他汀類藥物影響運(yùn)動(dòng)能力的機(jī)制

劉丹 趙威 高煒

100191 北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科 衛(wèi)生部心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 分子心血管學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 心血管受體研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

·心臟康復(fù)專題·

他汀類藥物影響運(yùn)動(dòng)能力的機(jī)制

劉丹 趙威 高煒

100191 北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科 衛(wèi)生部心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 分子心血管學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 心血管受體研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

他汀類藥物通過(guò)降低血清低密度脂蛋白膽固醇水平降低心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率，但其肌肉毒性可能對(duì)患者的運(yùn)動(dòng)能力造成一定影響。本文通過(guò)總結(jié)他汀類藥物影響肌肉功能和有氧運(yùn)動(dòng)能力的可能機(jī)制及其對(duì)運(yùn)動(dòng)能力影響的危險(xiǎn)因素，為臨床研究和藥物合理應(yīng)用提供參考。

他汀類藥物； 肌疾??； 甲羥戊酸途徑； 線粒體； 藥物間相互作用

Fund program：Capital Clinical Characteristic Study--Study of Cardiac Rehabilitation Follow-up System Based on Tele-medicine for Patients with Acute Coronary Syndrome(No.Z151100004015047)

他汀類藥物是臨床最常用的降脂藥物，可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶a(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA)還原酶，抑制肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成，降低血清低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平，顯著降低冠心病、卒中等心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率[1]。

然而，他汀類藥物具有多種不良反應(yīng)，包括肌肉毒性、肝臟損害等[2]，其中肌肉毒性是影響患者運(yùn)動(dòng)的主要原因之一。臨床上他汀相關(guān)性肌病具有較高的發(fā)生率[3-4]，但他汀類藥物對(duì)肌肉功能及有氧運(yùn)動(dòng)能力的影響尚缺乏完善的臨床研究結(jié)果支持[5]。本文總結(jié)他汀類藥物對(duì)運(yùn)動(dòng)能力影響的可能機(jī)制及其危險(xiǎn)因素，對(duì)臨床試驗(yàn)及實(shí)踐可能起到積極的作用。

1 膽固醇合成及其中間代謝產(chǎn)物與肌肉功能

他汀類藥物可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶抑制肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成，然而這一作用同時(shí)減少了膽固醇合成途徑上其他脂質(zhì)代謝產(chǎn)物的合成，是他汀類藥物非降脂作用的主要機(jī)制。甲羥戊酸是HMG-CoA還原酶催化下的直接代謝產(chǎn)物，通過(guò)甲羥戊酸途徑合成的法尼基焦磷酸鹽(farnesyl pyrophosphate，F(xiàn)-PP)、香葉基香葉基焦磷酸鹽(geranylgeranyl pyrophosphate，GG-PP)、泛醌、多萜醇等類異戊二烯產(chǎn)物，分別參與多種細(xì)胞功能，是他汀類藥物影響運(yùn)動(dòng)功能的可能機(jī)制[6]。

1.1 輔酶Q10與線粒體供能

輔酶Q10(coenzyme Q10，CoQ10)具有抗氧化應(yīng)激功能，在線粒體內(nèi)氧化磷酸化產(chǎn)生能量的過(guò)程中起到了傳遞電子的作用。同時(shí)輔酶Q10也是F-PP的代謝產(chǎn)物之一，理論上應(yīng)用他汀類藥物可以導(dǎo)致輔酶Q10的減少。研究表明他汀類藥物治療可以降低循環(huán)中輔酶Q10的水平，而對(duì)骨骼肌細(xì)胞中輔酶Q10的水平尚且缺乏統(tǒng)一結(jié)果[7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在服用阿托伐他汀期間補(bǔ)充輔酶Q10可以逆轉(zhuǎn)小鼠肌肉中的線粒體功能障礙并增加股四頭肌耐力[8]。而臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，連續(xù)6周每天服用200 mg輔酶Q10可以增加運(yùn)動(dòng)員腿部肌肉力量[9]。

1.2 異戊二烯化與細(xì)胞功能

異戊二烯化是蛋白質(zhì)翻譯后修飾的一種重要形式，也是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)功能活化的必須環(huán)節(jié)。由甲羥戊酸代謝產(chǎn)生的F-PP和GG-PP在特異性轉(zhuǎn)移酶的催化下，與蛋白質(zhì)羧基末端的半胱氨酸巰基共價(jià)結(jié)合，發(fā)生異戊二烯化。在肌肉細(xì)胞中，具有重要生理功能的異戊二烯化蛋白包括核纖層蛋白、小G蛋白和硒蛋白等，他們分別參與細(xì)胞膜結(jié)合、信號(hào)通路傳導(dǎo)及細(xì)胞骨架形成等細(xì)胞代謝與活動(dòng)[10]。他汀類藥物可以通過(guò)減少F-PP和GG-PP這兩種原料的合成而抑制蛋白質(zhì)異戊二烯化過(guò)程，造成肌纖維細(xì)胞空泡形成、退化和細(xì)胞器腫脹，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[11]。體外實(shí)驗(yàn)表明，通過(guò)外源性補(bǔ)充法尼醇可以逆轉(zhuǎn)他汀類藥物導(dǎo)致的細(xì)胞中蛋白質(zhì)異戊二烯化水平的降低[12]。而體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，通過(guò)加入鯊烯合酶抑制劑抑制法尼基焦磷酸向膽固醇方向合成，可以顯著降低他汀類藥物導(dǎo)致的豚鼠體內(nèi)肌酸激酶水平升高，對(duì)他汀類藥物造成的肌肉毒性起保護(hù)作用[13]。但是目前仍缺乏類異戊二烯和異戊二烯化蛋白在肌肉細(xì)胞中的水平與他汀類藥物治療后肌肉力量和有氧運(yùn)動(dòng)能力變化的相關(guān)性研究。

1.3 多萜醇與蛋白質(zhì)糖基化

多萜醇是F-PP的代謝產(chǎn)物之一，參與蛋白質(zhì)N-連接糖基化和O-甘露醇糖基化，兩種蛋白質(zhì)的糖基化修飾對(duì)骨骼肌具有重要作用。N-連接糖基化可以增加蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性和促進(jìn)蛋白質(zhì)及其配體的相互作用。先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良患者中蛋白質(zhì)N-連接糖基化缺失，提示他汀相關(guān)性肌病可能由相同機(jī)制引起。O-甘露醇糖基化與肌肉的發(fā)育有關(guān)。α-肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白聚糖是骨骼肌中一種重要的O-甘露醇糖基化蛋白，參與組成抗肌萎縮蛋白糖蛋白復(fù)合體，糖基化水平的減少導(dǎo)致該復(fù)合體活性喪失，造成骨骼肌結(jié)構(gòu)破壞[14]。然而目前尚缺乏骨骼肌內(nèi)多萜類減少與他汀類藥物相關(guān)肌病的相關(guān)研究。

1.4 膽固醇與細(xì)胞膜

膽固醇是細(xì)胞膜的主要組成部分，對(duì)于維持細(xì)胞膜的物理性質(zhì)及細(xì)胞膜蛋白功能具有重要作用，因而膽固醇含量減少被認(rèn)為是導(dǎo)致他汀類藥物肌肉不良反應(yīng)的原因[15]。然而研究結(jié)果并未證實(shí)這一觀點(diǎn)。體外研究表明，通過(guò)加入鯊烯合酶抑制劑減少膽固醇生成不但沒(méi)有造成肌細(xì)胞毒性，反而降低了他汀類藥物對(duì)肌細(xì)胞的損傷[16]。而史-倫-奧三氏綜合征(Smith-Lemli-Opitz syndrome，SLOS)等遺傳性膽固醇合成缺陷性疾病的患者中，鮮有肌肉毒性發(fā)生，這一事實(shí)成為了證明膽固醇減少并非是他汀類藥物導(dǎo)致肌肉毒性原因的天然證據(jù)[17]。

他汀類藥物通過(guò)抑制膽固醇合成過(guò)程中的甲羥戊酸途徑，導(dǎo)致類異戊二烯產(chǎn)物水平降低，進(jìn)而影響骨骼肌細(xì)胞功能。而膽固醇減少本身并非他汀類藥物導(dǎo)致肌肉毒性的原因。然而，他汀類藥物通過(guò)干擾脂質(zhì)代謝對(duì)運(yùn)動(dòng)造成的影響目前尚缺乏相關(guān)臨床研究，有待進(jìn)一步完善和證實(shí)。

2 線粒體損傷與有氧運(yùn)動(dòng)能力

線粒體在細(xì)胞代謝和能量供應(yīng)中起重要作用，骨骼肌線粒體攝氧與有氧運(yùn)動(dòng)能力密切相關(guān)[18]。因此，他汀類藥物導(dǎo)致的骨骼肌線粒體損傷，包括功能障礙和數(shù)量減少，可能是他汀類藥物影響運(yùn)動(dòng)耐量的主要原因之一。

Phillips等[19]通過(guò)呼吸氣體分析比較他汀相關(guān)肌炎患者和初始服用他汀類藥物患者的代謝情況，研究發(fā)現(xiàn)他汀相關(guān)肌炎患者具有較低的無(wú)氧閾值(anaerobic threshold，AT)和較高的呼吸交換率(respiratory exchange ratio，RER)。研究者提出他汀類藥物治療可能導(dǎo)致了骨骼肌線粒體中異常的脂肪氧化和糖類代謝的增加，并在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中通過(guò)肌肉活檢證實(shí)了該理論[20]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，經(jīng)過(guò)每天10 mg/kg阿托伐他汀喂養(yǎng)2周的小鼠其最大跑步距離減少。同時(shí)通過(guò)分析骨骼肌纖維組織發(fā)現(xiàn)，他汀組的小鼠肌肉組織中活性氧(reactive oxygen species，ROS)增加而線粒體呼吸減少[21]。Sirvent等[22-23]研究辛伐他汀對(duì)骨骼肌纖維的體外作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可以通過(guò)抑制線粒體呼吸鏈膜蛋白復(fù)合物Ⅰ導(dǎo)致線粒體供能功能障礙，造成線粒體膜去極化和線粒體內(nèi)鈣離子通過(guò)通透性轉(zhuǎn)換孔(permeability transient pore，PTP)或鈉鈣交換體(Na+-Ca2+exchanger，NCE)流出，觸發(fā)骨骼肌肌漿網(wǎng)鈣超載和鈣離子大量釋放，最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)的改變，進(jìn)而引起骨骼肌細(xì)胞凋亡。在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中研究者通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)服用他汀類藥物患者肌肉細(xì)胞內(nèi)線粒體呼吸功能及鈣離子閃爍頻率和振幅，證實(shí)了體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果[24]。而Paiva等[25]進(jìn)行的一項(xiàng)小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，經(jīng)過(guò)8周每天80 mg辛伐他汀治療，服藥者的線粒體呼吸鏈膜蛋白復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ及檸檬酸合成酶的活性降低，提示他汀類藥物影響線粒體功能和數(shù)量。此外，如前文所述，他汀類藥物導(dǎo)致的CoQ10合成減少也是他汀類藥物影響線粒體呼吸功能主要機(jī)制之一[8]。

除影響線粒體功能外，他汀類藥物還可以影響線粒體質(zhì)量。通過(guò)對(duì)Paiva等[25]研究中患者的肌肉組織進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果表明經(jīng)過(guò)他汀類藥物治療的患者其肌肉組織中線粒體DNA的數(shù)量顯著減少[26]。而另一項(xiàng)研究表明，他汀相關(guān)肌病患者的肌肉組織中線粒體DNA/細(xì)胞核DNA比值下降[27]，進(jìn)一步證實(shí)了他汀類藥物對(duì)線粒體DNA表達(dá)和線粒體質(zhì)量的影響。

然而，他汀類藥物對(duì)于線粒體的影響并非都是負(fù)面的。Bouitbir等[28]研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物對(duì)骨骼肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞線粒體的作用是相反的，即他汀類藥物抑制骨骼肌細(xì)胞線粒體合成，而對(duì)心肌細(xì)胞線粒體合成起保護(hù)和促進(jìn)作用。該研究通過(guò)組織活檢和細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證明，ROS產(chǎn)生是心臟中阿托伐他汀介導(dǎo)的線粒體合成途徑和抗氧化應(yīng)激能力提升的始動(dòng)因素。而在骨骼肌中，他汀類藥物治療導(dǎo)致的大量ROS產(chǎn)生卻導(dǎo)致線粒體損傷和線粒體合成減少。研究者用線粒體毒性興奮效應(yīng)(mitohormesis)解釋了這一現(xiàn)象，即低劑量的線粒體ROS可以刺激線粒體生成以抵消應(yīng)激并建立新的穩(wěn)態(tài)平衡。而之所以他汀類藥物在心肌細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞中的作用不同，主要原因是相比骨骼肌細(xì)胞，心肌細(xì)胞具有較高的還原性谷胱甘肽水平，使心肌細(xì)胞能夠度過(guò)他汀類藥物造成ROS水平增加而進(jìn)入線粒體的毒性興奮效應(yīng)階段。研究者提出，他汀類藥物是一種新型的心肌細(xì)胞線粒體合成和抗氧化能力激動(dòng)劑，而ROS和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1 (peroxisome proliferator-activated receptor gamma co-activator-1，PGC-1)信號(hào)通路是調(diào)節(jié)心肌和骨骼肌線粒體功能的關(guān)鍵。這一機(jī)制可能是目前他汀類藥物對(duì)運(yùn)動(dòng)耐量具有正向作用的唯一依據(jù)。

3 他汀類藥物對(duì)運(yùn)動(dòng)能力影響的危險(xiǎn)因素

3.1 他汀種類與劑量

目前臨床常用的他汀類藥物中具有親水性性質(zhì)的是瑞舒伐他汀和普伐他汀，而洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和匹伐他汀為親脂性。有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(organic anion transporter proteins，OATPs)是肝細(xì)胞膜表面負(fù)責(zé)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白系統(tǒng)，介導(dǎo)肝臟在門靜脈血液中攝取他汀類藥物[29]，其中OATP1B1受SLCO1B1基因編碼。OATPs被認(rèn)為在骨骼肌纖維膜上不表達(dá)，親水性他汀類藥物難以通過(guò)脂質(zhì)豐富的肌纖維膜可能是其肌肉毒性減小的原因。然而Knauer等[30]在體外培養(yǎng)的人骨骼肌纖維細(xì)胞膜發(fā)現(xiàn)了OATP1B1表達(dá)，并證實(shí)了對(duì)瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的轉(zhuǎn)運(yùn)。因此不同種類他汀類藥物的溶解性可能對(duì)他汀類藥物肌肉不良反應(yīng)無(wú)明顯影響。

除普伐他汀可以通過(guò)膽汁和腎臟排泄外，其他6種他汀類藥物均通過(guò)肝細(xì)胞色素酶P450(cytochrome P450，CYP)代謝，其中洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀主要通過(guò)CYP3A4同工酶代謝，而氟伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀主要通過(guò)CYP3C9酶代謝。具有不同肝酶代謝途徑的他汀類藥物發(fā)生不良反應(yīng)的情況和幾率不同[31]。

除不同他汀種類具有不同性質(zhì)及代謝途徑外，藥物劑量也是導(dǎo)致他汀類藥物出現(xiàn)不良反應(yīng)的重要危險(xiǎn)因素。使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的他汀類藥物很少引起肌病，而當(dāng)用藥劑量增加時(shí)肌病發(fā)生率升高[32]。SEARCH研究表明，應(yīng)用辛伐他汀80 mg/d肌病發(fā)生率明顯高于20 mg/d(0.90%比0.03%)[33]，目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已限制辛伐他汀80 mg/d用量。

3.2 年齡與性別

老年女性是出現(xiàn)他汀相關(guān)肌肉損害的高危人群[34]。體重和脂肪含量的不同是導(dǎo)致女性出現(xiàn)他汀不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)高于男性的原因。男性體重普遍高于女性，而應(yīng)用相同劑量的他汀類藥物導(dǎo)致女性體內(nèi)血藥濃度偏高。同時(shí)女性具有更高的體脂率，使脂溶性他汀類藥物的分布變化及半衰期延長(zhǎng)。而對(duì)于老年人，普遍認(rèn)為年齡大于80歲患者具有較高的他汀類藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。隨著年齡增加，肝臟和腎臟對(duì)藥物代謝的能力下降，他汀類藥物清除能力減弱。同時(shí)老年人更傾向于擁有更多導(dǎo)致他汀不良反應(yīng)的并發(fā)癥和用藥史。然而目前并沒(méi)有針對(duì)老年人他汀劑量調(diào)整的指南推薦。

3.3 并發(fā)癥與藥物相互作用

多種并發(fā)疾病是他汀相關(guān)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，包括肝腎功能不全、膽道梗阻、甲狀腺功能減退、急性感染、嚴(yán)重?fù)p傷等[35]。外科手術(shù)引起的高代謝狀態(tài)也是他汀相關(guān)疾病的危險(xiǎn)因素，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)建議手術(shù)前可短期停用他汀類藥物[36]。由于他汀類藥物主要經(jīng)過(guò)CYP450代謝，其他通過(guò)CYP3A4同工酶代謝的藥物能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀的代謝，增加其不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。如氮雜茂類抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類和鏈霉素類抗生素、三環(huán)類抗抑郁藥、蛋白酶抑制劑、鈣離子通道阻滯劑及環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司、胺碘酮、達(dá)那唑、咪達(dá)唑侖、奈法唑酮、三苯氧胺、西地那非和華法林等。同時(shí)由于CYP3A4在腸道黏膜表達(dá)，葡萄柚、楊桃、石榴等能夠抑制CYP3A4的熱帶水果可以減少以上3種他汀在腸道的分解，增加藥物吸收和不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。然而很少有藥物依賴CYP3C9代謝，故氟伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀因藥物相互作用出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較小[31]。吉非羅齊可以干擾他汀類藥物的糖脂化作用并減弱他汀類藥物的清除，被認(rèn)為是聯(lián)合應(yīng)用時(shí)導(dǎo)致他汀類藥物肌肉不良反應(yīng)最常見(jiàn)的藥物，患者聯(lián)合應(yīng)用他汀類藥物和吉非羅齊后出現(xiàn)橫紋肌溶解的發(fā)生率顯著升高[37-38]。

3.4 遺傳與基因

研究表明，部分細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和生物酶的基因多態(tài)性與他汀相關(guān)疾病的發(fā)生率相關(guān)。通過(guò)對(duì)SEARCH研究中部分服用辛伐他汀80 mg/d的患者進(jìn)行全基因組掃描發(fā)現(xiàn)，第12號(hào)染色體上編碼OATP1B1的 SLCO1B1單核苷酸多態(tài)性(single-nucleotide polymorphism，SNP)rs4363657與非同義SNP rs4149056(r2=0.97)改變，造成編碼的氨基酸序列完全連鎖不平衡，在Val174Ala位置將纈氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楸彼?，這一改變與他汀相關(guān)疾病的發(fā)生具有關(guān)聯(lián)性[39]。其他如編碼CYP450同工酶等基因多態(tài)性可通過(guò)影響他汀類藥物代謝增加他汀藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，他汀類藥物的非降脂作用是影響運(yùn)動(dòng)功能的主要機(jī)制。盡管他汀的非降脂作用具有抗炎、改善內(nèi)皮等多種有益功能，但對(duì)于運(yùn)動(dòng)功能主要起負(fù)面作用，這與大部分臨床研究所得到的他汀治療并不影響運(yùn)動(dòng)的結(jié)論似乎不符[40-41]。除他汀對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用外，多種混雜因素的影響，可能是解釋這一現(xiàn)象的關(guān)鍵。服用他汀類藥物后出現(xiàn)影響運(yùn)動(dòng)能力的相關(guān)不良反應(yīng)受多種危險(xiǎn)因素影響，其中既包括藥物本身性質(zhì)，還與患者自身因素及用藥史相關(guān)。因此，臨床醫(yī)生在應(yīng)用他汀類藥物過(guò)程中應(yīng)熟悉各種他汀的性質(zhì)及標(biāo)準(zhǔn)用量，同時(shí)仔細(xì)采集患者合并疾病及用藥史，這對(duì)于避免他汀類藥物應(yīng)用中出現(xiàn)影響患者運(yùn)動(dòng)能力等不良反應(yīng)起到重要意義。

利益沖突：無(wú)

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(本文編輯：周白瑜)

Mechanisms of the effect of statins on exercise capacity

LiuDan，ZhaoWei，GaoWei

DepartmentofCardiology，PekingUniversityThirdHospital，KeyLaboratoryofCardiovascularMolecularBiologyandRegulatoryPeptides，MinistryofHealth，KeyLaboratoryofMolecularCardiovascularSciences，MinistryofEducation，BeijingKeyLaboratoryofCardiovascularReceptorsResearch，Beijing100191，China

ZhaoWei，Email：beate_vv@bjmu.edu.cn

Statins reduce the morbidity and mortality of cardiovascular and cerebrovascular diseases by lowering serum levels of low-density lipoprotein cholesterol，but their muscular toxicity may have an impact on the patients′ exercise performance.We summarize the possible mechanisms of the effect of statins on muscle function and aerobic exercise capacity and the risk factors for the influence of exercise performance，and provide a reference for clinical research and rational drug application.

Statins； Muscular diseases； Mevalonate pathway； Mitochondria； Drug-to-drug interactions

趙威，電子信箱：beate_vv@bjmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1007-5410.2016.06.001

首都臨床特色應(yīng)用研究與成果推廣——基于遠(yuǎn)程醫(yī)療的急性冠狀動(dòng)脈綜合征心臟康復(fù)隨訪體系研究(Z151100004015047)

2016-11- 15)