農(nóng)藥與帕金森病的相關(guān)性研究進展

熊婧 張兆輝

農(nóng)藥與帕金森病的相關(guān)性研究進展

熊婧 張兆輝

帕金森病是人類常見的神經(jīng)變性疾病，至今病因未明。目前認(rèn)為帕金森病是遺傳因素、年齡老化以及環(huán)境因素等多因素共同作用的結(jié)果。農(nóng)藥作為一種常見的環(huán)境毒素，其與帕金森病發(fā)病的相關(guān)性業(yè)已得到證實。本文將從流行病學(xué)調(diào)查、臨床觀察以及實驗動物模型三個方面對農(nóng)藥與帕金森病發(fā)病的相關(guān)性進行綜述。

帕金森?。晦r(nóng)藥；流行病學(xué)；臨床病例；實驗研究

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是人類常見的神經(jīng)變性疾病，65歲以上人群的發(fā)病率超過1%[1]，現(xiàn)已成為影響老年人健康的第二大神經(jīng)變性疾病。中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進行性丟失伴殘存神經(jīng)元胞漿中嗜酸性包涵體——路易小體(Lewy bodies，LB)形成是PD最典型的病理學(xué)特征。然而，多巴胺能神經(jīng)元選擇性丟失的機制至今未明，目前認(rèn)為PD發(fā)病是遺傳因素、年齡老化及環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。農(nóng)藥是一種常見的環(huán)境毒素，其與PD發(fā)病的相關(guān)性已經(jīng)得到證實，而且通過農(nóng)藥制備的PD模型也為PD的病因?qū)W及發(fā)病機制研究提供了重要的依據(jù)。本文對農(nóng)藥與PD之間的關(guān)系進行綜述。

1 農(nóng)藥暴露與PD發(fā)病的流行病學(xué)研究

農(nóng)藥是農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中常見的制劑，用于殺蟲、殺菌、殺滅有害動物及植物，以保障、促進農(nóng)作物的生長。隨著科技進步，越來越多的農(nóng)藥應(yīng)用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和生活中。人群的農(nóng)藥暴露可以分為職業(yè)暴露(從事農(nóng)藥生產(chǎn)及噴灑)和非職業(yè)暴露(不從事農(nóng)藥相關(guān)職業(yè)，但從各種途徑接觸農(nóng)藥)情況。

Van der Mark等[2]通過對農(nóng)藥暴露與PD相關(guān)性的39個病例對照研究、4個隊列研究以及3個橫斷面研究進行分析發(fā)現(xiàn)：農(nóng)藥職業(yè)暴露人群與非職業(yè)暴露人群的PD發(fā)病風(fēng)險相似，農(nóng)藥職業(yè)暴露組發(fā)病危險比(sRR)為1.69(95%CI為1.38～2.06)，非職業(yè)暴露組sRR為1.52(95%CI為1.23～1.89)，二者差異不具有統(tǒng)計學(xué)差異，當(dāng)不考慮職業(yè)因素時，農(nóng)藥暴露與PD的sRR為1.62(95%CI為1.40～1.88)。在農(nóng)藥的各個亞類中，除草劑和殺蟲劑的暴露可以增加PD的發(fā)病風(fēng)險，sRR分別為1.40(95%CI為1.08～1.81)和1.50(95%CI為1.07～2.11)，而除菌劑暴露與PD的發(fā)病無明顯關(guān)聯(lián)(sRR=0.99，95%CI為0.71～1.40)。Freire等[3]對2000年至2011年中8個PD與農(nóng)藥相關(guān)性的流行病學(xué)前瞻性研究結(jié)果進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，其中7個研究的結(jié)果均提示農(nóng)藥暴露可以增加PD發(fā)病的風(fēng)險，最高者PD發(fā)病的風(fēng)險可增加至非暴露的兩倍以上。

線粒體功能損傷和氧化應(yīng)激是PD的兩個重要發(fā)病機制，有研究者對干擾線粒體功能或誘發(fā)氧化應(yīng)激損傷的兩類農(nóng)藥的暴露與PD的相關(guān)性進行了研究[4]，結(jié)果顯示抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ的農(nóng)藥(如魚藤酮、芐氯菊酯)和誘發(fā)氧化應(yīng)激損傷的農(nóng)藥(如百草枯、芐氯菊酯)暴露均與PD的發(fā)病相關(guān)，其患病風(fēng)險比值比(odds ratio，OR)分別為1.7(95%CI為1.0～2.8)和2.0(95%CI為1.2～3.6)，其中魚藤酮暴露與PD發(fā)病的OR為2.5(95%CI為1.3～4.7)，百草枯暴露的OR為2.5(95%CI為1.4～4.7)，這與Van der Mark等[2]的研究中殺蟲劑和除草劑暴露與PD發(fā)病具有關(guān)聯(lián)性的研究結(jié)果一致。

2 農(nóng)藥暴露與PD相關(guān)性的臨床觀察

農(nóng)藥中毒后誘發(fā)的神經(jīng)毒性較常見，其中PD樣癥狀是其中的一種。常見的可誘發(fā)PD樣癥狀的農(nóng)藥包括有機磷農(nóng)藥、百草枯等多種藥物。

有機磷農(nóng)藥是目前世界上使用量最大的一類農(nóng)藥，它通過抑制膽堿酯酶活性發(fā)揮殺蟲作用，也能作用于人類的神經(jīng)系統(tǒng)并引起損傷，曾有多篇病例報道稱有機磷農(nóng)藥中毒能引起短暫的PD樣癥狀[5-7]，這些癥狀大多數(shù)出現(xiàn)于中毒后10 d以內(nèi)，無需經(jīng)特殊的抗PD治療，一般2～8個月后可以完全緩解，其中1例殺螟硫磷中毒后的患者在中毒后第19天行SPECT檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)殼核呈高灌注現(xiàn)象，當(dāng)兩個月后臨床癥狀完全好轉(zhuǎn)時，該影像學(xué)改變也完全消失[7]。這提示有機磷農(nóng)藥急性中毒對錐體外系神經(jīng)細(xì)胞的損傷是可逆性的，出現(xiàn)PD樣臨床癥狀可能與其干擾錐體外系乙酰膽堿酯酶活性有關(guān)。然而，Davis等[8]報道了1例經(jīng)反復(fù)有機磷農(nóng)藥職業(yè)暴露(約2～3次/周，每次出現(xiàn)有機磷中毒癥狀后均自行使用阿托品治療)后于48歲罹患PD的病例，這提示長期有機磷農(nóng)藥暴露可能有誘發(fā)PD的風(fēng)險。

百草枯是目前應(yīng)用比較廣泛的一種除草劑，也是一種常用的制作PD動物模型的環(huán)境毒素，它與人類發(fā)現(xiàn)的第一個引起PD癥狀的毒物1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)的代謝產(chǎn)物1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)。但是目前有研究者對百草枯急性中毒的病例報道進行統(tǒng)計分析，這些病例觀察時間最長為中毒后10年，并未發(fā)現(xiàn)百草枯急性中毒可以誘發(fā)人類PD樣癥狀[9]。

此外，還有多種藥物在動物研究中均發(fā)現(xiàn)與PD發(fā)病相關(guān)，如擬除蟲菊酯類農(nóng)藥、有機氯農(nóng)藥、狄氏劑等，但目前并無這些農(nóng)藥急性中毒后短期出現(xiàn)PD樣癥狀的病例報道[10-11]。

3 農(nóng)藥誘導(dǎo)的PD動物模型

目前用于PD動物模型制作的農(nóng)藥在動物中雖然不能復(fù)制出與人類PD完全一致的臨床和病理表現(xiàn)，但是可以模擬與多巴胺能神經(jīng)元選擇性丟失相關(guān)的發(fā)病機制，包括氧化應(yīng)激、線粒體功能損傷、蛋白質(zhì)聚集和降解異常等。這些動物模型的建立為人類PD的病因和發(fā)病機制的研究提供了重要依據(jù)。下文將對各種常用于誘導(dǎo)PD動物模型的農(nóng)藥及其誘導(dǎo)的PD動物模型特點進行概括介紹。

3.1 百草枯 百草枯與人類發(fā)現(xiàn)的第一個引起PD癥狀的毒物MPTP的代謝產(chǎn)物MPP+具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，它可以透過鼠的血-腦脊液屏障，在中腦中的半衰期可以長達4周，并且在腦組織中的含量具有蓄積效益[12]，腦內(nèi)濃度與外周給藥濃度成正比。百草枯可以通過多巴胺能神經(jīng)元突觸末梢的多巴胺轉(zhuǎn)運體(DAT)轉(zhuǎn)運至多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)[13]，代謝過程中產(chǎn)生大量的活性氧(ROS)，從而增加氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起多巴胺能神經(jīng)元選擇性損傷。McCormack等[14]研究發(fā)現(xiàn)百草枯暴露之后可以引起黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元選擇性丟失20%～30%，并且在體外試驗中可以增加α-突觸核蛋白(α-synuclein)纖維形成，同時可以增加在體動物中黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元中α-synuclein聚集體的表達，而對皮層、海馬神經(jīng)元無明顯影響[15]。百草枯引起黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元選擇性損傷的機制可能與黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元對百草枯引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)比其他腦區(qū)神經(jīng)元敏感有關(guān)。Prasad等[16]的研究組發(fā)現(xiàn)按體重給予小鼠10 mg/kg百草枯一次性腹腔注射，7 d后小鼠黑質(zhì)區(qū)脂質(zhì)過氧化水平可高達生理鹽水對照組的250%，并且明顯高于同一個體的紋狀體(200%)和額葉(150%)水平，而且給予小鼠不同劑量的百草枯暴露可以濃度依賴性的增加百草枯在黑質(zhì)區(qū)的含量，但不能增加黑質(zhì)區(qū)的脂質(zhì)過氧化水平。另外，McCormack等[17]通過對不同劑量百草枯暴露后小鼠的黑質(zhì)區(qū)神經(jīng)元氧化應(yīng)激產(chǎn)物4羥基壬烯醛(4-HNE)染色也證實了這個結(jié)果。因此百草枯引起的黑質(zhì)區(qū)多巴胺神經(jīng)元選擇性損傷可能與黑質(zhì)區(qū)神經(jīng)元對氧化應(yīng)激損傷的反應(yīng)性較強有關(guān)，而不是由于百草枯在細(xì)胞中的毒性蓄積作用引起。

3.2 魚藤酮 魚藤酮是一種天然的酮復(fù)合體，其殺蟲機制主要是抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合體I導(dǎo)致氧化磷酸化障礙。研究發(fā)現(xiàn)散發(fā)型PD患者體內(nèi)線粒體呼吸鏈復(fù)合體I的活性大約下降15%～30%[18]，提示魚藤酮可以部分模擬PD的發(fā)病機制。

魚藤酮具有疏水性和較強的親脂性，可以自由的跨過血-腦脊液屏障和各種細(xì)胞膜，進入腦組織并在亞細(xì)胞器中聚集。有研究者使用了不同的給藥方式觀察魚藤酮對不同動物黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的損傷，發(fā)現(xiàn)魚藤酮大鼠模型較小鼠模型更能復(fù)制出PD樣損傷表現(xiàn)。Betarbet等[19]經(jīng)頸靜脈連續(xù)36d按體質(zhì)量給予雄性大鼠3 mg/kg的魚藤酮注射可以引起黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元選擇性損傷，并且可以誘發(fā)動作減少及靜止性震顫等癥狀。Feng等[20]通過連續(xù)4周背部皮下注射魚藤酮誘發(fā)了大鼠活動減少、肌張力增高等表現(xiàn)，并出現(xiàn)黑質(zhì)區(qū)神經(jīng)元選擇性丟失，伴有多個腦區(qū)尤其是黑質(zhì)和紋狀體中α-synuclein聚集體增多，模擬了人PD的部分臨床表現(xiàn)和病理學(xué)表現(xiàn)。同樣，Cannon等[21]通過對不同年齡段的雄性Lewis大鼠按體質(zhì)量2.75 mg/(kg·d)或3 mg/(kg·d)腹腔注射6-9d魚藤酮成功的建立了一個比較穩(wěn)定的魚藤酮大鼠模型，幾乎每只大鼠都表現(xiàn)出PD樣行為改變，包括動作緩慢、強直、姿勢步態(tài)異常，這些癥狀經(jīng)阿撲嗎啡治療后可以緩解，同時這些動物在組織學(xué)上出現(xiàn)黑質(zhì)TH陽性的神經(jīng)元選擇性丟失伴有殘存神經(jīng)元中α-synuclein和泛素表達陽性的包涵體，并且紋狀體區(qū)多巴胺水平下降。這個模型幾乎模擬了PD的所有行為學(xué)及病理學(xué)改變。人們在建立魚藤酮誘導(dǎo)的PD動物模型的過程中，發(fā)現(xiàn)魚藤酮除了通過抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合體I的功能引起黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元損傷外，還可以誘發(fā)細(xì)胞凋亡、炎性反應(yīng)、膠質(zhì)細(xì)胞增生以及蛋白質(zhì)聚集和降解異常[22]?？梢?，魚藤酮建立的大鼠模型能較好的模擬PD發(fā)病的行為學(xué)、病理學(xué)以及發(fā)病機制改變，雖然目前尚無魚藤酮直接導(dǎo)致人類PD發(fā)病的報道，在魚藤酮使用過程中仍需警惕。

3.3 代森錳 代森錳是是一種殺菌劑，含有金屬元素錳離子，而金屬錳中毒可以引起PD樣癥狀，因此代森錳也被應(yīng)用于PD的動物模型研究。Thiruchelam等[23]給予不同年齡段的小鼠按體質(zhì)量30 mg/kg代森錳腹腔注射(2次/周，共2周)，末次給藥后可引起小鼠紋狀體多巴胺水平和自主活動能力下降，并且這種損傷在末次給藥后3個月的老年小鼠模型(18月齡)中表現(xiàn)更為明顯，不能完全恢復(fù)。此研究還發(fā)現(xiàn)代森錳可以增加其他毒素的毒性作用，代森錳與百草枯聯(lián)合作用，可以引起動物的活動能力下降，降低紋狀體多巴胺水平和多巴胺代謝能力，減少紋狀體中酪氨酸羥化酶和多巴胺轉(zhuǎn)運體的表達，同時可以增加突觸囊泡中多巴胺含量，這種效應(yīng)明顯強于單獨使用百草枯或代森錳[23]。該作者團隊推測引起這種效應(yīng)的原因可能與代森錳能夠減少多巴胺的釋放從而增加突觸囊泡中多巴胺的含量有關(guān)[24]，因此當(dāng)其與百草枯等引起氧化應(yīng)激反應(yīng)的藥物同時使用時，這些胞漿中含有大量多巴胺的神經(jīng)元更容易受到氧化應(yīng)激損傷。

3.4 擬除蟲菊酯類農(nóng)藥 擬除蟲菊酯類農(nóng)藥是一類由天然除蟲菊酯的結(jié)構(gòu)衍生而成的農(nóng)藥，具有神經(jīng)毒性，主要是通過延長位于神經(jīng)細(xì)胞表面的鈉離子通道的開放時間，引起細(xì)胞膜去極化而引起神經(jīng)細(xì)胞損傷。目前已有多項關(guān)于擬除蟲菊酯類農(nóng)藥對黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)作用的研究。溴氰菊酯可以明顯減少大鼠紋狀體和海馬中多巴胺及多巴胺轉(zhuǎn)運體的含量[25]，并且抑制酪氨酸羥化酶的表達，從而減少內(nèi)源性多巴胺的合成[26]，提示溴氰菊酯可能與PD發(fā)病相關(guān)。另外Singh等[27-28]發(fā)現(xiàn)氯氰菊酯可以透過血-腦脊液屏障，對該藥的長期暴露將增加黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)氧化應(yīng)激水平，減少小泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白表達及多巴胺含量，最終引起大鼠多巴胺能神經(jīng)元變性死亡，尤其在神經(jīng)元發(fā)育期暴露過氯氰菊酯的大鼠在成年后再次暴露將明顯增加氯氰菊酯對黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)的損傷[29]。甲氰菊酯體外作用于多巴胺能細(xì)胞可以模擬氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡及α-synuclein和泛素蛋白異常聚集等與PD相關(guān)的發(fā)病機制，并且長期低劑量的甲氰菊酯暴露也可以誘發(fā)大鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失以及多巴胺轉(zhuǎn)運體表達增加[30]。以上研究結(jié)果均提示擬除蟲菊酯類農(nóng)藥可能通過干擾黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)功能增加PD的發(fā)病風(fēng)險。目前芐氯菊酯的相關(guān)研究較少，相關(guān)結(jié)局尚不明確。

3.5 有機磷農(nóng)藥 有機磷農(nóng)藥主要通過抑制乙酰膽堿酯酶活性發(fā)揮作用。雖然有機磷農(nóng)藥急性中毒的患者可以表現(xiàn)出可逆性PD樣癥狀，但是在動物模型中有機磷農(nóng)藥并不能復(fù)制出典型的PD癥狀及病理學(xué)改變。氯螨硫磷腹腔注射的小鼠表現(xiàn)出在曠野試驗中的活動能力下降以及DAT對多巴胺的攝取能力降低，但是并無PD相關(guān)的病理改變出現(xiàn)[31]。在錐體外系統(tǒng)中，多巴胺系統(tǒng)和乙酰膽堿系統(tǒng)是一對相互拮抗的系統(tǒng)，當(dāng)兩者失衡時就會出現(xiàn)相應(yīng)的錐體外系癥狀，因此有機磷農(nóng)藥引起的PD樣癥狀可能與其打破了兩個系統(tǒng)之間的平衡有關(guān)。

3.6 有機氯農(nóng)藥 有機氯農(nóng)藥是一類用于防治植物病、蟲害的含有有機氯元素的化合物，具有很強的脂溶性，可以透過各種細(xì)胞膜，其性質(zhì)穩(wěn)定、不易揮發(fā)，容易持續(xù)存在于環(huán)境中并可以在生物體內(nèi)聚集。因為有機氯對環(huán)境的影響，在很多地方已被禁用。有機氯農(nóng)藥分為以苯為原料和以環(huán)戊二烯為原料的兩類，其中以環(huán)戊二烯為原料的一類與PD的發(fā)病存在相關(guān)性，其代表農(nóng)藥為狄氏劑。狄氏劑暴露的小鼠可以出現(xiàn)α-synuclein表達增高，多巴胺系統(tǒng)內(nèi)多巴胺合成代謝異常以及氧化應(yīng)激反應(yīng)增強，還會引起多巴胺神經(jīng)細(xì)胞DAT和囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白(VMAT2)的表達異常，與MPTP共同使用時可以增加MPTP的毒性作用。但是目前尚無研究發(fā)現(xiàn)狄氏劑可以直接引起多巴胺能神經(jīng)元數(shù)目減少。根據(jù)有機氯農(nóng)藥易在環(huán)境中殘存的特點，有機氯農(nóng)藥長期蓄積對人體的損害還有待繼續(xù)觀察。

綜上所述，農(nóng)藥可能是PD發(fā)病的重要危險因素，雖然目前尚未找到某一種或某一類農(nóng)藥與PD的發(fā)病具有直接關(guān)系，但是很多農(nóng)藥在實驗室研究模型中模擬了PD的行為學(xué)、病理學(xué)以及發(fā)病機制的特征，為PD的病因?qū)W和發(fā)病機制研究提供重要的依據(jù)，同時也提出了警示需進一步規(guī)范農(nóng)藥的使用，從而減少PD的發(fā)病風(fēng)險。

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(本文編輯：鄒晨雙)

10.3969/j.issn.1006-2963.2016.06.012

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2016-04-11)