抑炎性細(xì)胞因子在多發(fā)性硬化中的研究進(jìn)展

汪 丹，王 哲，劉麗波，李彧媛

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抑炎性細(xì)胞因子在多發(fā)性硬化中的研究進(jìn)展

汪 丹，王 哲，劉麗波，李彧媛

多發(fā)性硬化是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘性疾病，目前其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，治療手段也有限。抑炎性細(xì)胞因子通過參與免疫耐受性的產(chǎn)生，降低多發(fā)性硬化患者體內(nèi)的炎性反應(yīng)。合理地理解抑炎性細(xì)胞因子在多發(fā)性硬化中的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，將對(duì)多發(fā)性硬化發(fā)病機(jī)制及相關(guān)藥物治療的研究有重要價(jià)值。

多發(fā)性硬化；抑炎性細(xì)胞因子；發(fā)病機(jī)制；藥物治療

［Abstract］Mu1tip1e sc1erosis is the most common inf1ammatory demye1inating disease of the centra1 nervous system.At present，its etio1ogy and pathogenesis are unc1ear，and its treatment is a1so 1imited.Anti-inf1ammatory cytokines are invo1ved in the generation of immunoto1erance，and can protect the host during immune responses.Rationa1 understanding of the immunoregu1atory mechanisms wi11 have a considerab1e effect on pathogenesis and drug therapy for mu1tip1e sc1erosis.

［Key words］Mu1tip1e sc1erosis；Anti-inf1ammatory cytokines；Pathogenesis；Drug therapy

多發(fā)性硬化（mu1tip1e sc1erosis，MS）是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘性疾病，是一種自身免疫性疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變?yōu)槠渲饕±硖攸c(diǎn)，病灶的空間多發(fā)性和時(shí)間多發(fā)性為其主要臨床特點(diǎn)。目前MS的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為MS的發(fā)病是遺傳易感因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。研究表明，MS患者體內(nèi)自身髓磷脂蛋白抗原被CD4+T細(xì)胞識(shí)別，觸發(fā)了免疫應(yīng)答導(dǎo)致免疫細(xì)胞異常活化，激活的免疫細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與表達(dá)自身髓磷脂蛋白抗原的中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞相互作用，通過一系列炎性因子的作用導(dǎo)致中神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變［1-2］。輔助性T細(xì)胞1 （T he1per ce11s 1，Th1）/Th2水平失衡及功能異常在其中發(fā)揮重要作用，其中Th1、Th17在MS中主要起促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用，而Th2、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regu-1atory T ce11，Treg）在MS中主要起抑制炎癥反應(yīng)的保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（experimenta1 autoimmune encepha1omye1itis，EAE）是目前廣泛應(yīng)用的MS動(dòng)物模型，其與MS患者在臨床、生化和病理等方面具有許多相同的特征［3］。

正常的免疫抑制系統(tǒng)能使機(jī)體免受基因突變、化學(xué)和放射性毒物及其他威脅生命的感染侵害。相反，缺乏免疫抑制系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，將會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)的發(fā)生。免疫系統(tǒng)依靠有效的免疫反應(yīng)消除部分病原，同時(shí)由Treg和抑制性細(xì)胞因子反饋給調(diào)節(jié)回路。調(diào)節(jié)性或抑制性T細(xì)胞的概念已經(jīng)被有關(guān)研究證實(shí)，有3種主要的CD4+Treg類型，前2種表達(dá)叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子3（forkhead box protein 3，F(xiàn)oxp3），可以在胸腺（固有Treg）或外周（可誘導(dǎo)的Treg）自然地誘導(dǎo)出來；第3種類型，即Ⅰ型Treg，不表達(dá)Foxp3，但可以分泌白介素（inter1eukin，IL）-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）來應(yīng)答抗原的刺激［4］。Treg是一類能夠負(fù)性調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)的淋巴細(xì)胞，在MS的發(fā)病過程中可以通過促進(jìn)Th2分泌更多的抑炎性細(xì)胞因子，加強(qiáng)其對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用，降低自身免疫對(duì)神經(jīng)髓鞘的持續(xù)性損傷，還可以通過其他多種途徑有效阻止自身免疫的進(jìn)一步惡化和進(jìn)展，維持Th1和Th2之間的相對(duì)平衡［5-6］。

抑炎性細(xì)胞因子，通過其參與免疫耐受性的產(chǎn)生，從而降低多發(fā)性硬化患者體內(nèi)的炎性反應(yīng)。合理理解這些機(jī)制對(duì)MS的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)藥物治療的研究有重要價(jià)值，可促進(jìn)靶向治療的進(jìn)展。作者討論6種抑炎性細(xì)胞因子，其中IL-4、IL-10和TGF-β 3種過去已有很多研究，僅簡要概述它們的特征；新近發(fā)現(xiàn)的3種抑炎性細(xì)胞因子IL-27、IL-35和IL-37，通過體外和基因工程小鼠的體內(nèi)研究，著重探討它們?cè)隗w內(nèi)產(chǎn)生免疫抑制作用的機(jī)制。

1　IL-4

IL-4是由Th2分泌的特征性細(xì)胞因子，能下調(diào)Th1活性，抑制Th1產(chǎn)生細(xì)胞因子（干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α），抑制T細(xì)胞表達(dá)IL-2受體，從而抑制IL-2誘導(dǎo)的CD4+T細(xì)胞增殖，進(jìn)而產(chǎn)生免疫抑制作用［7］。

給EAE小鼠投以IL-4，可防止或延緩小鼠產(chǎn)生Th1介導(dǎo)的MS；同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，恢復(fù)期的EAE小鼠體內(nèi)IL-4表達(dá)增強(qiáng)［8］。Ka11aur等［9］研究發(fā)現(xiàn)，MS患者體內(nèi)IL-4水平較健康對(duì)照者升高，且疾病癥狀較輕時(shí)較疾病加重時(shí)IL-4水平升高更加明顯，說明IL-4在炎癥反應(yīng)過程中起著抑制炎癥進(jìn)展的作用。因此，IL-4可作為一種抑制性免疫調(diào)節(jié)因子，抑制遲發(fā)型超敏反應(yīng)，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的發(fā)生。

2　IL-10

IL-10起初被認(rèn)為是Th2的產(chǎn)物，可以抑制Th1的功能，現(xiàn)在被認(rèn)為不僅可以由Th2產(chǎn)生，而是可以由免疫系統(tǒng)的每一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生，包括大部分的淋巴細(xì)胞和固有免疫系統(tǒng)的細(xì)胞，如抗原呈遞細(xì)胞［樹突狀細(xì)胞（dendritic ce11s，DCs）、巨噬細(xì)胞］和粒細(xì)胞。如把一個(gè)微生物抗原作為靶向目標(biāo)，通過抗體的融合蛋白，作用到人DCs表面的脫唾液酸糖蛋白受體上，通過DCs引出產(chǎn)物IL-10［10］。IL-10通過抑制抗原呈遞細(xì)胞向CD4+Th1遞呈抗原，使CD4+Th1增殖受阻，從而發(fā)揮其免疫抑制作用［11-12］。

IL-10基因敲除小鼠較普通小鼠對(duì)EAE有更強(qiáng)的易感性［13］。So1dan等［14］研究發(fā)現(xiàn)，在MS患者體內(nèi)IL-10分泌與表達(dá)呈持續(xù)性降低，提示IL-10是一種免疫抑制因子，有助于MS患者減輕疾病癥狀。Liu等［15］報(bào)道，干擾素-β（interferon-β，IFN-β）的治療，可使MS患者外周CD4+T淋巴細(xì)胞和單個(gè)核細(xì)胞的IL-10分泌增加。

3　TGF-β

TGF-β屬于一個(gè)大家系，已知家系中有40多個(gè)成員，這些成員具有二聚體的結(jié)構(gòu)，分別群聚在不同的子系中。TGF-β的子系包括6種亞型，其中有3種在哺乳動(dòng)物中表達(dá)。TGF-β1具有調(diào)控炎癥反應(yīng)、T細(xì)胞分化、B細(xì)胞同種型轉(zhuǎn)換和某些耐受性方面的作用，在免疫系統(tǒng)中起著顯著的作用［16］。

近年來，有關(guān)TGF-β1在MS中作用的研究越來越多。通過EAE動(dòng)物模型觀察到，阻斷TGF-β1作用后 EAE癥狀加重［17］。林艾羽等［18］研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1在MS急性期患者中尚處于低水平表達(dá)，而在穩(wěn)定期患者中呈高水平表達(dá)，說明該因子在免疫反應(yīng)中對(duì)機(jī)體起著保護(hù)的作用。何志義等［19］報(bào)道，TGF-β1的血清濃度在MS患者體內(nèi)較低，在采用激素治療后血清濃度升高，故TGF-β1血清濃度的高低可作為判斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病患者病情變化和療效的指標(biāo)之一。

4　IL-27

IL-27是一種新型IL-12家族細(xì)胞因子，是由p28（IL-30）和Epstein-Barr病毒誘導(dǎo)基因3組成的異二聚體，主要由巨噬細(xì)胞和DCs產(chǎn)生。IL-27具有抑制DCs的抗原呈遞能力。研究表明，IL-27可通過上調(diào)人的DCs表面協(xié)同抑制分子B7-H1的表達(dá)，從而降低DCs刺激T細(xì)胞的增殖能力及細(xì)胞因子的產(chǎn)生［20］。

Mascanfroni等［21］研究發(fā)現(xiàn)，在EAE中IL-27可通過上調(diào)DCs表面免疫調(diào)節(jié)分子CD39，降低細(xì)胞外三磷酸腺苷的產(chǎn)生，下調(diào)三磷酸腺苷依賴的炎性細(xì)胞的激活，從而抑制Th1及Th17誘發(fā)的炎癥反應(yīng)。此外，F(xiàn)itzgera1d等［22］報(bào)道，外源性IL-27可減少EAE小鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)Th17的數(shù)量，發(fā)揮抑制炎癥的作用，從而在EAE中起保護(hù)作用。IFN-β是目前治療復(fù)發(fā)-緩解型MS緩解期的有效藥物之一。研究表明，IFN-β可提高IL-27的表達(dá)，減少中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)中IL-17的含量，從而減輕EAE癥狀；而在IL-27受體缺陷的EAE小鼠中，IFN-β抑制DCs誘導(dǎo)Th17的能力明顯減弱［23］。唐紹燦［24］報(bào)道，中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病急性期患者血漿IL-27水平下降，而IL-2、IL-17促炎性細(xì)胞因子分泌增加，IL-27在患者體內(nèi)免疫抑制作用減弱，進(jìn)一步導(dǎo)致炎癥加重，提示IL-27在中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病中起保護(hù)作用。

5　IL-35

像IL-27一樣，IL-35也是 IL-12家族的一員。IL-35的異二聚體由Epstein-Barr病毒誘導(dǎo)基因3和IL-12p35亞基組成?，F(xiàn)在對(duì)于這個(gè)分子了解較少，關(guān)于它的信息大多通過小鼠的研究得到。IL-35基本不在組織中產(chǎn)生，而是主要由Treg產(chǎn)生。編碼IL-35的基因也由血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄，在前炎性細(xì)胞因子和脂多糖激活之后。IL-35誘導(dǎo)CD4+效應(yīng)性T細(xì)胞向Treg轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生誘導(dǎo)的Treg35，反過來表達(dá) IL-35，但不表達(dá) Foxp3、TGF-β和IL-10。體外產(chǎn)生的Treg35能夠阻止自身免疫反應(yīng)的進(jìn)展［25-26］。

IL-35參與體內(nèi)多種免疫應(yīng)答反應(yīng)過程，在自身免疫疾病、感染及腫瘤中起到減輕炎癥反應(yīng)的作用。Co11ison等［27］研究發(fā)現(xiàn)，MS患者中IL-35能誘導(dǎo)Treg產(chǎn)生，可選擇性抑制Th1效應(yīng)細(xì)胞增殖，從而減輕炎性反應(yīng)帶來的病理損傷。劉麗［28］在研究中測定中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病患者血清中IL-35濃度，發(fā)現(xiàn)緩解期IL-35水平較復(fù)發(fā)期升高更明顯，提示IL-35可能在疾病的進(jìn)程中發(fā)揮著免疫抑制的保護(hù)作用。

6　IL-37

IL-1細(xì)胞因子家族中包括11種蛋白。IL-1α （IL-1F1）、IL-1β（IL-1F2）、IL-18（IL-1F4）在炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)中和操縱Th1、Th17的免疫應(yīng)答中非常關(guān)鍵。相反的，IL-1的受體拮抗劑（IL-1RA或者IL-1F3）和捆綁于IL-1Rrp2（IL-36Ra或IL-1F5）受體上的受體拮抗劑，通過阻礙受體結(jié)合到配體上來抑制炎癥反應(yīng)。IL-37（IL-1F7）作為IL-1家族中的一員，它的生物學(xué)作用才剛剛開始被闡釋［29］。

通過對(duì)表達(dá)人IL-37轉(zhuǎn)基因小鼠的研究得出結(jié)論，小干擾RNA敲除IL-37的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，在缺乏IL-37表達(dá)的單核細(xì)胞中，脂多糖和IL-1β誘導(dǎo)的促炎性細(xì)胞因子的數(shù)目增加2～3倍［30］，提示IL-37可能作為炎癥的抑制因子抑制炎癥反應(yīng)。同時(shí)，巨噬細(xì)胞或上皮細(xì)胞中IL-37高水平的表達(dá)，抑制了促炎性細(xì)胞因子的分泌，然而人全血細(xì)胞中編碼IL-37基因的沉默使這些促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)更高［31］。Farrokhi等［32］研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性硬化患者血清中IL-37含量較健康對(duì)照者顯著升高。

IL-37作為一種新型的炎癥抑制因子在固有免疫應(yīng)答中起著重要的調(diào)節(jié)作用，并且對(duì)自身免疫性疾病和炎癥性疾病有保護(hù)作用，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值，但是目前有關(guān)IL-37的受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制以及與其他免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的相互作用等分子機(jī)制還有待于進(jìn)一步的研究，這些機(jī)制的深入研究必將為炎癥性疾病的診斷和治療提供新的科學(xué)依據(jù)及治療靶點(diǎn)。

MS的病因一直是學(xué)者們研究的重點(diǎn)。綜上所述，抑炎性細(xì)胞因子在MS發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用，這些細(xì)胞因子之間的互相作用，構(gòu)成免疫網(wǎng)絡(luò)體系。對(duì)效應(yīng)性T細(xì)胞與Treg之間平衡的深入理解，將會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的整體性治療和干預(yù)手段。細(xì)胞因子關(guān)鍵的傳遞作用在這些調(diào)控路徑中有著巨大的潛力。深入研究相關(guān)抑炎性細(xì)胞因子，有助于揭示疾病的機(jī)制，為臨床治療提供藥物靶點(diǎn)，發(fā)展新的免疫治療方案。

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Advances of anti-inflammatory cytokines in multiPle sclerosis

WANG Dan1，WANG Zhe1，LIU Libo2，LI Yuyuan3
（1.Department of Neuro1ogy，the First Affi1iated Hospita1 of Da1ian Medica1 University，Da1ian Liaoning 116011，China；2.Department of C1inica1 Laboratory，the First Affi1iated Hospita1 of Da1ian Medica1 University，Da1ian Liaoning 116011，China；3.Da1ian Medica1 University，Da1ian Liaoning 116011，China）

R744.51

A

2095-3097（2016）03-0158-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2016.03.008

國家自然科學(xué)基金青年基金（61302030）

116011遼寧大連，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（汪 丹，王 哲），檢驗(yàn)科（劉麗波）；116011遼寧 大連，大連醫(yī)科大學(xué)（李彧媛）

劉麗波，E-mai1：11b1968@sina.com

（2016-01-08 本文編輯：馮 博）