男性乳腺癌與男性乳房發(fā)育癥的鑒別及相關研究進展

賀科文，　劉兆蕓，　于志勇

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乳腺癌專題

男性乳腺癌與男性乳房發(fā)育癥的鑒別及相關研究進展

賀科文，劉兆蕓，于志勇

男性乳房病變可以呈現(xiàn)不同的形式，以男性乳腺癌和男性乳房發(fā)育癥最常見。近年來，二者的發(fā)病率均呈上升趨勢。男性乳腺癌與男性乳房發(fā)育癥不是一類病，但是在臨床上很容易引起混淆。男性乳房發(fā)育癥，尤其是老年性男性乳房發(fā)育癥，其發(fā)病年齡、病因及臨床表現(xiàn)與男性乳腺癌相似，容易發(fā)生誤診，有必要對其進行鑒別。作者綜述近年來男性乳腺癌和男性乳房發(fā)育癥的流行病學、病因、診斷及治療方面的研究進展，旨在為臨床提供參考。

男性乳腺癌；男性乳房發(fā)育癥；病因；診斷；治療

男性乳腺癌少見，約占全部乳腺癌的0.5%～1%[1]，年發(fā)病率為0.4/100 000，中位診斷年齡(69.6歲)較女性(61.7歲)高[2]。男性乳腺癌發(fā)病率隨年齡增大而增加且存在明顯的種族和地域差異，北美和歐洲男性乳腺癌的發(fā)病率較亞洲低。淋巴結(jié)狀態(tài)和腫瘤大小是影響男性乳腺癌預后最重要的因素，其5年無病生存率和總體存活率分別為53.4%～60%和71.4%～82%[3-4]。

男性乳房發(fā)育癥，又稱男性乳腺增生，是雌雄激素代謝紊亂所致男性乳暈下出現(xiàn)2 cm或更大的腫塊，占男性乳腺疾病的90%以上[5]。男性乳房發(fā)育癥可分為新生兒、青春期、老年性三種生理性男性乳房發(fā)育癥，以及由于睪丸或腎上腺腫瘤、慢性肝腎疾病、甲狀腺功能亢進、原發(fā)性或繼發(fā)性性腺功能減退、藥物等引起的病理性男性乳房發(fā)育癥。老年性男性乳房發(fā)育癥因發(fā)病年齡、病因和臨床表現(xiàn)與男性乳腺癌相似，容易發(fā)生誤診。

男性乳腺癌與男性乳房發(fā)育癥不是一類病，但是在臨床上很容易引起混淆。Brinton等[6]報道男性乳房發(fā)育癥的患者患乳腺癌的風險增高近6倍，6%～38%的男性乳腺癌患者有乳房發(fā)育癥，顯示了兩者之間具有正相關，而Korneqoor等[7]研究了46例男性乳房發(fā)育癥患者的三層導管上皮細胞的特征，認為乳房發(fā)育癥不是乳腺癌的前期病變，乳房發(fā)育癥的男性患乳腺癌的比率并不比正常男性高，不應把它作為高危因素。本文將兩者從病因，診斷及治療方面的異同做一綜述。

1　病因

對于男性乳腺癌，目前研究較多的病因主要有遺傳和內(nèi)分泌因素。15%～20%的男性乳腺癌有乳腺癌或卵巢癌的家族史，對于母親和姐妹均患乳腺癌或卵巢癌的男性，乳腺癌的發(fā)病風險增高10倍[8]。遺傳易感性與乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2變異有關，其中BRCA2變異較常見，攜帶BRCA2突變基因的男性，乳腺癌發(fā)病風險較常人高80～100倍，尤其對于70歲左右的老年男性，存有較高的生存風險[1]。細胞周期調(diào)定點激酶基因(CHEK2)與BRCA1和BRCA2一同作用于DNA的修復過程。在沒有BRCA1、BRCA2突變的人群中，CHEK2(1100delC)突變使MBC的發(fā)病風險增加了10倍，其突變具有明顯的種族與地域的差異[9]。其他研究較多的基因還包括抑癌基因PTEN、雄激素受體基因AR、錯配修復基因hMLH1，以及參與雌激素合成的細胞色素P450c17(CYP17)，但研究尚缺乏足夠的證據(jù)支持。

雌激素增加和雄激素缺乏均增加男性乳腺癌的發(fā)病風險。應用外源性雌激素治療前列腺癌的患者，乳腺癌的發(fā)病風險增加。伴有肝臟疾病的男性，腎上腺分泌的雄烯二酮增加，并通過芳香化作用轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇。睪丸異常的疾病，如隱睪、先天性腹股溝斜疝、睪丸切除、腮腺炎性睪丸炎(>20歲)、睪丸損傷及不育癥均是男性乳腺癌的危險因素。肥胖也是公認的男性乳腺癌的危險因素，體重指數(shù)≥30的男性與體重指數(shù)<25的男性相比，乳腺癌的發(fā)病風險增高近80%[10]。伴有垂體瘤高泌乳素血癥男性亦有患乳腺癌的風險，這和患者血漿低睪酮水平有關，同時，泌乳素也促進乳腺癌的生長。其他危險因素包括嗜酒、吸煙、高溫環(huán)境、射線、燃料尾氣和肝損傷等。

根據(jù)病因，男性乳房發(fā)育癥可分為生理性和病理性兩類。在男性乳房發(fā)育過程中,有三個階段出現(xiàn)的乳房增大可以看作是生理性的。第一階段見于新生兒期，由母體內(nèi)高雌二醇和孕激素刺激產(chǎn)生，可在出生后持續(xù)數(shù)周，期間產(chǎn)生少量的乳腺分泌物又叫“新生兒乳”。第二階段是青春期的乳腺增生，多呈雙側(cè)性，通常在3年內(nèi)消失。伴乳腺增生癥的男孩體內(nèi)雄激素/雌激素比值較正常男孩低，且皮膚成纖維細胞的芳香化酶活性更高。第三階段是老年期乳腺增生，常發(fā)生在>60歲的老年男性。主要原因有以下幾個方面：(1)睪丸功能下降，雌激素/雄激素比例增高。(2)老年人身體組成中脂肪含量增高，外周組織的芳香化酶作用增強，血漿雌激素水平升高。(3)20～30歲后男性血性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)隨年齡逐漸增高，85歲老人的SHBG濃度水平約為20歲青年的2倍，由于SHBG對雌激素的親和力較睪酮低，老年男性乳房組織中的雌二醇/睪酮比例增加。

有研究表明，家族性男性乳腺增生患者的腺外芳香化酶活性較常人高，細胞色素芳香化酶P45019(CYP19)的多態(tài)性亦與男性乳腺增生有關，證實雌激素產(chǎn)生增加可引起男性乳房發(fā)育[1]。另外，臨床上任何分泌人絨毛膜促性腺激素(HCG)的腫瘤都能引起雌激素增加，如睪丸生殖細胞腫瘤，HCG刺激睪丸中尚未被癌腫侵犯的正常組織合成睪丸雌激素。睪丸間質(zhì)細胞瘤產(chǎn)生睪酮，睪丸支持細胞和顆粒細胞產(chǎn)生雌激素，在伴有Peutz-Jegher綜合征和Carney綜合征的睪丸間質(zhì)細胞瘤患者，芳香化酶活性增加，均導致雌激素水平增高。腎上腺腫瘤多伴有雄烯二酮、脫氫表雄酮(DHEA)和脫氫表雄酮硫酸鹽(DHEAS)的大量分泌,成為腺外芳香化酶作用的底物,轉(zhuǎn)化為雌激素而使其血濃度增加。此外，肺大細胞癌，胃腸道腫瘤，泌尿系的移行細胞腫瘤都能導致男性乳腺增生。Klinefelter綜合征、Reifenstein綜合征、獲得性睪丸疾病(如病毒性和細菌性睪丸炎、外傷、輻射)、膽固醇的睪酮合成途徑中酶缺陷(如17酮固醇還原酶缺乏癥)等引起性腺機能減退，導致血漿睪酮水平降低，黃體生成素(LH)水平增高，睪丸雌激素分泌增多，雌/雄激素比例增大，亦引起男性乳腺增生。有報道藥物導致的老年男性乳腺增生至少占80%[11]，其可通過類雌激素樣作用或直接促進睪丸產(chǎn)生雌激素，或是抑制睪酮的合成等機制引起男性乳房發(fā)育癥。其他一些疾病如終末期腎病、肝臟疾病(特別是肝硬化)、甲亢、脊髓疾病、HIV、顱內(nèi)腫瘤、膀胱癌是男性乳房發(fā)育癥的高危因素。最近還有研究表明腺病毒(Ad-36)在男性乳腺發(fā)育中發(fā)揮重要作用[12]。

2　診斷

男性乳腺癌最常見的臨床表現(xiàn)是單側(cè)乳暈下腫塊(85%)，其他臨床表現(xiàn)包括乳頭回縮(10%～51%)、局部疼痛(4%～20%)、乳頭破潰(4%～17%)、乳頭溢液(1%～12%)及出血(2%～9%)[1，13]。男性乳腺腺體組織少,癌細胞更易侵犯深層組織，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高。男性乳房發(fā)育癥主要臨床表現(xiàn)為存在乳暈下質(zhì)地柔軟、無痛感、可移動的腫塊，一般不會伴隨小葉增生。男性乳腺癌和男性乳房發(fā)育癥病灶位置相同，都在乳暈下，但是男性乳腺癌的病灶通常偏離乳頭，而男性乳房發(fā)育癥的病灶一般在乳頭的正下方。男性乳腺癌多見于單側(cè)，左側(cè)和右側(cè)乳腺癌的發(fā)病比例為1.07∶1[13]，而男性乳房發(fā)育癥雙側(cè)多見。

根據(jù)美國放射學會(ACR)對癥狀性男性乳腺的評價標準，大多數(shù)男性乳腺病都是良性的，癥狀典型的男性乳房發(fā)育癥或假性女性型乳房通常不需要進行影像學檢查，當臨床不能區(qū)分乳腺良性疾病和乳腺癌或懷疑乳腺癌時應當進行影像學檢查。

X線對男性乳腺癌診斷的敏感性和特異性均大于90%[14]。X線片主要表現(xiàn)為不規(guī)則腫塊影，多遠離乳頭呈偏心位，密度不均，邊緣不規(guī)則呈毛刺狀伸展，腫塊內(nèi)或外部多有數(shù)量不等、分布不均的微細鈣化點。彩色多普勒超聲圖像特征常為偏心性低回聲腫塊,單個發(fā)生,體積較小,形態(tài)不規(guī)則,邊界不清,呈“蟹足樣”改變,腫塊內(nèi)部偶見沙粒狀鈣化,腫塊后方有聲衰減。B超檢查可探明包塊浸潤范圍和程度。影像學檢查后還需進一步的活檢以明確病理性質(zhì)。

男性乳房發(fā)育癥的X線片有三種不同樣式：結(jié)節(jié)狀腺樣(急性擴增階段)；樹枝狀(慢性纖維化階段)；彌漫性腺狀。結(jié)節(jié)型主要出現(xiàn)在早期，始于導管數(shù)目增多和成纖維細胞間質(zhì)的上皮增生，該階段可逆，特征是伴有小葉或毛刺的低回聲腫塊；樹枝型主要出現(xiàn)在男性乳房發(fā)育癥的晚期階段，并伴擴張的導管、中度上皮增生和纖維化。通常情況下，樹枝型乳房發(fā)育癥的病灶體積小于結(jié)節(jié)型；彌漫性腺型常見于雌激素水平高的男性，如前列腺癌患者經(jīng)雌激素治療后。男性乳房發(fā)育癥通常伴隨導管和基質(zhì)增生，所以它的病灶必須與周圍的脂肪組織融合。男性乳房邊界模糊可能是乳房發(fā)育癥的前兆。高頻彩色多普勒超聲是臨床診斷該疾病的首選方法，可直觀顯示男性乳腺增生的厚度、形態(tài)、內(nèi)部回聲、血流分布情況以及和周圍組織的關系[13]。

診斷男性乳房發(fā)育癥時首先仔細詢問病史，包括服用藥物史、肝病史、腎病史、性功能史、工作生活的環(huán)境狀況。其次通過詳細的體檢明確腫物大小，單側(cè)還是雙側(cè)，有無分泌物和觸痛，檢查第二性征等，必要時借助X線或超聲明確診斷。常規(guī)檢查肝腎功能及內(nèi)分泌水平，如FSH、LH、PRL、T和E2。特別要注意排除乳腺癌的可能。此外，還應當注意與假性男性乳房發(fā)育癥和脂肪肉瘤鑒別，前者源自乳房區(qū)域的過度脂肪沉積，是一種正常變異，常見于肥胖患者和多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤患者，病灶通常是雙側(cè)的，且沒有可觸及的腫塊；后者是一種非常罕見的肉瘤，通常生長緩慢且伴有疼痛，其主要成分是液質(zhì)，而非常見的脂肪，根據(jù)CT圖像中病灶密度可以確診。

3　治療

3.1男性乳腺癌外科手術治療是目前公認的男性乳腺癌首選根治方法。目前常采取的手術方式是乳腺癌改良根治術和腋窩淋巴結(jié)清掃或前哨淋巴結(jié)活檢術。術后放療的指征有：腫瘤體積大，皮膚、乳暈和胸大肌侵犯，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤多病灶、高級別、生長迅速以及瘤周血管擴張時也要考慮放療。研究表明，男性乳腺癌患者行內(nèi)乳區(qū)前哨淋巴結(jié)活檢，確定內(nèi)乳區(qū)前哨淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，以此來指導術后放療，可避免不必要的內(nèi)乳區(qū)放療引起的并發(fā)癥[15]。由于75%～92%的男性乳腺癌患者雌激素受體陽性，因此他莫昔芬是標準的輔助內(nèi)分泌治療藥物，推薦激素受體陽性的患者輔助應用該藥物5年[1]。法國一項研究回顧性分析了489例男性乳腺癌的治療，其中內(nèi)分泌治療占所有研究對象的72%，而他莫西芬的應用高達85%[16]。對他莫西芬和化療耐藥的進展期男性乳腺癌，可用芳香化酶抑制劑治療，但需聯(lián)合手術或藥物去勢[17]。內(nèi)分泌治療也是轉(zhuǎn)移性男性乳腺癌的主要治療方式。最新有研究[18]報道雄激素受體的作用機制以及抗雄激素藥物治療男性乳腺癌，使抗雄激素治療重獲關注。HER2陽性擴增的男性乳腺癌少見，約占2%～15%[19]。有關曲妥珠單抗治療男性乳腺癌的報道少見，故其療效并不明確。但是基于曲妥珠單抗在HER2陽性女性乳腺癌患者中的顯著效果，認為HER2陽性的男性乳腺癌也可應用曲妥珠單抗靶向治療。

3.2男性乳房發(fā)育癥生理性男性乳房發(fā)育癥有自限性，大部分可自愈，部分需經(jīng)藥物或手術治療減輕患者心理壓力和情緒困擾。病理性男性乳房發(fā)育癥繼發(fā)于某種疾病或藥物，不能自愈，常需治療。雌激素受體阻滯劑及降低雌激素水平的芳香化酶抑制劑可用于臨床治療男性乳房發(fā)育癥。有報道應用口服平消片聯(lián)合外用消癖止痛散治療男性乳房異常發(fā)育癥[20]，旨在阻斷激素不平衡的刺激，改善內(nèi)分泌環(huán)境，促使異常的增生逆轉(zhuǎn)，達到乳腺組織恢復正常。當患者已有較長的病程，增生腺體已被纖維組織和玻璃樣變所替代，可以考慮外科手術縮減增生的乳腺。男性乳腺增生乳頭-乳暈復合體重塑是治療男性乳房發(fā)育癥一種有效可行的手術方式[21]。唐文等人[22]行11例乳腔鏡單純皮下腺體切除術，均獲成功，乳腔鏡能達到常規(guī)手術無法取得的美容效果，且較為安全，應用前景廣闊。最新有研究報道[5]，傳統(tǒng)的腺體切除聯(lián)合抽脂術效果最持久且并發(fā)癥最少，亦是一種有效的手術方式。

4　小結(jié)

男性乳腺癌和男性乳房發(fā)育癥是男性乳腺的常見病。二者均多見于中老年男性，以乳房增大為突出特征，乳暈下?？捎|及腫塊；二者均有雌激素水平增高，雄激素水平下降；由于環(huán)境中的雌激素污染增加，二者的發(fā)病率均呈上升趨勢。男性乳房發(fā)育癥，尤其是老年性男性乳房發(fā)育癥，發(fā)病年齡、病因及臨床表現(xiàn)與男性乳腺癌相似，但二者診治原則及治療手段不同。盡管一些研究顯示了兩者之間具有正相關，但亦有研究指出，乳房發(fā)育癥的男性患乳腺癌的比率并不增高，不應把它作為高危因素。兩者的關系尚存在爭議，在臨床診斷時要注意兩者區(qū)別，必要時需要外科病理證實。

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山東省自然科學基金(2015ZRC03058)

250062濟南山東，濟南大學-山東省醫(yī)學科學院醫(yī)學與生命科學院(賀科文，劉兆蕓)250117濟南 山東，山東大學附屬山東省腫瘤醫(yī)院山東省醫(yī)學科學院乳腺外一科(賀科文，劉兆蕓，于志勇)

賀科文，女，碩士研究生，研究方向：乳腺癌外科，E-mail：65650049@qq.com

于志勇，男，主任醫(yī)師，博士，碩士研究生導師，研究方向：三陰性乳腺癌的基礎與臨床，E-mail:drzhiyongyu@aliyun.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2016.03.005

1674-4136(2016)03-0163-04

2016-01-09][本文編輯：李慶]