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    NF-κB信號(hào)通路在膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡中作用機(jī)制的研究進(jìn)展

    2016-01-25 01:22:44涂艷陽(yáng)楊宏偉徐小珊
    關(guān)鍵詞:膠質(zhì)瘤抑制劑調(diào)控

    涂艷陽(yáng),楊宏偉,徐小珊

    NF-κB信號(hào)通路在膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡中作用機(jī)制的研究進(jìn)展

    涂艷陽(yáng)1,楊宏偉2,徐小珊1

    (1第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院實(shí)驗(yàn)外科,陜西西安710038;2哈佛醫(yī)學(xué)院布列根與婦女醫(yī)院神經(jīng)外科,美國(guó)波士頓02115)

    NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在腫瘤細(xì)胞凋亡中的作用是近年來腫瘤領(lǐng)域的重要發(fā)現(xiàn).有文獻(xiàn)報(bào)道,NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可通過多種方式來抑制細(xì)胞的凋亡,與Bcl-2家族、IAPs家族、JNK等都有較大的關(guān)聯(lián),但其具體作用機(jī)制尚未完全明確.通過抑制NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活化從而達(dá)到促進(jìn)細(xì)胞凋亡的目的,可能為腫瘤的治療提供了新的思路.本文就NF-κB信號(hào)通路及其在腫瘤細(xì)胞凋亡中的作用以及在膠質(zhì)瘤基因治療中的應(yīng)用前景做了一些探討.

    NF-κB信號(hào)通路;膠質(zhì)瘤;凋亡;機(jī)制

    0 引言

    膠質(zhì)瘤(glioblastomamultiforme,GBM)是嚴(yán)重危害人類健康的顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤,惡性程度極高,具有較高的復(fù)發(fā)性,約占顱內(nèi)腫瘤的46%.目前臨床上針對(duì)腦膠質(zhì)瘤的治療手段以手術(shù)切除為主,以放療與化療為輔.但因膠質(zhì)瘤細(xì)胞多呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng),增殖失控,且與正常的腦組織之間無明確的界限,因而無法從根本上全部切除腫瘤組織.此外,一些腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療不敏感,術(shù)后易復(fù)發(fā),也是腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后差的一個(gè)主要原因.因此急需找到更為安全有效的治療手段,尋求從根本上誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡,抑制其惡性增殖與轉(zhuǎn)移的可能性.

    NF-κB(nuclear transcription factor,核轉(zhuǎn)錄因子)是Sen等[1]1986年從B淋巴細(xì)胞中提取的一種重要的轉(zhuǎn)錄因子,廣泛存在于多種細(xì)胞中,能夠特異性結(jié)合細(xì)胞內(nèi)多種基因的啟動(dòng)子特定序列位點(diǎn),促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄與蛋白表達(dá).NF-κB信號(hào)通路包括NF-κB家族蛋白、NF-κB抑制蛋白以及IκB激酶復(fù)合物[2].正常狀態(tài)下NF-κB以非活化的復(fù)合物形式與IκB結(jié)合存在于胞質(zhì)中,當(dāng)受到外界刺激時(shí),IκB蛋白分子經(jīng)磷酸化降解,激活NF-κB入核參與抗凋亡基因的激活,從而促進(jìn)細(xì)胞的增殖[3].

    NF-κB是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的樞紐,參與細(xì)胞增殖與凋亡等多種生理和病理過程的調(diào)控,在多種惡性腫瘤如胰腺癌[4]、乳腺癌[5]、黑色素瘤[6]、腦膠質(zhì)瘤[7]中都有較高的表達(dá).近年來大量研究表明NF-κB信號(hào)通路可以通過調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、凋亡等相關(guān)因子的轉(zhuǎn)錄而介導(dǎo)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展,本文就NF-κB信號(hào)通路與腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡之間的關(guān)系作一綜述.

    1 NF-κB家族的相關(guān)蛋白及作用

    到目前為止,在哺乳類動(dòng)物的細(xì)胞中共發(fā)現(xiàn)了五種NF-κB的亞單位成員:RelA(p65)、RelB、C-Rel、NF-κB1(p50/p105)與NF-κB2(p52/p100).NF-κB的每個(gè)成員N端都含有約300個(gè)氨基酸殘基共同構(gòu)成的Rel同源域.此結(jié)構(gòu)域中包含二聚化域、DNA結(jié)合域與核定位信號(hào)域,主要作用為介導(dǎo)Rel與DNA的特異性結(jié)合,促使二聚體的形成.其中p52與p50蛋白分別是由p100與p105蛋白水解生成,它們含有特殊錨蛋白序列,可以識(shí)別靶基因的特異性結(jié)合位點(diǎn),從而發(fā)揮調(diào)控靶基因表達(dá)的作用.C-Rel、RelB和p65的羧基末端含有一個(gè)轉(zhuǎn)錄激活域,受到外界刺激時(shí),該區(qū)域可以和靶基因上的特異性結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合,促進(jìn)靶基因的轉(zhuǎn)錄.NF-κB的各亞單位成員組成同源或異源的二聚體,其中以p50和p65組成的二聚體最為常見,p65亞單位的主要作用是促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄的起始,在靜息狀態(tài)下IκB-α作為抑制蛋白與其結(jié)合,以抑制基因的轉(zhuǎn)錄[8].NF-κB抑制蛋白主要有6種: IκB-α、IκB-β、IκB-γ(p105)、IκB-δ(p100)、IκB-ε與Bcl-3.其中IκB-α作為主要的抑制蛋白在機(jī)體受到外界刺激時(shí)被快速分解,使得NF-κB的二聚體游離出來,在亞單位P65的介導(dǎo)下入核,參與細(xì)胞增殖、凋亡等一系列相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控[9].

    2 NF-κB信號(hào)通路參與膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡調(diào)控的作用機(jī)制

    NF-κB信號(hào)通路參與多種生理以及病理過程的調(diào)控,如細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡以及血管生成等.研究[10]發(fā)現(xiàn),c-Myc、細(xì)胞周期素D1、ICAM-1、Bcl-xL、Bcl-2等多種與細(xì)胞凋亡和增殖相關(guān)的基因啟動(dòng)子或是增強(qiáng)子上都有NF-κB的結(jié)合位點(diǎn).表明NF-κB被激活后可能促進(jìn)上述基因的表達(dá),產(chǎn)生細(xì)胞增殖、抗凋亡等不同的生物學(xué)效應(yīng).

    NF-κB作為核轉(zhuǎn)錄因子,在腫瘤細(xì)胞中具有調(diào)控多個(gè)基因表達(dá)的作用,它與腫瘤的生物學(xué)行為息息相關(guān).近年來NF-κB信號(hào)通路對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡與增殖方面的調(diào)控已經(jīng)成為腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一.蔣方帥等發(fā)現(xiàn)在腦膠質(zhì)瘤組織中NF-κB高表達(dá),且NF-κB的表達(dá)隨膠質(zhì)瘤級(jí)別升高而增加.已有研究表明NF-κB在惡性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中構(gòu)成性活化[11].此外,Gill等[12]也通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)NF-κB可以影響膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的生長(zhǎng).有文獻(xiàn)[13]報(bào)道,在膠質(zhì)瘤的手術(shù)樣本與細(xì)胞系中,NF-κB也處于被持續(xù)激活狀態(tài),而且可以促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與存活.進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),機(jī)體內(nèi)NF-κB被激活后會(huì)導(dǎo)致彌散性膠質(zhì)瘤的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移[14].此外,在膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)于放療的敏感性以及致死損傷的修復(fù)方面,NF-κB也具有一定的調(diào)控作用[15].通過調(diào)控NF-κB信號(hào)途徑影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制的相關(guān)報(bào)道很多,有研究表明PS-341(蛋白酶抑制劑)通過下調(diào)NF-κB的表達(dá)阻礙NF-κB信號(hào)通路,從而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)其凋亡[16],同樣的2-ME(2-甲氧雌二醇),它作為一種雌激素的衍生物也可以通過干擾NF-κB信號(hào)通路的傳遞降低核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性以及其與DNA的結(jié)合活性,從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生[17].有研究發(fā)現(xiàn),MG-132(一種NF-κB抑制劑)可以增強(qiáng)TRAIL(腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體)對(duì)Caspase-3的激活效應(yīng),由此我們推測(cè)NF-κB信號(hào)通路對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡的調(diào)控是通過上調(diào)FLIP基因的表達(dá),干擾caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)來發(fā)揮效應(yīng)的[18].與之相反的,將人的膠質(zhì)母細(xì)胞系用脂多糖或是硫酸鋁預(yù)處理后,NF-κB途徑被激活,致使膠質(zhì)瘤細(xì)胞大量增殖[19].此外,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞成熟因子[20]、TNF-α[21]以及化療與放療[22]等因素的刺激都會(huì)導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的NF-κB途徑被激活,從而發(fā)揮調(diào)控細(xì)胞增殖的作用.

    3 針對(duì)NF-κB信號(hào)途徑的治療策略

    隨著研究的深入,人們逐漸認(rèn)識(shí)到NF-κB信號(hào)途徑不僅與機(jī)體慢性炎癥、細(xì)胞生長(zhǎng)等生理和病理過程相關(guān),它還可以通過影響腫瘤細(xì)胞的凋亡參與癌癥的發(fā)生與發(fā)展.近年來,越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道很多抗炎藥物具有抗癌的活性,同時(shí)還可抑制NF-κB信號(hào)途徑.目前,多種IKKβ抑制劑已被應(yīng)用于動(dòng)物模型干預(yù)治療以及細(xì)胞培養(yǎng)中,因?yàn)檫@些抑制劑不僅具有抗炎的能力,還可降低腫瘤細(xì)胞的增殖能力,增強(qiáng)對(duì)放化療藥物的敏感性,有望成為新的抗腫瘤藥物.

    通常情況下,抑制NF-κB靶基因的表達(dá)可以減少致敏反應(yīng)的產(chǎn)生,如Bcl-2與IAP表達(dá)減少可以增加放化療藥物的敏感性,即通過抑制NF-κB的活化可以加速膠質(zhì)瘤細(xì)胞的死亡[23].近年來的研究發(fā)現(xiàn),蛋白酶體抑制劑與其他化合物可以間接抑制NF-κB活化.PS-341(蛋白酶體抑制劑的一種)可以選擇性地抑制蛋白酶體26S,從而遏制多種調(diào)節(jié)蛋白泛素化蛋白酶體的降解.而這些蛋白可以使IκB受損,進(jìn)而導(dǎo)致NF-κB失活.目前,臨床上正在試驗(yàn)一些新型的IKK抑制劑,希望可以通過抑制NF-κB信號(hào)途徑來抑制癌癥的發(fā)展.這些新型抑制劑的安全性和有效性一旦得到證實(shí),將會(huì)為癌癥患者帶來新的曙光.

    4 展望

    作為一種核轉(zhuǎn)錄因子,NF-κB具有多向性的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能,可以通過與轉(zhuǎn)錄因子的協(xié)同作用發(fā)揮重要的生理作用,而這個(gè)過程與機(jī)體腫瘤的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān).越來越多的研究也表明,NF-κB信號(hào)途徑的活化在膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起到十分重要的作用.雖然有許多信號(hào)途徑可以降低NF-κB途徑的活化,但是關(guān)于這些信號(hào)途徑和膠質(zhì)瘤之間的相關(guān)性研究卻鮮有報(bào)道.NF-κB信號(hào)途徑調(diào)控腫瘤細(xì)胞的凋亡、增殖與轉(zhuǎn)移等生理與病理過程已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn),研究NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對(duì)臨床上膠質(zhì)瘤的治療具有十分重要的意義.如何在不影響機(jī)體正?;蜣D(zhuǎn)錄的前提下,阻礙NF-κB對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的抗凋亡調(diào)控作用,這是一個(gè)急需攻克的難點(diǎn),也是今后研究的重點(diǎn).

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    《轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)電子雜志》征訂啟事

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    本刊為月刊,大16開,96頁(yè),每月最后一日出版.中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)出版物號(hào):ISSN 2095-6894,CN 61-9000/R.每期定價(jià)20元(含光盤和紙質(zhì)),全年定價(jià)240元.可向編輯部訂閱.

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    國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81572983)

    涂艷陽(yáng).博士,副教授,副主任醫(yī)師.Tel:029-84777469

    E-mail:tu.fmmu@gmail.com

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