從腎論治腦小血管病

孟勝喜，霍清萍

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從腎論治腦小血管病

孟勝喜，霍清萍

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院(上海 200233)

摘要：隨著人口老齡化的加劇，腦小血管病(CSVP)的發(fā)病率也將越來越高。歷代中醫(yī)文獻(xiàn)和當(dāng)代中醫(yī)各家大多認(rèn)為“腎虛”是腦小血管病的病機(jī)關(guān)鍵，并認(rèn)為“從腎論治”是治療該病的主要法則。本文從中醫(yī)學(xué)、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)腎與腦關(guān)系的認(rèn)識(shí)以及從腎論治CSVD的現(xiàn)代研究等方面論述了從腎論治是治療腦小血管病的基本治法。

關(guān)鍵詞：腦小血管??；從腎論治；基本治法；中風(fēng)

腦小血管病(cerebral small vessel diseases，CSVD)是指腦小的穿支動(dòng)脈和小動(dòng)脈(直徑40 μm～200 μm)、毛細(xì)血管、小靜脈的病變導(dǎo)致臨床、認(rèn)知、影像學(xué)及病理表現(xiàn)的綜合征[1]。臨床上，CSVD可表現(xiàn)出以有/無癥狀性卒中、執(zhí)行功能障礙和總體功能下降為特征的血管性認(rèn)知功能障礙以及影像學(xué)腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)變及腦微出血[2]。卒中、癡呆、老齡化被認(rèn)為是最常見的CSVD發(fā)病危險(xiǎn)因素[3]。在西方國家，CSVD占所有缺血性卒中病因的25%左右[3]。目前西醫(yī)對(duì)CSVD尚無特異性治療，療效也往往不能令人滿意[4]。隨著人口老齡化的加劇，CSVD的發(fā)病率也將越來越高，盡快探討并建立CSVD防治的有效方法是一項(xiàng)迫切任務(wù)和嚴(yán)重挑戰(zhàn)[5]。在中醫(yī)古代文獻(xiàn)中并未記載腦小血管病的病名，但是根據(jù)其癥狀及臨床特點(diǎn)，可將其歸于“中風(fēng)”“眩暈”“癡呆”“呆病”等范疇。《靈樞·經(jīng)脈》記載：“人始生，先成精，精成而腦髓生”?！鹅`樞·海論》：“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥”。 《內(nèi)經(jīng)精義》：“事物所以不忘，賴此記性，記在何處，則在腎經(jīng)。益腎生精化為髓，而藏于腦”。 《靈樞·口問》：“若腎精虧虛，無以化髓充腦，則腦轉(zhuǎn)耳鳴、善忘遲滯、呆鈍愚笨”?！夺t(yī)林改錯(cuò)》：“元?dú)饧忍摚夭荒苓_(dá)于血管，血管無氣，必停留而瘀”。因而五臟之中的腎與本病的關(guān)系尤為密切。

1祖國醫(yī)學(xué)對(duì)腎與腦關(guān)系的認(rèn)識(shí)

1.1化生關(guān)系“腎主骨生髓”(《素問·陰陽應(yīng)象大論》)，“腦為髓之?！?《靈樞·海論》)。腎與腦的關(guān)系主要包括腎、髓、腦，腎主藏精，精化生髓，髓聚為腦[6]?！澳I充于腦”，腎精充養(yǎng)于腦，是腦的形成、發(fā)育及功能發(fā)揮的物質(zhì)基礎(chǔ)[7]?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》：“腦為髓海，乃聚髓之處，非生髓之處，究其本源，實(shí)由腎中真陰真陽之氣，醞釀化合而成，緣督脈上升而貫注于腦”。髓之生成皆由腎精所化，脊髓上行于腦，泌其津液以潤養(yǎng)腦髓。所以，腎氣是否強(qiáng)健，腎精是否充盈與腦髓有著密切的關(guān)系[8]。

1.2結(jié)構(gòu)、經(jīng)絡(luò)相連腎主骨生髓，腦為髓海，髓的上行匯聚部分為腦，腦髓的下行延伸部分為脊髓，故而腦髓一體。從經(jīng)絡(luò)結(jié)構(gòu)上看，腎通過經(jīng)絡(luò)與膀胱形成表里關(guān)系，腎又通過足太陽膀胱經(jīng)和督脈上連于腦。督脈的循行路線與腦、腎密切聯(lián)系。足太陽膀胱經(jīng)循行將腦與腎經(jīng)脈相連[9]?？梢?，腦與腎在結(jié)構(gòu)上是通過脊髓、經(jīng)絡(luò)緊密相連的。因而，腦和腎，在表通過督脈和足太陽膀胱經(jīng)相關(guān)；在內(nèi)通過精、髓相互聯(lián)系。張俊龍[10]按身形應(yīng)九野，認(rèn)為腦和腎恰好構(gòu)成了人體之子午線，腦和腎是腦和臟腑間關(guān)系最為密切的，“腦-督脈-腎”所構(gòu)成的子午線，是人體生命活動(dòng)之根本。

1.3升降互濟(jì)關(guān)系腎腦之間存在著升降互濟(jì)關(guān)系。腦居于上，由髓海匯聚而成，為“諸陽之會(huì)”；腎在下焦，主骨生髓，為先天之本。腦為“髓海”“神明之府”。因髓的生成靠腎中精氣之滋養(yǎng)，腎中精氣旺盛，則髓海充盈，神志清明；腎之陰水上潤腦竅，故水火既濟(jì)。腎之水液的氣化代謝也需腦的升提和固攝。如腎精不足，腦髓不化，則神明不清，智力發(fā)育不良。如腦之神志障礙，升提、固攝作用減弱，則腎之氣化下降，州都失司，大小腸失固。腎陰不足，風(fēng)陽上亢，則為眩暈、中風(fēng)；腎陽不足，陽虛無法制水，水液上犯，腦轉(zhuǎn)耳鳴，腦竅失空[11]。

2現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)腎與腦關(guān)系的認(rèn)識(shí)

腎精源于父母生殖之精。父母生殖之精結(jié)合而成的受精卵，這即是全能干細(xì)胞，因而先天之精包括全能干細(xì)胞內(nèi)的全部遺傳物質(zhì)及其蘊(yùn)藏的種屬特異的發(fā)育信息。生髓功能與骨髓腔內(nèi)骨髓干細(xì)胞及腦髓中神經(jīng)干細(xì)胞相關(guān)[12]。在分布和功能等方面胚胎干細(xì)胞和先天之精非常相近。腎精是腦形成的物質(zhì)基礎(chǔ)，胚胎干細(xì)胞可以誘導(dǎo)出神經(jīng)板、分化為所有神經(jīng)細(xì)胞[13]。由此看來，“腎與腦的關(guān)系”和“胚胎干細(xì)胞與神經(jīng)細(xì)胞的關(guān)系”有諸多相似之處，神經(jīng)干細(xì)胞和腎精的關(guān)系非常密切[14]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腎缺血再灌注損傷可引起心、肝、肺、腦等多器官損傷，而腦組織是最易受影響的器官[15]。目前通過實(shí)驗(yàn)已經(jīng)

證實(shí)，腎缺血再灌注導(dǎo)導(dǎo)致腦損傷，腦損傷可降低胱硫醚-β-合成酶的活性，減少硫化氫的生成。胱硫醚-β-合成酶和硫化氫對(duì)保護(hù)腦的作用減弱，從而加重了腦損傷。因而，腎與腦的關(guān)系非常密切[16]。

3CSVD以腎虛為本

《內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為“內(nèi)虛邪中”，《素問·脈解篇》：“內(nèi)奪而厥，則為喑扉，此腎虛也”。《靈樞·刺節(jié)真邪篇》：“虛邪偏客于身半，其入深，內(nèi)居營衛(wèi)，營衛(wèi)稍衰，則真氣去，邪氣獨(dú)留，發(fā)為偏枯”。隋·巢元方在《諸病源候論·風(fēng)病諸候上·偏風(fēng)候》強(qiáng)調(diào)了本病由于正氣不足，感受風(fēng)邪，經(jīng)脈閉阻，瘀塞不通，氣血不暢，筋脈失養(yǎng)所致。《太平圣惠方·卷第二十·治癱緩風(fēng)諸方》：“肝腎久虛，氣血不足，腠理疏泄，風(fēng)邪易侵”。因而本病的發(fā)生和真氣不足、腎虛有著密切關(guān)系。金元以降，劉河間提出“腎水虛衰”之說。朱丹溪認(rèn)為本病為“精血衰少，水不涵木”所引起。明·張景岳強(qiáng)調(diào)“內(nèi)傷積損”是導(dǎo)致本病的根本原因。葉天士認(rèn)為本病是由于水不涵木，肝陽上亢，陽氣失所御制，亢盛而生肝風(fēng)所致。本病的本虛為腎虛氣弱。腎虛，精氣不足，無力生髓充腦，造成腦髓失充，腦之生理功能無法得到發(fā)揮，從而發(fā)生本病[17]。由此看來，腎虛是本病的主要病機(jī)。

本病好發(fā)于中老年人。中年之后，元?dú)鉂u衰，五臟不榮，腎氣虧虛，精水日涸，髓?？仗?，腦之虛火上擾，加之腦之氣街渾濁不通，腦絡(luò)失養(yǎng)而萎縮，致使腦絡(luò)血澀不暢，瘀阻而為本病。

4從腎論治CSVD的現(xiàn)代研究

4.1保護(hù)神經(jīng)元補(bǔ)腎中藥可提高自然衰老大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)細(xì)胞Bcl-2基因表達(dá)，降低Bax基因表達(dá)，從而減少海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而改善海馬功能，延緩衰老[18]；也可以提高腦內(nèi)神經(jīng)生長(zhǎng)因子含量，糾正衰老大鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)和神經(jīng)營養(yǎng)素NT3及其受體表達(dá)的減少[19]；還可以在提高亞急性衰老大鼠慢性腦缺血后腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)蛋白表達(dá)的同時(shí)，提高血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)含量，促進(jìn)血管的新生和神經(jīng)細(xì)胞的分化，從而有益于受損的神經(jīng)元形態(tài)和功能恢復(fù)[20]。此外，在血管性癡呆(VD)小鼠模型中，補(bǔ)腎中藥可明顯提高腦組織BDNF和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)含量[21]。

4.2抗氧化補(bǔ)腎中藥可以降低血清丙二醛(MDA)，升高血清超氧化物歧化酶(SOD)，即清除自由基，提高機(jī)體的抗氧化能力，改善腦缺血癥狀[22]；也可以增強(qiáng)血管性癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶力能力和提高腦內(nèi)皮層、下丘腦、海馬、紋狀體部SOD活性及降低過氧化脂質(zhì)(LPO)含量[23]，還可以提高D-gal致衰老大鼠肝組織中SOD、過氧化氫酶(CAT)的活性[24]，下調(diào)老年大鼠皮質(zhì)基因組DNA中8-羥基-2’-脫氧鳥苷(8-OH-dG)水平，從而保護(hù)基因組正常的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)[25]，拮抗自由基損傷，提高腦電圖幅值以及血清SOD活性，降低腦含水量和腦組織MDA含量，改善NO代謝，從而對(duì)腦缺血損傷有一定的保護(hù)作用[26]。

4.3抑制炎性因子表達(dá)補(bǔ)腎中藥的有效部位能明顯改善因缺血所致神經(jīng)行為功能缺失，其生物堿和苷可分別顯著抑制髓質(zhì)部位白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)蛋白表達(dá)及皮質(zhì)區(qū)細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)蛋白表達(dá)[27]，降低血管性癡呆(VD)模型大鼠腦組織促炎因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-1β、ICAM-1、血管細(xì)胞間黏附分子 - 1(VCAM -1)、E-選擇素、P-選擇素的含量，減輕缺血再灌注損傷[28]，降低亞急性衰老大鼠慢性腦缺血后腫瘤壞死因子、P-選擇素的表達(dá)，這也提示抗炎可能是補(bǔ)腎中藥治療腦缺血的機(jī)制之一[29]；抑制白細(xì)胞介素-6(IL-6)介導(dǎo)的腦組織損害作用，提高轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子水平，保護(hù)腦組織[30]。

4.4抑制神經(jīng)細(xì)胞Ca2+超載補(bǔ)腎中藥含藥血清可以抑制細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，平衡控制細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度；對(duì)Aβ25-35引起神經(jīng)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤雜交的NG108-15細(xì)胞骨架解聚、細(xì)胞變性等有保護(hù)作用，可以部分保護(hù)Aβ25-35誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[31]，升高急性腦缺血老年大鼠腦組織內(nèi)Ca2+-ATPase的活性，從而降低腦組織內(nèi)Ca2+超載，改善腦缺血損傷時(shí)神經(jīng)細(xì)胞的病理改變[32]。

4.5調(diào)節(jié)乙酰膽堿、谷氨酸及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量在多種神經(jīng)退行性疾病模型中，補(bǔ)腎中藥被證實(shí)有降低腦內(nèi)膽堿酯酶(AchE)活性、提高乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(ChAT)活性、提高乙酰膽堿(Ach)含量[33]。在多種衰老動(dòng)物模型中，補(bǔ)腎中藥方可通過降低衰老大鼠腦組織單胺氧化酶(MAO)的表達(dá)、提高單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量而發(fā)揮抗腦老化的作用[34]。VD動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，補(bǔ)腎中藥可以顯著降低動(dòng)物腦組織單胺氧化酶含量[35]。

4.6下調(diào)淀粉樣前體蛋白基因表達(dá)常用補(bǔ)腎中藥如淫羊藿、女貞子、補(bǔ)骨脂的有效成分淫羊藿苷、齊墩果酸、補(bǔ)骨脂素可以下調(diào)淀粉樣前體蛋白基因的相對(duì)表達(dá)量來防治老年性癡呆[36]。采用“補(bǔ)腎生精”的方法治療“癡呆”“善忘”，在延緩和控制疾病的發(fā)展上有一定的療效[37]。補(bǔ)腎中藥具有改善缺血再灌注腦損傷小鼠學(xué)習(xí)記憶功能及減輕缺血再灌注后海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用[38]。

4.7促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞軸突的再生、神經(jīng)干細(xì)胞的增殖分化江愛娟等[39-41]通過一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)補(bǔ)腎中藥可以通過增加缺血側(cè)側(cè)腦室下區(qū)Nestin、缺血半暗帶區(qū)神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)數(shù)量、增強(qiáng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白(GFAP)的表達(dá)，促進(jìn)局灶性腦缺血后神經(jīng)干細(xì)胞的增殖分化；促進(jìn)缺血半暗帶BDNF和 bFGF的表達(dá)，抗腦缺血后損傷，有利于腦缺血后神經(jīng)功能的恢復(fù)；促進(jìn)皮質(zhì)腦缺血半暗帶梗死周邊區(qū)生長(zhǎng)相關(guān)蛋白-43(GAP-43)和突觸素(Syp)表達(dá)，有利于腦缺血后突觸重塑和神經(jīng)細(xì)胞軸突的再生，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。補(bǔ)腎中藥可以通過減輕缺血半暗帶區(qū)神經(jīng)細(xì)胞突觸損傷或促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞突觸再生，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)可塑性，抗腦缺血損傷[42]，增強(qiáng)缺血側(cè)腦組織額頂葉皮質(zhì)Hes-1和Hes-5的表達(dá)[43]，增加缺血側(cè)腦組織額頂葉皮質(zhì)Math-1和Mash-1表達(dá)，促進(jìn)局灶性腦缺血后內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的增殖分化[44]，降低缺血半暗帶Notch-1、Jagged 1蛋白的表達(dá)，抑制Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而改善腦組織損傷[45]。

5補(bǔ)腎培元為CSVD的治本之法

治療本病，需以補(bǔ)腎培元為基本大法，佐以活血、化痰、通絡(luò)等。腎精得補(bǔ)，髓海得濟(jì)，腦神榮養(yǎng)，神機(jī)復(fù)靈?，F(xiàn)代醫(yī)家在臨床中進(jìn)行了觀察和驗(yàn)證。例如楊濤等[46]認(rèn)為CSVD致病機(jī)制是以氣血不足、腎精虧虛、髓海失養(yǎng)為本，以氣滯血瘀、脈絡(luò)痹阻為標(biāo)。故以補(bǔ)腎益髓、化瘀通絡(luò)為治法。他所用的補(bǔ)腦膏即以此為組方原則。他在臨床治療CSVD伴發(fā)非癡呆血管性認(rèn)知功能損害40例病人中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腦膏聯(lián)合尼莫地平治療的療效要優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用尼莫地平治療者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前我們課題組基于補(bǔ)腎培元治法，運(yùn)用穩(wěn)消Ⅲ方治療腦小血管病，取得了很好的臨床療效。

6結(jié)語

腎與腦密切相關(guān)，腎虛是CSVD的病機(jī)關(guān)鍵。近年來從腎論治成為治療CSVD的主要法則，不僅有其充分的中醫(yī)理論根據(jù)和臨床療效的驗(yàn)證，而且有著現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究的支持。補(bǔ)腎培元為其治療大法，并應(yīng)貫穿治療始終。補(bǔ)腎方藥治療作用是通過多途徑、多靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)的，這也符合CSVD是多因素、多環(huán)節(jié)致病的特點(diǎn)。在CSVD的治療中不僅要辨證論治，洞察疾病的本質(zhì)，還應(yīng)辨證和辨病相結(jié)合，治病和防病相結(jié)合，三因治宜、具體情況具體分析，這樣才能取得滿意的療效。

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(本文編輯郭懷印)

基金項(xiàng)目：上海市科委中醫(yī)類引導(dǎo)項(xiàng)目(No.15401933300)；上海市衛(wèi)計(jì)委項(xiàng)目(No.YSNXD-YL-YSZK013)

通訊作者：霍清萍，E-mail：huogingping-005@163.com

中圖分類號(hào)：R743R255.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.11.019

文章編號(hào)：1672-1349(2016)11-1242-05

(收稿日期：2015-12-22)