野生型小鼠存活率提高，原因是可使心臟肥大緩解，BNP基因表達(dá)水平增加[10]，提示IL-33對血管緊張素-Ⅱ和腎上腺素引起的心肌細(xì)胞肥大起抵抗作用，具有潛在的心臟保護(hù)作用。最近發(fā)現(xiàn)在動脈粥樣硬化方面，IL-33/ST2途徑不僅能抵抗脂肪組織的炎癥，同時能保護(hù)動脈防止粥樣硬化的發(fā)生。IL-33/ST2途徑在動脈粥樣硬化形成作用的動物實(shí)驗(yàn)中，給予重組IL-33后可減緩由于小鼠載脂蛋白E種系缺失所致動脈粥樣硬化斑塊的形成加速，限制病情發(fā)展，誘導(dǎo)氧化修飾低密度脂蛋白(ox-LDL)血清抗體水平增加[11]。

更加深入細(xì)致的研究是2009年發(fā)表在Stroke雜志上的KenjiroS等人進(jìn)行的有關(guān)IL-33與急性心肌梗死缺血再灌注損傷后心肌細(xì)胞凋亡的研究[12]。研究者們通過急性心肌梗死的缺血再灌注損傷動物模型以及體外細(xì)胞培養(yǎng)研究證實(shí)了IL-33無論在體內(nèi)還是在體外都可抑制心肌細(xì)胞凋亡；在ST2基因敲除鼠中并沒有觀察到IL-33對心肌細(xì)胞凋亡的抑制作用，這說明IL-33是通過ST2信號系統(tǒng)來保護(hù)心臟的。研究得到的結(jié)論是IL-33通過ST2信號系統(tǒng)阻止了急性心肌梗死后心肌細(xì)胞的凋亡，并提高了心臟功能以及生存率[12]。

3　IL-33與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的最新研究熱點(diǎn)

IL-33作用炎癥介質(zhì)，通過ST2信號系統(tǒng)阻止了急性心肌梗死后心肌細(xì)胞的凋亡，并提高了心臟功能以及生存率，那么，它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中是否也會起到同樣的積極作用？本文對近年來有關(guān)IL-33與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)研究的文獻(xiàn)進(jìn)行了簡要整理，發(fā)現(xiàn)IL-33在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有著獨(dú)特的功能和作用[3]。

3.1IL-33在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)

IL-33在脊髓和腦組織內(nèi)含量最高。最新的研究成果表明[13]在腦組織中內(nèi)皮細(xì)胞和星型細(xì)胞均可對IL-33的mRNA及蛋白進(jìn)行表達(dá)。

3.2IL-33與阿爾茨海默病(AD)及實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)

最近報導(dǎo)了與AD危險因素有關(guān)的IL-33基因多態(tài)性的研究，表明IL-33 可降低AD患者的認(rèn)知功能，而且體外研究表明IL-33的過表達(dá)可降低β-淀粉樣蛋白肽的分泌。因此，IL-33基因被認(rèn)為是AD的侯選基因[14]。另一臨床研究提示在中國漢族人群中IL-33遺傳性變型影響了晚發(fā)型AD的易感性[15]。

在EAE小鼠動物模型的炎性病灶中，星型細(xì)胞可充分表達(dá)IL-33蛋白[13]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染可誘導(dǎo)IL-33mRNA的表達(dá)，這表明IL-33也可能參與宿主的防御[16]。

3.3IL-33與蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)

IL-33與蛛網(wǎng)膜下腔出血的發(fā)病有關(guān)。在蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的腦脊液中發(fā)現(xiàn)ST2在細(xì)胞中的表達(dá)增加，提示ST2可能與疾病發(fā)生之后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥應(yīng)答有關(guān)。編碼IL-33的Dvs27基因，在實(shí)驗(yàn)性蛛網(wǎng)膜下腔出血中表達(dá)異常，表明IL-33在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的缺氧和血管損傷機(jī)制中起到了重要的作用[17]。

3.4IL-33與缺血性腦血管病

既往研究已明確，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可對各種損害產(chǎn)生完整的炎癥反應(yīng)。急性炎癥反應(yīng)在缺血再灌注損傷所引發(fā)的繼發(fā)性腦損傷中起著關(guān)鍵作用[18]。腦缺血再灌注后可產(chǎn)生大量的炎性介質(zhì)，如白細(xì)胞介素(IL)、中性粒細(xì)胞趨化因子(CINC)、細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)、血管黏附分子1(VCAM-1)和腫瘤壞死因子a(TNF-a)、血小板活化因子(PAF)、花生四烯酸(AA)及其代謝產(chǎn)物等。這些炎性介質(zhì)相互作用，進(jìn)一步加重腦缺血再灌注所引起的腦損傷[19]。

劉晶瑤等人在2014年針對IL-33與腦梗死急性期損傷進(jìn)行了臨床研究以初步觀察缺血再灌注損傷后外周血中IL-33的變化與缺血損傷的關(guān)系[20]。 62例不同梗死體積急性腦梗死患者與正常對照組的外周血IL-33水平進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，大梗死組與中梗死組的IL-33水平顯著增高 (P<0.05)。隨著梗死體積增大，腦梗死組IL-33水平增高，兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果表明，IL-33水平與急性期腦梗死體積有關(guān)。

4　IL-33與自身免疫病等其它疾病的關(guān)系

IL-33及其受體ST2在在上述疾病的發(fā)生發(fā)展過程中所發(fā)揮作用的方式應(yīng)該是調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，從而影響炎癥反應(yīng)。研究表明血清IL-33在哮喘病人中的表達(dá)升高，在應(yīng)用ST2基因敲除技術(shù)制備小鼠哮喘模型中，IL-33活化后可引起T細(xì)胞釋放IL-5，直接導(dǎo)致變應(yīng)原引起炎癥反應(yīng)[21]。進(jìn)一步的基因水平分析揭示了IL-33和ST2基因存在著一些單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點(diǎn)，也與心梗等疾病相關(guān)[22]。Hayakawa等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在IL-33誘導(dǎo)Th2細(xì)胞因子的信號中可溶性ST2可能起到負(fù)向調(diào)節(jié)劑的作用。日本學(xué)者研究認(rèn)為過敏性鼻炎患者的血清IL-33水平明顯要高于對照人群，表明人血清中的IL-33水平及其SNP多態(tài)性和柳杉花粉癥密切相關(guān)[24]。針對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)這種常見的自身免疫性疾病，在ST2基因敲除小鼠動物模型中，其膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎癥狀可使IL-33注入效應(yīng)明顯減輕，同時產(chǎn)生的抗膠原抗體和促炎癥因子(IL-17，TNFa，和IFNγ)也下降[25]。

5　展望

綜上所述，近年來越來越多的研究表明IL-33通過ST2信號系統(tǒng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自身免疫系統(tǒng)、變態(tài)反應(yīng)性以及心血管等疾病的病理生理機(jī)制上都具有一定的作用，特別是在缺血性腦血管病上的初步研究提示IL-33與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。今后研究的重點(diǎn)應(yīng)進(jìn)一步對IL-33的結(jié)構(gòu)與功能、受體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)與表達(dá)等進(jìn)行深入研究，通過基因敲除實(shí)驗(yàn)等方法了解IL-33參與缺血性腦血管病的發(fā)病機(jī)制，為臨床治療提供一種新的思路。

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國家科技重大專項(xiàng)項(xiàng)目子課題(2012ZX09101202)

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2016-02-23)