伊馬替尼聯(lián)合HyperCVAD方案鞏固治療Ph陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病療效分析

賈永清，胡慧仙（金華市中心醫(yī)院，浙江 金華321000）

伊馬替尼聯(lián)合HyperCVAD方案鞏固治療Ph陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病療效分析

賈永清，胡慧仙
（金華市中心醫(yī)院，浙江 金華321000）

目的觀察酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合HyperCVAD方案鞏固治療Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的療效及毒副反應(yīng)。方法回顧性分析25例成人初治Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病的治療資料，誘導(dǎo)緩解后應(yīng)用伊馬替尼聯(lián)合改良的HyperCVAD/MA（A/B）方案交替鞏固強(qiáng)化治療，評價(jià)患者無病生存（DFS）時(shí)間、總生存（OS）時(shí)間及不良反應(yīng)。 結(jié)果改良的HyperCVAD方案聯(lián)合伊馬替尼鞏固強(qiáng)化治療25例Ph陽性的ALL患者，中位DFS和OS分別為15個(gè)月和25個(gè)月，3年DFS和OS率分別為41.7%和55.44%，治療過程中有血液學(xué)和非血液學(xué)的不良反應(yīng)出現(xiàn)，但均可控。結(jié)論酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合HyperCVAD方案鞏固治療急性淋巴細(xì)胞白血病療效滿意，治療相關(guān)不良反應(yīng)易控制，應(yīng)予以臨床推廣。

Ph染色體；急性淋巴細(xì)胞白血病；酪氨酸激酶抑制劑

Ph染色體和 （或）BCR-ABL融合基因陽性是常見的急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）細(xì)胞遺傳學(xué)異常，伴有該異常的 ALL統(tǒng)稱為 Ph+ALL，占ALL20%～30%［1-2］。酪氨酸激酶抑制劑（TKIS）納入Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血?。≒h+ALL）的治療療效改善顯著，近95%的患者達(dá)到完全緩解（CR），3年生存率可達(dá)55%［3-4］，這種新的治療方式為CR期患者提供了接受異基因造血干細(xì)胞移植 （Allo-HSCT）更多的機(jī)會(huì)。但由于供者和年齡的限制，具有移植條件的Ph+ALL患者僅占30%左右。對不能移植患者如何選擇最適合的鞏固治療雖然在某些策略上已經(jīng)逐步達(dá)到共識(shí)，但在患者獲益的問題上仍存在爭論。2010年1月～2013年12月，本院診治的Ph+ALL患者誘導(dǎo)緩解后的25例應(yīng)用伊馬替尼聯(lián)合改良的HyperCVAD/MA（A/B）方案交替鞏固強(qiáng)化治療，報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料25例初診Ph+ALL中男15例，女10例，男女比例3：2。年齡15～55歲，中位年齡32歲。25例免疫分型檢測中普通型B-ALL 17例，前B-ALL 5例和T-ALL 3例。25例斷裂點(diǎn)全部為P190bcr/abl。所有患者均經(jīng)形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢查進(jìn)行診斷，診斷分型符合2012年中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病專家診治共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)［5］。采用間接免疫熒光法標(biāo)記多色流式細(xì)胞術(shù)分析免疫表型；采用傳統(tǒng)核型分析Ph染色體；采用熒光原位雜交（FISH）技術(shù)及巢式RT-PCR法檢測BCR-ABLp190/p210融合基因。

1.2治療方案本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并獲得患者知情同意。患者接受標(biāo)準(zhǔn)VICP方案（長春新堿+伊達(dá)比星+環(huán)磷酰胺+地塞米松）誘導(dǎo)完全緩解后予HyperCVAD方案+伊馬替尼400mg/d鞏固強(qiáng)化治療。Hyper-CVAD方案由A、B方案組成。A方案：環(huán)磷酰胺（CTX）300mg/m2，2小時(shí)靜脈滴注，每12小時(shí) 1次，共6次，d1～3；美司鈉600mg/（m2·d），持續(xù)靜脈滴注，在CTX開始前1小時(shí)，直到CTX結(jié)束后12小時(shí)，d1～3；長春新堿2mg，靜脈推注，d4、d11天；多柔比星50mg/m2，24小時(shí)持續(xù)靜脈滴注，d4；地塞米松40mg/d，口服，d1～4，d11～14。B方案：甲氨蝶呤（MTX）200mg/m2，2小時(shí)靜脈滴注，然后800mg/m2，22小時(shí)靜脈滴注，d1；阿糖胞苷3000mg/m2，2小時(shí)靜脈滴注，每12小時(shí)1次，共4次，d2～3；亞葉酸鈣50mg/m2，靜脈滴注，MTX結(jié)束后12小時(shí)開始，每6小時(shí)1次，共8次。預(yù)防性鞘內(nèi)化療：MTX10mg，阿糖胞苷50mg，地塞米松5mg三聯(lián)預(yù)防性鞘內(nèi)化療，于每次鞏固強(qiáng)化化療前鞘內(nèi)化療1次。A、B方案交替進(jìn)行，1個(gè)A或B方案為一個(gè)療程，28天為1個(gè)療程。所有患者至少接受4個(gè)療程。骨髓抑制期若出現(xiàn)Hb＜70g/L或血小板＜20× 109/L時(shí)給予輸注紅細(xì)胞懸液或單采血小板。若出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏，則給予粒細(xì)胞集落刺激因子皮下注射和抗感染治療。所有的患者鞏固治療結(jié)束后給予伊馬替尼+長春新堿+潑尼松維持化療，時(shí)間1年，維持化療期間疾病復(fù)發(fā)則終止維持。隨訪時(shí)間從鞏固化療結(jié)束隨訪3年，觀察總體生存情況及化療不良反應(yīng)。評價(jià)患者的無病生存（DFS）時(shí)間、總生存（OS）時(shí)間。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理統(tǒng)計(jì)分析由SPSSl9.0統(tǒng)計(jì)軟件完成，生存分析采用Kaplan-Meier法。

2　結(jié)果

2.1總體生存情況隨訪8～36個(gè)月，中位時(shí)間25.5個(gè)月。25例全部完成伊馬替尼聯(lián)合Hyper-CVAD方案鞏固強(qiáng)化治療，其中15例復(fù)發(fā)，4例復(fù)發(fā)后，改為口服達(dá)沙替尼+VICP化療后再次緩解，目前口服達(dá)沙替尼+長春新堿+潑尼松維持化療，疾病無復(fù)發(fā)；余11例復(fù)發(fā)病例未再接受進(jìn)一步化療，自服中藥，目前無存活病例。10例無復(fù)發(fā)病例中，3例鞏固強(qiáng)化后接受異基因造血干細(xì)胞移植，術(shù)后一直口服伊馬替尼維持治療，目前無復(fù)發(fā)，無病生存；7例鞏固強(qiáng)化化療后給予口服伊馬替尼+長春新堿和潑尼松維持化療目前無復(fù)發(fā)，持續(xù)無病生存。25例中，中位無病生存時(shí)間和總生存時(shí)間分別為15個(gè)月和25個(gè)月，3年DFS和OS率分別為41.7%和55.44%。

2.2不良反應(yīng)（1）血液學(xué)不良反應(yīng)：方案A骨髓抑制不明顯，方案B發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制。粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間平均8.6天，每療程血小板輸注單位平均10.2U。在粒細(xì)胞缺乏期10例感染，發(fā)生率40%，其中細(xì)菌感染7例，真菌感染3例。（2）非血液學(xué)不良反應(yīng)：包括胃腸道反應(yīng)、口腔潰瘍、肝功能損害、脫發(fā)等，多為Ⅰ～Ⅱ級，其中主要的不良反應(yīng)為口腔潰瘍和肝功能損害，本組口腔潰瘍10例，肝功能損害15例。未發(fā)現(xiàn)心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

3　討論

成人Ph+ALL單純化療預(yù)后極差，盡管年輕患者誘導(dǎo)化療CR率達(dá)60%～90%，與不伴有Ph染色體的ALL相當(dāng)或略低，但CR持續(xù)時(shí)間僅為9～16個(gè)月，復(fù)發(fā)率高，長期生存率不足10%～20%［6-7］。大劑量強(qiáng)烈化療可以最大限度地降低體內(nèi)白血病細(xì)胞負(fù)荷，提高CR率，延長CR持續(xù)時(shí)間，為造血干細(xì)胞移植創(chuàng)造機(jī)會(huì)，但長期生存率并無明顯改善。MD.Aderson腫瘤中心應(yīng)用HyperCVAD方案作為48例Ph+ALL患者誘導(dǎo)及緩解后治療CR率高達(dá)92%，然而其中33例獲得CR后再以單純化療進(jìn)行緩解后治療的患者中，有27例復(fù)發(fā)，5年總體生存率僅12%［8］。對Ph+ALL的患者采用分子靶向藥物治療目前已達(dá)成共識(shí)，可明顯提高患者的緩解率。對于沒有條件行骨髓移植的患者，鞏固強(qiáng)化化療方案的選擇值得進(jìn)一步探討。美國MD安德森癌癥中心（MDACC）采用高強(qiáng)度的HyperCVAD方案鞏固治療后以伊馬替尼800mg/d+長春新堿+潑尼松維持化療3年，OS率達(dá)55%［3］。作者對25例Ph+ ALL采用伊馬替尼聯(lián)合HyperCVAD方案鞏固強(qiáng)化治療，結(jié)果表明此類患者的3年DFS和OS率分別為41.7%和55.44%，作者的臨床研究與MDACC的結(jié)果一致。日本成人白血病研究組將伊馬替尼與ALL常規(guī)鞏固化療方案（CAT方案）聯(lián)合，3年DFS 和OS率分別為35.2%和45.6%［9］。可見本文中的鞏固化療方案較常規(guī)的化療方案在DFS和OS上有提高，但樣本量少，需要擴(kuò)大病例數(shù)才能進(jìn)一步證明。同時(shí)，作者還發(fā)現(xiàn)該方案不良反應(yīng)與傳統(tǒng)方案相近，無明顯增加。在Ph+ALL治療中，聯(lián)合TKIS已成為治療成功的基本要素，誘導(dǎo)治療中伊馬替尼聯(lián)合化療毒性較小的方案可使患者更快更安全地獲得血液學(xué)緩解。緩解后異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）仍然是目前治愈患者的金標(biāo)準(zhǔn)，由于TKIS聯(lián)合化療也彰顯出可能獲得長期生存的作用，如何平衡高危移植方法的毒性和無復(fù)發(fā)Allo-HSCT的高風(fēng)險(xiǎn)是今后應(yīng)該研究和關(guān)注的問題。復(fù)發(fā)和耐藥仍然是治療上的重要挑戰(zhàn)，最近的研究證明，伊馬替尼通過抑制BCR-ABL激酶活性從而增強(qiáng)α干擾素受體介導(dǎo)的抗白血病作用，兩藥聯(lián)合可以獲得更深程度的分子生物學(xué)緩解［10］。新型TKIS作為一線治療是否能等同或優(yōu)于Allo-HSCT治療，緩解后維持治療和免疫治療，從多個(gè)抗白血病機(jī)制設(shè)計(jì)整體治療方案，根據(jù)微小殘留病灶監(jiān)測結(jié)果調(diào)整治療方案，采用個(gè)性化的治療方式將進(jìn)一步改善Ph+ALL患者的療效和預(yù)后。

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