硫化氫供體生物學(xué)作用研究進(jìn)展

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(南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南 衡陽 421001)

·文獻(xiàn)綜述·

硫化氫供體生物學(xué)作用研究進(jìn)展

羅邦，游詠*

(南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南 衡陽 421001)

硫化氫(H2S)在以往被認(rèn)為是一種具有強烈臭雞蛋氣味的無色有毒氣體。然而現(xiàn)在，它繼一氧化氮和一氧化碳之后成為了第3種內(nèi)源性信號氣體遞質(zhì)，充當(dāng)著神經(jīng)調(diào)質(zhì)和神經(jīng)保護劑作用。最近幾年，新的硫化氫供體，也可以稱為衍生物，在硫化氫的基礎(chǔ)上，發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用。本文綜述了這些新的硫化氫供體的生物學(xué)作用研究進(jìn)展。

硫化氫供體； 神經(jīng)保護； 抗氧化； 抗炎； 含硫結(jié)構(gòu)

眾所周知，硫化氫(H2S)是一種帶有強烈臭雞蛋氣味的無色有毒氣體。但近年來的研究表明，它也是一種新型的氣體信號分子和細(xì)胞保護劑[1]。內(nèi)源性硫化氫的產(chǎn)生已經(jīng)確定有3種關(guān)鍵酶參與：胱硫醚-β-合酶(cystathionine-β-synthase,CBS)、胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionine-γ-lyase,CSE)和3-巰基丙酮酸硫基轉(zhuǎn)移酶/半胱氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(3-mercaptopyruvate sulfur transferase with cysteine aminotransferase，3-MST/CAT)[2-3]。在一般情況下，硫化氫毒性的水平是在毫摩爾范圍內(nèi)，而生理水平的硫化氫是在微摩爾范圍(50～160 μmol/L)，生理水平硫化氫對人體有著多種保護作用，如：抗氧化[4-5]、抗炎[6]、神經(jīng)保護[7-8]等。在早期對硫化氫的研究中，一般是以硫氫化鈉作為硫化氫的供體來研究硫化氫的生物學(xué)作用，硫氫化鈉溶解于水可以在短時間內(nèi)釋放大量的硫化氫氣體，但這種特點逐漸顯示出一定的弊端[9]。近幾年發(fā)現(xiàn)了一些新的硫化氫供體，它們是一個含硫結(jié)構(gòu)(ADT-OH)與不同藥物的母體相連接組成的復(fù)合物，也可以稱為這些藥物的衍生物。這種新的供體在體內(nèi)緩慢的釋放硫化氫，展現(xiàn)出許多硫氫化鈉所達(dá)不到的效果。本文綜述了這些新的硫化氫供體的生物學(xué)作用研究進(jìn)展。

1 非甾體抗炎藥衍生物

1.1阿司匹林衍生物(S-aspirin) 阿司匹林是一種非甾體抗炎藥，其衍生物S-aspirin是在母體結(jié)構(gòu)上引入含硫結(jié)構(gòu)(ADT-OH)，能釋放硫化氫，從而可作為硫化氫的供體，該物質(zhì)可能兼具其母體阿司匹林和產(chǎn)物硫化氫的一些作用。近幾年發(fā)現(xiàn)S-aspirin在大鼠抗炎、心血管保護及神經(jīng)保護方面起到了很好的效果。

S-aspirin能夠抑制血栓素活性和降低6-酮前列腺素水平，從而起到降低大鼠體內(nèi)血栓素水平和抗炎的作用。另外，S-aspirin在氧化還原反應(yīng)中也起到一定的作用。它能通過促進(jìn)谷胱甘肽(glutathione，GSH)的形成、增加血紅素加氧酶-1(Heme oxygenase-1，HO-1)啟動子的活性、降低8-異前列腺素的水平來對抗氧化還原反應(yīng)失衡，從而對胃腸道黏膜起到保護作用[10]。其他研究也證明，GSH在對胃腸道的保護作用中起到非常重要的作用。S-aspirin增加GSH的機制可能是通過增加GSH的前體半胱氨酸的含量，并且抑制能夠使GSH降解的r-GT酶。但是，S-aspirin并不增加GSH的另一種前體高同型半胱氨酸在大鼠血液和器官的含量[11]。在心血管系統(tǒng)方面，S-aspirin能夠?qū)勾笫驡SH下降誘導(dǎo)的心血管的病理改變。GSH的下降會導(dǎo)致收縮壓上升、血管內(nèi)皮舒張功能的減退、加重心臟缺血/再灌注中心肌的損傷，因S-aspirin能夠?qū)笹SH下降，所以在血管內(nèi)皮障礙、高血壓、心肌損傷惡化這3個方面都可以起到保護作用[12]。在神經(jīng)系統(tǒng)方面，脂多糖能夠激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，然后釋放促炎因子和有毒自由基，最終導(dǎo)致神經(jīng)性炎癥。S-aspirin可以抑制腫瘤壞死因子、白介素-6、亞硝酸根離子的釋放，增加受損細(xì)胞的活力來達(dá)到對抗神經(jīng)性炎癥的作用[13-14]。據(jù)此可以看出，S-aspirin在胃腸道黏膜、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)炎癥方面具有其獨特的保護作用，而這些生物學(xué)作用能夠有望應(yīng)用于臨床，代替?zhèn)鹘y(tǒng)藥物發(fā)揮更好的療效。

1.2雙氯芬酸衍生物(S-diclofenac) 雙氯芬酸本身是一種抗炎藥，S-diclofenac是把一個能夠釋放硫化氫的含硫結(jié)構(gòu)(ADT-OH)通過脂鍵與雙氯芬酸連接起來的復(fù)合物，既具備母體的一些效用，又展現(xiàn)出新的其母體不具備的效果。近幾年研究了它在抗炎、心血管系統(tǒng)方面的一些作用。

多項研究表明，S-diclofenac在大鼠中具有很好的抗炎效果和胃腸道安全性[15]。在角叉菜膠誘導(dǎo)大鼠后肢水腫的實驗中，發(fā)現(xiàn)S-diclofenac能夠抑制環(huán)氧合酶(cox-1、cox-2)的活性，從而導(dǎo)致了前列腺素的合成減少，阻止白細(xì)胞向正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附，并且能夠抑制髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)的活性，減少中性粒細(xì)胞的浸潤。從而發(fā)揮抗炎效果，減輕大鼠后肢的水腫嚴(yán)重性，并且不損傷胃腸道[16-17]。在另一項實驗，脂多糖誘導(dǎo)炎癥導(dǎo)致大鼠內(nèi)毒性休克中，S-diclofenac的這種抗炎效果也被證明了非常有效[15]。在心血管系統(tǒng)的研究中，發(fā)現(xiàn)S-diclofenac能夠增加大鼠血管平滑肌細(xì)胞的凋亡率，減少異步化細(xì)胞有絲分裂的指數(shù)，從而抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖。這種作用可能在血管閉塞性疾病中起到保護作用，例如：血管成形術(shù)后再狹窄，動脈粥樣硬化[18]。在兔離體心臟缺血/再灌注實驗中，S-diclofenac減輕了缺血/再灌注造成的損傷，這種保護作用可能和增加了還原性谷胱甘肽的生成及KATP通道的開放有關(guān)[19]。雙氯芬酸本身是一種抗炎藥，但具有損傷胃腸黏膜的副作用，S-diclofenac既能保護胃腸道又具備強力的抗炎效果，并且在血管閉塞性疾病中有獨特保護作用，減輕缺血/再灌注損傷，這些表明S-diclofenac能夠成為在發(fā)揮其抗炎和心血管保護的同時，又具備更小副作用的一種新藥，然而這有待更進(jìn)一步的臨床研究。

1.3馬沙拉嗪衍生物(ATB-429) 馬沙拉嗪是一種治療慢性結(jié)腸炎藥物柳氨磺吡啶的主要原料，其本身也具有相似的治療作用。其衍生物ATB-429具有含硫結(jié)構(gòu)(ADT-OH)，亦可作為硫化氫的供體，近年來主要研究了它在大鼠炎癥性腸病方面的治療效果。

研究發(fā)現(xiàn)，ATB-429能夠減少結(jié)腸組織粒細(xì)胞的浸潤和抑制各種抗炎因子mRNA的表達(dá)，減輕了大腸炎的嚴(yán)重程度，在大腸炎的大鼠中展現(xiàn)出很強的抗炎效果[20]。另一方面，ATB-429能夠降低結(jié)腸炎后大鼠內(nèi)臟敏感性和痛知覺。在結(jié)腸炎后大鼠，結(jié)直腸擴張能夠?qū)е峦从X超敏反應(yīng)，ATB-429可以抑制結(jié)直腸擴張誘導(dǎo)的超敏性，起到鎮(zhèn)痛作用。但是，這種鎮(zhèn)痛作用可以被KATP通道的抑制劑格列本脲逆轉(zhuǎn)，說明ATB-429的鎮(zhèn)痛作用的機制和KATP通道有關(guān)[20-21]?？梢钥闯鯝TB-429比傳統(tǒng)治療炎癥性腸病的藥物具有更強的抗炎效果，并且具有降低結(jié)腸炎后大鼠內(nèi)臟敏感性和痛知覺的獨特作用，表明ATB-429可能成為新的治療炎癥性腸病的藥物。

1.4萘普生衍生物(ATB-346) 眾所周知，萘普生具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛的作用，主要應(yīng)用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。ATB-346是把含硫結(jié)構(gòu)(ADT-OH)與萘普生相連接的復(fù)合物，近年來的研究比較了ATB-346和萘普生的抗炎效果和毒副作用。

在角叉菜膠引起大鼠滑膜炎的實驗中，發(fā)現(xiàn)有效劑量的ATB-346和萘普生都能減少水腫和疼痛評分，觸覺異常性疼痛同樣被兩個藥物抑制，兩者具有相似的抗炎效果[22]。但在患有關(guān)節(jié)炎的大鼠中，ATB-346和萘普生相比表現(xiàn)出更快的抗炎效果[23]。在毒副作用方面，ATB-346不會損傷胃腸道，甚至可以促進(jìn)預(yù)先存在的胃潰瘍的愈合，而萘普生會增加胃腸道的損傷[22-23]。ATB-346雖然在抗炎效果上與萘普生無明顯差異，但其能縮短發(fā)揮藥效的時間，在短時間內(nèi)減輕風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的痛苦，最重要的一點，相比萘普生，ATB-346不僅不會損傷胃腸道，而且還有一定的保護作用。所以，在治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎方面，ATB-346可能替代萘普生這一類傳統(tǒng)的抗炎藥。

2 GYY4137

GYY4137是一種新的水溶性的能夠緩慢釋放硫化氫的復(fù)合物，其內(nèi)含有一個嗎啉結(jié)構(gòu)。

近年來研究表明它在炎癥和心血管系統(tǒng)方面具有很好的療效。脂多糖能夠誘導(dǎo)炎癥形成，GYY4137能夠抑制促炎因子(白介素-6、腫瘤壞死因子、前列腺素、一氧化氮)的形成，并且促進(jìn)抗炎因子(白介素-10)的合成，從而起到抑制脂多糖誘導(dǎo)的炎癥。這種抗炎效果不僅和GYY4137生成硫化氫的濃度有關(guān)，還和硫化氫的生成率有關(guān)，最后得出藥物在較長的時間內(nèi)釋放少量的硫化氫比短時間釋放大量的硫化氫具有更好的抗炎效果[24]。GYY4137具有抗小鼠血栓形成和調(diào)節(jié)血栓形成的作用，這種作用是通過干擾血小板活化和黏附分子介導(dǎo)的血小板聚集來實現(xiàn)的。在抗高血壓病方面，GYY4137也有一定的療效。它能開放大鼠血管平滑肌KATP通道使血管舒張，導(dǎo)致血壓持續(xù)下降，從而對自發(fā)性高血壓大鼠進(jìn)行慢性治療，并且對心臟的收縮力/率無直接影響[25]。GYY4137通過其緩慢釋放硫化氫這一特性，可以表現(xiàn)出更好的抗炎效果，并且同時具有抗血小板和降血壓的雙重作用，這種作用在心腦血管疾病的治療和預(yù)防中具有重要的意義?？梢哉J(rèn)為，GYY4137將是一個探討硫化氫在心血管系統(tǒng)的生物學(xué)意義這方面十分有用的工具，并且對開發(fā)藥物緩釋劑型有很重的提示作用。

3 拉坦前列素衍生物(ACS67)

拉坦前列素是一種無活性但能迅速滲透到角膜里的物質(zhì)，在角膜和血漿中可水解為具有活性的游離酸。它能增加房水通過眼角素層的流出量，用藥量小，但促進(jìn)房水流出量大，藥液能滲透到眼球上睫脈絡(luò)膜上層，具有良好降眼壓效果。ACS67是把一個含硫結(jié)構(gòu)(ADT-OH)與拉坦前列素相連接構(gòu)成的復(fù)合物。

近年來主要研究了ACS67在神經(jīng)保護方面的作用。ACS67能夠減少大鼠視網(wǎng)膜缺血/再灌注所造成的損傷，另外在對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC-5)的培養(yǎng)中，發(fā)現(xiàn)ACS67抑制氧化應(yīng)激對RGC-5細(xì)胞的毒性，從而得出ACS67減輕了缺血/再灌注對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷[26]。以上結(jié)果表明ACS67比拉坦前列素具有更好的降眼壓效果，有望成為治療青光眼的新型藥物。

4 西地那非衍生物(ACS6)

西地那非即偉哥，用于治療勃起功能障礙以及早泄，對于勃起功能減退與早泄有非常顯著的改善。ACS6是把一個含硫結(jié)構(gòu)(ADT-OH)與西地那非相連接構(gòu)成的復(fù)合物。

有研究表明ACS6能夠抑制豬肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞NADPH氧化酶的活性，導(dǎo)致超氧化物含量的減少，并且能夠提高內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)CGMP的含量，這種作用可以被蛋白激酶A(PKA)或蛋白激酶G(PKG)的阻斷劑阻斷。根據(jù)這種作用可以推測ACS6在急性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)中可以起到保護作用[27-28]。在對高血壓大鼠的研究中也發(fā)現(xiàn)ACS6能夠抑制丁硫氨酸亞礬胺(BSO)誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激。在對兔離體海綿體組織的研究中證實，ACS6可以使5型磷酸二酯酶(Phosphodiesterase type 5，PDE5)的含量下降，而PDE5能夠抑制NO/cGMP通路造成海綿體平滑肌松弛和陰部動脈舒張障礙導(dǎo)致勃起障礙[29]。因此推測ACS6有望成為治療勃起功能障礙(ED)的新藥，并且由于其在西地那非的基礎(chǔ)上增加了含硫結(jié)構(gòu)，同時對于患有急性呼吸窘迫綜合征的患者具備很好的治療作用。

5 左旋多巴衍生物(ACS84)

左旋多巴又名左多巴，為抗震顫麻痹藥。適用于原發(fā)性震顫麻痹癥及非藥原性震顫麻痹綜合征。ACS84是通過酰胺鍵把一個含硫結(jié)構(gòu)(ADT-OH)與左旋多巴相連接構(gòu)成的復(fù)合物，它具備多種生物學(xué)作用，特別是在神經(jīng)系統(tǒng)保護方面。

最近在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的研究表明ACS84能夠抑制單胺氧化酶-B(Monoamine oxidase B，MAO-B)起到抗氧化的作用，同時也能抑制促炎因子(腫瘤壞死因子、白介素-6、亞硝酸根離子)的釋放而起到抗炎的作用，但是ACS84不減少細(xì)胞中環(huán)氧化酶-2(Cyclooxygenase-2，cox-2)的表達(dá)[30]。在抗神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞毒性方面，發(fā)現(xiàn)ACS84能夠增加腦內(nèi)谷胱甘肽和多巴胺的量，在用β-淀粉蛋白誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的毒性實驗中，ACS84能夠增加β-淀粉蛋白處理過的細(xì)胞的活性，并且還能防止線粒體膜電位的丟失，從而起到神經(jīng)保護作用[31]。ACS84不但具備左旋多巴的抗震顫麻痹作用，還具備特有的抗炎作用，最重要的是在神經(jīng)細(xì)胞的保護作用。這些作用表明ACS84有潛在的治療神經(jīng)退行性疾病的可能。

6 前景與展望

這些新的能夠釋放出硫化氫的化合物(硫化氫供體)如：非甾體抗炎藥衍生物、GYY4137、拉坦前列素衍生物、西地那非衍生物及左旋多巴衍生物都是同時具備其母體藥物本身的療效和硫化氫的生物學(xué)作用，這些硫化氫供體不僅能夠在一定程度上減弱其母體藥物的毒副作用，還能強化母體藥物本來具備的效能，同時因為這種化合物能夠釋放出硫化氫，所以還能發(fā)揮出一些其母體藥物不具備的作用。未來，期望能夠把含硫結(jié)構(gòu)(ADT-OH)與更多的藥物相連接構(gòu)成具備更好療效的復(fù)合物，但關(guān)于它們?nèi)绾伟l(fā)揮生物學(xué)作用的具體機制有待深入研究。進(jìn)一步闡明這些化合物如何釋放硫化氫和探討怎樣應(yīng)用于臨床，為臨床用藥提供更好更多的選擇。

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R971

A

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.01.029

2015-09-10；

2015-11-15

湖南省級科技計劃項目(2015SK20462).

*通訊作者，E-mail:652797262@qq.com.

朱雯霞)