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    PTPN22 C1858T與自身免疫性疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

    2017-01-04 05:06:07孔曉彤王麗華王健健單雪李千張薈雪
    關(guān)鍵詞:免疫性等位基因多態(tài)性

    孔曉彤 王麗華 王健健 單雪 李千 張薈雪

    PTPN22 C1858T與自身免疫性疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

    孔曉彤 王麗華 王健健 單雪 李千 張薈雪

    蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22(the protein tyrosine phosphatase nonreceptor 22,PTPN22)基因的單核苷酸多態(tài)性在自身免疫性疾病中發(fā)揮著重要的作用。PTPN22 C1858T通過影響免疫細(xì)胞產(chǎn)生、活化及抑制T細(xì)胞受體信號(hào)系統(tǒng),從而維持著機(jī)體免疫系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡。該基因一旦發(fā)生突變,很可能導(dǎo)致機(jī)體自身免疫系統(tǒng)平衡紊亂而發(fā)生疾病?,F(xiàn)有研究表明,PTPN22 C1858T主要與重癥肌無力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病相關(guān)。本文就PTPN22 C1858T在自身免疫疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用及其可能機(jī)制進(jìn)行綜述。

    PTPN22 C1858T;單核苷酸多肽性;自身免疫疾病

    自身免疫性疾病(autoimmune diseases)是指機(jī)體對(duì)自身抗原發(fā)生自身免疫反應(yīng)從而導(dǎo)致自身組織損害所引起的疾病。近年來大量研究顯示,蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22(the protein tyrosine phosphatase nonreceptor 22,PTPN22)基因單核苷酸多態(tài)性在自身免疫性疾病中發(fā)揮著重要的作用。目前認(rèn)為,PTPN22作為多種自身免疫性疾病的易感基因,通過編碼淋巴酪氨酸磷酸酶,在T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起負(fù)性調(diào)節(jié)作用,對(duì)維持免疫系統(tǒng)平衡具有重要意義。PTPN22的基因多態(tài)性,可能導(dǎo)致T細(xì)胞表面受體的信號(hào)減弱和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞出現(xiàn)功能缺陷,從而導(dǎo)致自身免疫疾病的產(chǎn)生。其中,PTPN22 C1858T這一位點(diǎn)突變已被證實(shí)與多種自身免疫疾病,如重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、1型糖尿病(type 1 diabetes,T1D)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)及自身免疫甲狀腺疾病(AITD)等自身免疫性疾病有關(guān)。本文就PTPN22 C1858T在自身免疫疾病發(fā)生中的作用及機(jī)制進(jìn)行綜述。

    1 PTPN22概述

    PTPN22基因位于1號(hào)染色體短壁上(1p13.2),編碼由807個(gè)氨基酸殘基組成的淋巴特異性蛋白酪氨酸磷酸酶(LYP)。LYP包含1個(gè)催化中心及4個(gè)SH3結(jié)合位點(diǎn)。LYP作為抑制T細(xì)胞活化家族成員之一,在自身免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。LYP羧基端中包含4個(gè)富含脯氨酸序列的基序,其中第一段基序稱為P1,富含脯氨酸基序。在T細(xì)胞受體(TCR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中,LYP結(jié)合蛋白酪氨酸激酶(Csk)協(xié)同下調(diào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),并且通過靶向結(jié)合Csk的磷酸蛋白,對(duì)Zap70蛋白等蛋白酪氨酸激酶家族成員發(fā)揮去磷酸化作用,進(jìn)而調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的活性,LYP通過P1基序抑制Csk 的SH3 區(qū)域,從而抑制TCR信號(hào)系統(tǒng)。PTPN22 C1858T突變可以引起結(jié)合SH3 區(qū)域的密碼子620 位(R620W)的精氨酸(Arg)變?yōu)樯彼?Trp),該等位基因突變通過下調(diào)TCR 信號(hào)系統(tǒng)降低Csk 與T細(xì)胞的親和力。因此,該突變基因編碼的LYP在T 淋巴細(xì)胞活化的負(fù)性調(diào)控中發(fā)揮重要作用。

    表1 不同國家和地區(qū)PTPN22 C1858T等位基因突變率

    R620W位于SH3 LYP第一結(jié)合區(qū)域。有實(shí)驗(yàn)研究表明R620W 突變后,LYP的正常作用不能發(fā)揮,從而導(dǎo)致該分子不能與Csk結(jié)合,致使自身免疫性疾病發(fā)病幾率增大。Csk抑制T 細(xì)胞活化是通過磷酸化Lck和Fyn(均為蛋白酪氨酸家族中的激酶)C-末端具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用的酪氨酸而導(dǎo)致的,而LYP的去磷酸化發(fā)生于Lck和Fyn中的酪氨酸抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過程中,因此LYP去磷酸化后,T 細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受到抑制。因此,當(dāng)R620W 發(fā)生突變后,LYP功能失常,T細(xì)胞過度活化,從而引起疾病的發(fā)生。有關(guān)研究表明,與正常小鼠相比,LYPW619(相當(dāng)于人類R620W)突變的小鼠由于鈣調(diào)蛋白酶的迅速降解,導(dǎo)致小鼠中樞免疫器官中大量T 細(xì)胞聚集,而T 細(xì)胞大量聚集則具有促進(jìn)B 細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等細(xì)胞活化的作用,從而引起了自身免疫性疾病的發(fā)生[1]。此外,LYP也可以對(duì)其他的免疫細(xì)胞,如骨髓樣細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等產(chǎn)生類似影響。Zheng等[2]的研究顯示,不同國家和地區(qū)PTPN22 C1858T等位基因突變率存在很大差異(表1)。

    2 PTPN22 C1858T與自身免疫疾病的相關(guān)性

    2.1 MG MG是乙酰膽堿受體抗體(AChR-Ab)介導(dǎo)的、細(xì)胞免疫依賴的和補(bǔ)體參與的神經(jīng)-肌肉接頭(NMJ)處傳遞障礙的自身免疫性疾病,病變主要累及NMJ突觸后膜上乙酰膽堿受體(acetylcholinergic receptor,AChR)。Gregersen等[3]的大樣本研究納入了649例早發(fā)型MG患者,發(fā)現(xiàn)PTPN22 C1858T多態(tài)性與歐洲人中的早發(fā)型MG關(guān)系密切。Kaya等[4]的研究發(fā)現(xiàn),在土耳其人群及意大利等地中海地區(qū)人群中,PTPN22C1858T單核苷酸多態(tài)性與抗乙酰膽堿受體抗體陽性重癥肌無力(anti-AChR antibody positive MG,AChR-MG)密切相關(guān),而與胸腺瘤型MG無明顯相關(guān)性。雖然這一結(jié)果與有關(guān)歐洲人群研究結(jié)果不同,卻與關(guān)于意大利等地中海地區(qū)人群的研究結(jié)果相符。上述現(xiàn)象的發(fā)生可能是由于種族遺傳差異性導(dǎo)致的。上述研究均發(fā)現(xiàn)PTPN22C1858T多態(tài)性與AChR-Ab的存在密不可分,由此可以推測(cè),PTPN22 C1858T多態(tài)性可能通過影響自身免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)而導(dǎo)致自身免疫系統(tǒng)紊亂,從而導(dǎo)致MG的發(fā)生。

    2.2 SLE SLE是一種自身免疫復(fù)合物介導(dǎo)的累及多系統(tǒng)多器官、以炎性反應(yīng)為特征的自身免疫性疾病。SLE是多因素疾病,環(huán)境及遺傳因素均能導(dǎo)致該病的產(chǎn)生。Orozco等[5]、Kyogoku等[6]及Reddy等[7]均提出PTPN22 C1858T多態(tài)性與SLE具有相關(guān)性,而WU[8]等對(duì)北美、英國及芬蘭等白種人群的研究中發(fā)現(xiàn),PTPN22 C1858T多態(tài)性與單純SLE無關(guān),但與伴有甲狀腺疾病的SLE患者有關(guān)。Hamza等[9]在針對(duì)埃及人群的研究中發(fā)現(xiàn),60例SLE患者中22例(31.67%)同時(shí)患有甲狀腺疾病,甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)及甲狀腺抗體(ATG-Ab)的陽性率分別為8例(13.33%)及10例(16.67%),二者均陽性者為4例(6.67%),SLE組及健康對(duì)照組中T等位基因頻率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.19),但R620W與并存甲狀腺疾病的患有SLE的埃及人群與健康對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)。Piotrowski等[10]在對(duì)波蘭的人口研究中,納入SLE患者150例、健康對(duì)照300位,通過實(shí)驗(yàn)得出與上述研究相似的結(jié)論(OR=2.552,95%CI=0.6748~9.6400,P=0.1675),并對(duì)T等位基因分型加以分析,進(jìn)而推測(cè)環(huán)境因素及遺傳異質(zhì)性共同促進(jìn)了PTPN22 C1858T與SLE發(fā)病中的作用。

    2.3 T1D T1D又名胰島素依賴型糖尿病(IDDM)或青少年糖尿病,主要發(fā)生于兒童及青少年,是由胰島素分泌絕對(duì)不足導(dǎo)致并依賴胰島素治療的一種疾病。T1D中胰島β細(xì)胞破壞所引起的自身免疫反應(yīng)主要是由CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的。除T淋巴細(xì)胞外,巨噬細(xì)胞及B細(xì)胞分別在胰島炎性反應(yīng)的早期及晚期與胰島β細(xì)胞的破壞過程中發(fā)揮作用。對(duì)于有T1D遺傳素質(zhì)的個(gè)體而言,環(huán)境因素在T1D的發(fā)病中也起了重要作用,不同的環(huán)境危險(xiǎn)因素(如病毒感染等)可能作用于其免疫應(yīng)答及免疫調(diào)節(jié)的不同環(huán)節(jié),如抗原激活、抗原呈遞細(xì)胞的遞呈作用、抗體產(chǎn)生以及T細(xì)胞的調(diào)節(jié)等,誘發(fā)或加劇T1D的發(fā)生和發(fā)展。現(xiàn)有研究表明,在意大利和撒丁等人群中,PTPN22 C1858T的T等位基因頻率較低(2%~3 %),而在北歐及芬蘭人群中,該基因頻率較高(12%~15%)。Lee[11]等對(duì)歐洲11個(gè)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果進(jìn)行meta分析(該分析共涉及3946個(gè)家庭),主要研究T等位基因由父代向子代的遺傳率對(duì)T1D發(fā)病的影響,最終發(fā)現(xiàn)PTPN22 C1858T與T1D發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高密切相關(guān)(OR=1.611, 95%CI:1.421~1.827,P<1×10-8)。王曉峰等[12]進(jìn)行的meta分析結(jié)果也顯示,在白種人群中PTPN22 C1858T與TID二者關(guān)系密切。而Thompson等[13]在研究B細(xì)胞表現(xiàn)改變與T1D相關(guān)性的實(shí)驗(yàn)中,評(píng)估了PTPN2、BACH2、PTPN22、SH2B3等4個(gè)與B細(xì)胞功能相關(guān)的T1D基因座的作用,其中PTPN22突變對(duì)B細(xì)胞表型表達(dá)并未產(chǎn)生明顯影響,表明PTPN22基因突變與T1D發(fā)病可能并無明顯的相關(guān)性,該作者認(rèn)為仍需進(jìn)一步擴(kuò)充樣本量來充分證實(shí)這一結(jié)果。

    2.4 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA) RA是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征,以慢性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的一種自身免疫病,其病理特征是CD4+T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤為主的關(guān)節(jié)滑膜炎性病變。RA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,涉及多個(gè)不同易感基因以及環(huán)境因素。國外學(xué)者在針對(duì)歐洲和北美白種RA人群的研究中發(fā)現(xiàn),PTPN22 C1858T 與RA有關(guān),而且可能是RA的易感基因之一。Begovich等[14]2004年首次提出PTPN22 C1858T與類風(fēng)濕因子(RF)陽性RA有關(guān),而與RF陰性RA無關(guān)。Salama[15]等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)CT及TT基因型患者疾病的嚴(yán)重性及活動(dòng)性均顯著高于CC基因型,在該實(shí)驗(yàn)結(jié)果中,抗瓜氨酸肽抗體(anti-CCP)在絕大多數(shù)實(shí)驗(yàn)組樣本中均升高,由此推測(cè),anti-CCP可能與疾病的嚴(yán)重性及活動(dòng)性有一定關(guān)系,但仍需擴(kuò)大樣本量來驗(yàn)證。近年來,抗瓜氨酸合成蛋白抗體(ACPA)逐漸得到關(guān)注,多項(xiàng)研究結(jié)果顯示其可能與重癥RA關(guān)系密切[16-18]。Taylor等[19]在實(shí)驗(yàn)中,選取既往有吸煙史及攜帶PTPN22基因作為危險(xiǎn)因素,選取ACPA升高及骨質(zhì)侵蝕破壞作為評(píng)估RA嚴(yán)重程度的指標(biāo),結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種危險(xiǎn)因素共同存在時(shí),ACPA水平明顯升高,而骨質(zhì)侵蝕破壞的程度并未升高。該作者指出,在一些研究中,既往有吸煙史者ACPA升高風(fēng)險(xiǎn)并未增加,這可能是由于吸煙年限、數(shù)量、共同抗原簇及病程長短等混雜變量導(dǎo)致的,需要進(jìn)一步研究分析來縮小由上述因素所帶來的差異。然而,在對(duì)白俄羅斯、日本、土耳其、希臘、哥倫比亞及中國人群的研究中,并未能得出PTPN22與RA有關(guān)的結(jié)論。此外,有研究顯示,中國漢族人群該等位基因頻率為0,進(jìn)一步提示PTPN22 C1858T多態(tài)性與漢族人群RA發(fā)病無關(guān)[20-21]。

    2.5 AITD AITD包括Graves病(GD)、慢性淋巴性甲狀腺炎和特發(fā)性甲狀腺功能減退等疾病。AITD通常在如勞累、感染、精神創(chuàng)傷、應(yīng)激或攝碘增多等環(huán)境因素作用下發(fā)生,其免疫學(xué)特征表現(xiàn)為甲狀腺有淋巴細(xì)胞浸潤,以及血清TSH受體抗體(TRAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)異常增高。AITD的發(fā)生是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。在青年GD患者中,遺傳因素扮演了比環(huán)境因素更為重要的角色[22-23]。有研究顯示,PTPN22與歐洲人群AITD相關(guān),但T等位基因在歐洲人群的分布則顯示為由歐洲北部向南部遞減,從芬蘭人口的15.6%左右至西班牙和意大利人口的6%左右[24-26]。在亞洲人群及非裔美籍人群中則僅有極少數(shù)個(gè)體存在T等位基因。與Alkhateeb[27]的研究結(jié)果顯示T等位基因頻率在突尼斯AITD人群中為均為1.2%,這一結(jié)果與Ban等[28]針對(duì)亞洲人群的研究及Xue[29]等在針對(duì)中國人群的研究中的結(jié)論相似。Ban[28]等利用PTPN22 T1858位點(diǎn)在亞洲人群中低頻率這一特點(diǎn),探索PTPN22其他突變位點(diǎn)與AITD的相關(guān)性,雖然得到陰性結(jié)果,但這對(duì)PTPN22 C1858T進(jìn)一步研究提供新的思路。

    2.6 脫髓鞘疾病 MS是免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘疾病。Begovich等[14]選取家系患病者血樣為實(shí)驗(yàn)樣本,探索PTPN22 C1858T與MS的相關(guān)性,結(jié)果顯示,二者間并無相關(guān)性,且這一結(jié)果由全基因組關(guān)聯(lián)分析組織即GWAS所證實(shí)。Bettencourt等[30]在一項(xiàng)有關(guān)葡萄牙人群的研究中發(fā)現(xiàn),該人群中PTPN22 C1858T與MS相關(guān)性不大,但合并PTPN22 C1858T突變的MS患者可能預(yù)后更好。 Asgari等[31]在高加索人群的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn),PTPN22 C1858T突變與另一中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病即視神經(jīng)脊髓炎(NMO)具有相關(guān)性。目前有關(guān)PTPN22 C1858T與NMO之間關(guān)系的研究較少,且各種族間差異較大,仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

    除上述疾病外,PTPN22 C1858T還與阿狄森病(Addison disease)、ANCA相關(guān)性血管炎、免疫性血小板減少癥、合并其他免疫疾病的白癜風(fēng)、特發(fā)性肌炎等自身免疫疾病相關(guān),而系統(tǒng)性硬化(systemic sclerosis)、銀屑病(psoriasis)、炎性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)、尋常型天皰瘡(PV)、原發(fā)性硬化性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、強(qiáng)直性脊柱炎等多種自身免疫疾病則可能與PTPN22無關(guān)[2]。

    3 PTPN22 C1858T與自身免疫疾病發(fā)病機(jī)制的關(guān)系

    3.1PTPN22 C1858T與部分自身抗體活化有關(guān) 前述PTPN22 C1858T與RF及anti-CCP陽性RA相關(guān),而與RF及anti-CCP陰性的RA無明確聯(lián)系。由T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病〔如CD(克羅恩病)、UC、MS等〕與PTPN22 C1858T無關(guān)[15,18]。由此可以推測(cè),PTPN22可能通過影響自身抗體的產(chǎn)生從而導(dǎo)致自身免疫疾病。但是,在SSc中并未發(fā)現(xiàn)PTPN22與ATA或ACA自身抗體產(chǎn)生的相關(guān)性。在T1D患者中,PTPN22 C1858T對(duì)自身抗體的水平亦無影響。PV是一種由自身抗體介導(dǎo)的自身免疫疾病,但其與PTPN22無關(guān),這可能也是反駁PTPN22通過影響自身抗體產(chǎn)生從而導(dǎo)致疾病發(fā)生這一觀點(diǎn)的有力證據(jù)。據(jù)此推測(cè),PTPN22 C1858T可能與部分而不是全部的自身抗體活化有關(guān),而且自身反應(yīng)抗體的活化也不是這一基因突變導(dǎo)致的直接結(jié)果。

    3.2PTPN22 C1858T影響自身免疫細(xì)胞的產(chǎn)生及活化PTPN22 C1858T導(dǎo)致脫離胸腺選擇的T細(xì)胞增多,從而導(dǎo)致自身免疫疾病的發(fā)生。T等位基因的錯(cuò)義突變減弱了T細(xì)胞受體信號(hào),從而導(dǎo)致自身免疫T細(xì)胞從胸腺選擇中逃離,并被釋放至外周免疫系統(tǒng)。而且,PTPN22 C1858T錯(cuò)義突變同樣減弱B細(xì)胞受體信號(hào),導(dǎo)致B細(xì)胞增多。因此,自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞的增多導(dǎo)致機(jī)體罹患自身免疫疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。Menard等[32]的研究中發(fā)現(xiàn),R620W錯(cuò)義突變后,改變了B細(xì)胞中樞免疫耐受過程中B細(xì)胞受體(BCR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),從而降低了B細(xì)胞在中樞及外周免疫系統(tǒng)檢查站的移除效率,這一研究表明了R620W錯(cuò)義突變可能增加了自身免疫B細(xì)胞的產(chǎn)生。Zhang等[1]在針對(duì)基因敲除小鼠的研究中發(fā)現(xiàn),在表達(dá)Pep619W(相當(dāng)于人類Lyp620W)的小鼠中,胸腺及脾臟均有不同程度的腫大,并伴隨有T細(xì)胞增殖、活化、數(shù)目增加以及樹突細(xì)胞、B細(xì)胞的活化。該實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),雖然Pep(相當(dāng)于人類PTPN22)轉(zhuǎn)錄水平在突變前后并未有很大差異,但Pep蛋白表達(dá)水平明顯降低。這可能是PTPN22 C1858T通過影響自身免疫細(xì)胞的產(chǎn)生及活化從而逐級(jí)促進(jìn)自身免疫系統(tǒng)應(yīng)答的有力證據(jù)。

    此外,越來越多研究表明PTPN22 C1858T與自身免疫疾病關(guān)系密切,而多種疾病均有特定的靶組織,如白癜風(fēng)累及皮膚,免疫性血小板減少癥影響血液,T1D影響胰腺,SLE累及腎臟,RA累及結(jié)締組織,自身免疫性甲狀腺疾病累及甲狀腺,RA、SLE累及關(guān)節(jié),MG累及肌肉,Addison病累及腎上腺等,PTPN22C1858T與自身免疫疾病靶組織的關(guān)系尚未明了,是否也參與了上述疾病的發(fā)病機(jī)制尚待研究。

    綜上所述,PTPN22是表達(dá)在多種免疫細(xì)胞上的信號(hào)受體,它抑制免疫細(xì)胞的產(chǎn)生、活化及T細(xì)胞受體的表達(dá),一旦其基因發(fā)生突變,將會(huì)導(dǎo)致自身免疫系統(tǒng)平衡被破壞。而當(dāng)環(huán)境因素影響組織微環(huán)境或免疫赦免擾亂時(shí),免疫細(xì)胞侵及靶組織,從而導(dǎo)致自身免疫疾病產(chǎn)生。然而,PTPN22可影響多種免疫細(xì)胞,而非僅影響T、B細(xì)胞,因此PTPN22導(dǎo)致自身免疫疾病發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,仍需進(jìn)一步研究探索??梢?,PTPN22 C1858T多態(tài)性作為影響PTPN22表達(dá)的重要因素,仍需進(jìn)一步深入研究,以便為自身免疫疾病的預(yù)防及治療開拓新的思路。

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    (本文編輯:鄒晨雙)

    10.3969/j.issn.1006-2963.2016.06.013

    哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

    王麗華,Email:wanglh211@163.com

    R392

    A

    1006-2963(2016)06-0442-06

    2015-04-28)

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