培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑二線化療治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌初步觀察*

馮建勇 陶 晶 沈志遠(yuǎn) 吳建紅 汪東亞 孫忠全

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院泌尿外科（上海 200040）

培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑二線化療治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌初步觀察*

馮建勇 陶 晶 沈志遠(yuǎn) 吳建紅 汪東亞 孫忠全**

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院泌尿外科（上海 200040）

目的 觀察培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑二線化療治療紫杉類藥物（多西他賽、卡巴他賽）治療后進(jìn)展的去勢(shì)抵抗性前列腺癌（Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer， mCRPC）的療效和安全性。方法 18例在多西他賽或卡巴他賽加潑尼松治療過程中或治療結(jié)束后疾病進(jìn)展的mCRPC患者，用培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案二線治療：第1天用培美曲塞 500mg/m2，奧沙利鉑100mg/m2，21d為1周期。主要觀察終點(diǎn)是PSA， PSA下降＞50%且維持超過1個(gè)周期為有效；次要觀察終點(diǎn)包括可測(cè)量病灶有效率及毒副作用。結(jié)果 患者接受中位5（范圍：1～11）個(gè)周期培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案化療，18例患者共完成85個(gè)周期治療?？稍u(píng)價(jià)療效13例，PSA有效7例，有效率53.8%，其中1例可測(cè)量病灶達(dá)部分緩解。18例均可評(píng)價(jià)毒副作用，Ⅲ-Ⅳ度毒副作用包括腹瀉1例（5.6%），乏力1例，中性粒細(xì)胞減少1例，貧血1例。2例因毒副作用退出治療。 結(jié)論 對(duì)于多西他賽或卡巴他賽加潑尼松方案治療后進(jìn)展的mCRPC患者，用培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑二線治療療效較好，毒副反應(yīng)可以耐受，值得進(jìn)一步觀察研究。

前列腺腫瘤； 藥物療法； 培美曲塞； 奧沙利鉑

紫杉類藥物多西他賽是轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer， mCRPC）的一線化療藥物，而多西他賽治療后進(jìn)展的mCRPC，國(guó)內(nèi)可選擇的治療方法極其有限，且療效不佳。我們從2014年3月至2016年3月對(duì)18例紫杉類藥物（多西他賽、卡巴他賽）治療后進(jìn)展的mCRPC患者應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑二線化療，取得較好療效，報(bào)告如下。

資料與方法

一、臨床資料

本組18例患者，中位年齡70（58～77）歲。均符合歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)CRPC診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，17例多西他賽加潑尼松治療后PSA進(jìn)展，1例卡巴他賽加潑尼松治療后PSA進(jìn)展。其中2例多西他賽治療后曾用阿比特龍治療有效，后進(jìn)展。入組時(shí)中位PSA 201（14.9～3618ng/mL）。17例有骨轉(zhuǎn)移，4例有肺和（或）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，8例有骨痛，4例用藥物止痛，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）體力狀態(tài)評(píng)分0分為6例；1分為6例；2分為6例。在多西他賽或卡巴他賽加潑尼松治療前，所有患者都接受過全雄激素阻斷及雄激素受體阻斷劑撤除治療。入組前17例患者接受中位7周期（范圍：4～11周期）多西他賽為基礎(chǔ)方案治療，無效9例，有效8例（PSA下降≥50%）；1例卡巴他賽治療有效。

入組患者骨髓、心、肝、腎等重要臟器功能正常，估計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月，藥物去勢(shì)者繼續(xù)用促黃體生成素釋放激素類似物（LHRHa）維持去勢(shì)水平，經(jīng)患者知情同意，采用培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑進(jìn)行二線化療。

二、治療方案

1. 治療方案：第一天培美曲塞（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司 國(guó)藥準(zhǔn)字H20051288 規(guī)格：200mg） 500 mg/m2，奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司 國(guó)藥準(zhǔn)字H20000337 規(guī)格：50mg） 100 mg/m2，均靜脈給藥，21d為1周期，并按常規(guī)用葉酸、VitB12和地塞米松預(yù)處理。

2. 停止治療指征：疾病進(jìn)展、毒副作用無法耐受或患者要求。

3. 治療周期：完成≥8周期治療，且停止治療時(shí)仍有效者，視為完成治療周期。

三、療效及不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)

1. 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）主要觀察終點(diǎn)：按照前列腺癌臨床試驗(yàn)工作組2（Prostate Cancer Clinical Trials Working Group，PCWG2）制定的標(biāo)準(zhǔn)，PSA下降＞50%，且維持超過1周期為有效。完成4個(gè)周期可以評(píng)價(jià)療效［2］。（2）次要觀察終點(diǎn)包括：可測(cè)量病灶有效率和毒副作用。（3）可測(cè)量病灶按實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)客觀療效［3］。

2. 不良反應(yīng)：按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）常見不良反應(yīng)事件標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)4.03版評(píng)價(jià)毒性反應(yīng)。

四、劑量調(diào)整

為了保證足夠的劑量強(qiáng)度，只有具備非血液學(xué)毒性0-Ⅰ、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1 500/ mm2和血小板計(jì)數(shù)≥100 000/ mm2的患者，才能開始新的治療周期；否則，將治療延后，直到上述指標(biāo)達(dá)標(biāo)。

結(jié) 果

患者接受中位5個(gè)周期（范圍：1～11個(gè)周期）培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案化療，18例患者共接受85個(gè)周期治療，73%的治療周期和方案一致，27%的治療周期由于血液學(xué)、非血液學(xué)毒性、患者意愿或其他原因延遲。截止分析日（2016年3月30日），16例患者終止治療，2例患者仍在繼續(xù)治療（分別已治療5、7周期）。終止治療的原因：疾病進(jìn)展10例，完成治療1例，患者要求退出3例，因毒性退出2例。

一、毒副作用

18例均評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)，嚴(yán)重毒副反應(yīng)少見，包括：Ⅲ度貧血1例，Ⅲ度粒缺1例，Ⅳ度腹瀉1例，Ⅲ度疲乏1例。其余均為Ⅰ～Ⅱ度血液及非血液學(xué)毒性，包括：貧血2例，粒細(xì)胞減少2例，嘔吐1例，便秘2例，腹瀉1例，疲乏2例，肝臟毒性1例，發(fā)熱1例。

二、療效

18例中5例1～2周期后退出治療，不能評(píng)價(jià)療效，這5例中4例是ECOG評(píng)分2分患者。13例可評(píng)價(jià)客觀療效（12例完成≥4周期化療，1例完成2周期化療，PSA及可測(cè)量病灶均進(jìn)展）， PSA有效7例（53.8%），其中1例有肺轉(zhuǎn)移者肺轉(zhuǎn)移灶達(dá)部分緩解。18例中8例入組時(shí)有骨痛，其中客觀有效3例，客觀無效2例，不能評(píng)價(jià)客觀療效3例，結(jié)果在這3種患者中骨痛改善或消失分別為3例（100%），2例（100%），2例（66.7%），在骨痛改善的同時(shí)患者的體力狀態(tài)均有一定程度改善。

討 論

mCRPC是前列腺癌治療的難點(diǎn)，是引起患者疾病特異性死亡的主要原因。2004年以來mCRPC治療取得重大進(jìn)展，多個(gè)不同作用機(jī)制的藥物和治療方案被證實(shí)可以延長(zhǎng)mCRPC患者的生存期。這些藥物包括紫杉類藥物多西他賽、卡巴他賽，抑制雄激素信號(hào)通路的藥物阿比特龍、恩雜魯胺和免疫藥物Sipuleucel-T，骨靶向藥物鐳223。但是，國(guó)內(nèi)情況和歐美并不一致，在2016年之前國(guó)內(nèi)只能得到多西他賽，因此，國(guó)內(nèi)多西他賽治療后進(jìn)展的患者二線治療面臨巨大的困難和挑戰(zhàn)。

神經(jīng)內(nèi)分泌化改變是mCRPC經(jīng)紫杉類化療和新一代內(nèi)分泌治療后產(chǎn)生耐藥的原因之一［4］，而小細(xì)胞癌和分化不良的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤對(duì)鉑類為基礎(chǔ)的化療有一定療效［5，6］，既往的研究也顯示多西他賽治療后進(jìn)展的mCRPC患者應(yīng)用以鉑類為基礎(chǔ)的化療有一定療效［7，8］。最新的研究提示，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后耐藥的mCRPC，DNA損傷修復(fù)基因缺陷的發(fā)生率約為33%，這些患者可能對(duì)鉑類藥物敏感［9］。

培美曲塞是一種多靶點(diǎn)抗葉酸制劑，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。多項(xiàng)基礎(chǔ)和臨床研究均證實(shí)培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物對(duì)多種腫瘤有協(xié)同作用［10，11］。在mCRPC中也有研究顯示培美曲塞單藥或聯(lián)合奧沙利鉑有一定療效，單藥PSA有效率為8%，培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑總有效率可達(dá)30%，64%患者有PSA下降［12，13］。

本組18例中5例僅完成1～2周期化療即退出治療不能評(píng)價(jià)客觀療效，這5例中有4例為ECOG評(píng)分為2分的患者，提示培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑二線化療更適合用于體力狀態(tài)良好的mCRPC患者；13例可評(píng)價(jià)客觀療效患者中PSA下降＞50% 7例（53.8%），其中1例在PSA下降同時(shí)肺部轉(zhuǎn)移灶縮小達(dá)部分緩解，優(yōu)于文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果［12，13］。2例曾用阿比特龍治療者，1例有效，1例僅行1周期化療即因Ⅳ度腹瀉退出治療。18例中8例有骨痛者疼痛改善或消失7例（87.5%），提示這一方案對(duì)骨痛改善效果明顯。

培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案，耐受性較好，Ⅲ-Ⅳ度毒副反應(yīng)發(fā)生率低，沒有治療相關(guān)死亡的報(bào)道。

本組研究結(jié)果表明，采用紫杉類藥物（多西他賽、卡巴他賽）治療的mCRPC患者，在疾病進(jìn)展時(shí)，應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案二線化療，近期療效較好，毒副反應(yīng)可以耐受，更適合用于體力狀態(tài)良好的患者。在提倡精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時(shí)代，今后的研究方向應(yīng)是在目標(biāo)人群（神經(jīng)內(nèi)分泌化改變者、DNA損傷修復(fù)基因缺陷者）中進(jìn)一步開展研究，以期提高療效。

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（2016-06-15收稿）

A preliminary study on Pemetrexed combined with Oxaliplatin as second line therapy for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer resistant to docetaxel or cabazitaxel plus prednisone*

Feng Jingyong， Tao Jing， Shen zhiyuan， Wu Jianhong， Wang Dongya， Sun Zhongquan**
Department of Urology， Huadong Hospital， Fu Dan University， Shanghai 20040， China
Corresponding author： Sun Zhongquan， Email： drzhongquan@sina.com

Objectivvee To assess the efficacy and safety of the pemetrexed combined with oxaliplatin as secondline chemotherapy for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer resistant to docetaxel plus prednisone or cabazitaxel plus prednisone. Metthhooddss Patients with mCRPC who had progressed after docetaxel plus prednisone or cabazitaxel plus prednisone treatment were enrolled in the study， and the patients were further treated with intravenous pemetrexed 500mg/m2 on day 1 and intravenous oxaliplatin 100mg/m2on day 1， every 3 weeks. The primary endpoint was a ＞50% decrease in PSA level. Second endpoint included the objective response rate and toxicity. Russuullttss Total of 18 patients were enrolled， and curative effects of 13 cases were evaluated. The patients with PSA level below ＞50% accounted for 53.8% . One patient had partial remission in measurable foci. Side effects of 18 cases were all evaluated. Grade 3/4 toxic side effects included neutropenia （5.6%）， anemia （5.6%）， diarrhea （5.6%） and fatigue （5.6%）. Conclussiioonn For patients with mCRPC who had progressed after treatment with docetaxel plus prednisone or cabazitaxel plus prednisone， pemetrexed combined with oxaliplatin shows good outcomes， and toxic side effects can be tolerated well.

prostatic neoplasms； drug therapy； chemotherapy； Pemetrexed； Oxaliplatin

10.3969/j.issn.1008-0848.2016.07.002

R 737.25

資助： 上海市衛(wèi)生計(jì)生系統(tǒng)重要薄弱學(xué)科建設(shè)-老年醫(yī)學(xué)（2015ZB0501）；上海市老年醫(yī)學(xué)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（建設(shè)項(xiàng)目編號(hào)為：13dz2260700）

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，E-mail：drzhongquan@sina.com