心室重構(gòu)藥物防治的新進(jìn)展

馬守國(guó)，盧才義

心室重構(gòu)藥物防治的新進(jìn)展

馬守國(guó)1，盧才義2

目前認(rèn)為心室重構(gòu)是心力衰竭（心衰）發(fā)生發(fā)展的最主要機(jī)制，有效控制心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展，是減少心臟病患者心衰發(fā)生率和死亡率的重要環(huán)節(jié)。如何延緩和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)是心衰研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，也是防治心衰的難點(diǎn)。從藥物的應(yīng)用、干細(xì)胞移植、輔助裝置、生物制劑到基因修飾等，都曾用于心室重構(gòu)的防治，并取得了一定的成就?，F(xiàn)就近年來心室重構(gòu)藥物防治方面的新進(jìn)展作一綜述。

1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）及醛固酮受體拮抗劑（MRA）是RAAS不同環(huán)節(jié)的阻滯劑，可有效控制血壓、減少心衰患者發(fā)病率及死亡率。β-腎上腺素受體阻滯劑，ACEI，ARB和MRA目前作為治療左心功能不全心衰患者的指南用藥［1，2］。研究表明，降壓藥物ACEI和ARB能夠減輕心肌肥厚及抗細(xì)胞外基質(zhì)增生，還能減輕心肌梗死后心室重構(gòu)。其作用機(jī)制為：減輕心臟的前、后負(fù)荷，抑制血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）的產(chǎn)生和直接阻斷其受體，抑制心肌細(xì)胞肥大，減少細(xì)胞外基質(zhì)的增生和間質(zhì)纖維化，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能等，延緩和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。目前常用的ARB為1型AngⅡ受體拮抗劑，2型受體在正常成人表達(dá)很低，但在心衰時(shí)明顯增加。在某些情況下，激活1型和2型受體作用相反，激活2型受體舒張血管和抑制心肌肥厚。新藥2型血管緊張素Ⅱ受體激動(dòng)劑復(fù)合物21，在嚙齒類動(dòng)物試驗(yàn)中有減少心肌梗死面積的療效［3，4］。

阿利吉侖是新一代非肽類腎素抑制劑，通過抑制腎素分泌，減少Ang Ⅱ和醛固酮的分泌，起到降壓和治療心血管疾病的作用。近年來在ALOFT試驗(yàn)和ASPITE試驗(yàn)中觀察到阿利吉侖有改善梗死后心室重構(gòu)和抗心衰的作用［5，6］。在ASTRONAUT試驗(yàn)中，阿利吉侖在急性心衰患者中的療效與ACEI相近［7］。阿利吉侖與依那普利在心衰患者的療效對(duì)比試驗(yàn)中，阿利吉侖抗心室重構(gòu)的潛在價(jià)值值得期待［8］。醛固酮是腎上腺皮質(zhì)分泌的鹽皮質(zhì)激素，可阻斷NO合酶活性、促進(jìn)心肌炎癥和纖維化以及凋亡等。低劑量的醛固酮受體拮抗劑有抗心衰、抑制心室重構(gòu)和降低心衰患者死亡率的作用，依普利酮可顯著減少心衰患者死亡率和再住院率［9］。而安體舒通因代謝、內(nèi)分泌副作用及其它不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用受限，且TOPCAT研究顯示其對(duì)左心功能保留患者的心衰并無益處［10］。慢性心衰患者由于醛固酮合成酶活性的增加，可引起非鹽皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的反應(yīng)，如氧化應(yīng)激等。而醛固酮受體拮抗劑對(duì)鹽皮質(zhì)激素受體的阻斷，增加了血漿醛固酮合成酶活性，醛固酮水平升高。醛固酮合成酶抑制劑FAD286可通過抑制醛固酮合成最后一步所需催化酶，減少醛固酮的合成，從而可減輕大鼠心衰的左心室重構(gòu)［11］。

血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）LCZ696由血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑sacubitril兩部分組成，其Ⅲ期臨床試驗(yàn)（PARADIGM-HF試驗(yàn)）顯示，LCZ696與經(jīng)典ACEI藥物依那普利對(duì)比，慢性心衰患者住院率、心源性死亡率降低了21%。研究納入了8442例心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)且左室射血分?jǐn)?shù)低于40%的心衰患者，LCZ686和依那普利干預(yù)后，隨訪27個(gè)月，兩組心源性死亡或因心衰住院發(fā)生率均降低，提示LCZ686療效與安全性較好［12］。

2 β-腎上腺素受體阻滯劑（β-ARB）

β-腎上腺素受體阻滯劑除了應(yīng)用于降壓抗心律失常外，已廣泛應(yīng)用于心衰的治療，實(shí)驗(yàn)和臨床研究都證實(shí)β-ARB可減少心肌的負(fù)性重構(gòu)和增加心衰患者的生存率［13］，其機(jī)制為阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng)、RAAS系統(tǒng)，改善心臟功能，減慢心率，減少心肌氧耗，改善心肌氧供需平衡，延緩和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。G蛋白偶聯(lián)受體激酶（GRKs）是與G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）快速失活相關(guān)的激酶，心肌內(nèi)的GRKs主要為GRK2、GRK3、GRK4、GRK5等，又稱為β腎上腺受體激酶（β-ARK）。持續(xù)刺激心肌β-腎上腺素受體，會(huì)導(dǎo)致GRK2、GRK5磷酸化β-腎上腺素受體，造成其失活，最終導(dǎo)致心輸出量減少。心衰時(shí)GRK2和GRK5表達(dá)和活性均增高，加重心衰。因此，GRK2、GRK5的靶向抑制可能是挽救心衰的潛在治療途徑［14-16］。

3 3羥基-3甲基-戊二酰輔酶 A（HMG-CoA）抑制劑（他汀類藥物）

調(diào)脂藥物在缺血性心臟疾病患者中廣泛應(yīng)用，降低血脂，還可抑制和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能夠抗心肌纖維化，抗氧化，抑制炎癥細(xì)胞因子，降低交感神經(jīng)活性及改善血管內(nèi)皮功能等，從而改善心功能，抑制和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。但有些臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，他汀類藥物對(duì)抗心衰無明顯作用［17，18］。

4 正性肌力藥物

正性肌力藥物用于失代償性心衰和終末期心衰患者，改善臨床癥狀。常用的正性肌力藥物有洋地黃類和非洋地黃類。雖然長(zhǎng)期應(yīng)用地高辛對(duì)死亡率無明顯影響，但長(zhǎng)期應(yīng)用正性肌力藥物能夠增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。左西孟旦為新型正性肌力藥物，是鈣增敏劑的一種，通過與心肌細(xì)肌絲上的肌鈣蛋白C氨基末端結(jié)合，增加肌鈣蛋白C和Ca2+復(fù)合物的構(gòu)象穩(wěn)定性。增加心肌收縮力，而對(duì)心肌的舒張功能影響較小。Istaroxime通過抑制鈉鉀ATP酶和激活肌漿網(wǎng)Ca2+ATP酶，提高心肌收縮力和加速心肌舒張，具有增加心肌收縮和舒張功能的雙向調(diào)節(jié)作用。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及前期臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，Istaroxime治療心衰安全有效，且不影響收縮壓和心率，不增加心肌氧耗，未誘發(fā)致命性心律失常［19，20］。Istaroxime抗心衰的應(yīng)用前景非常廣闊。心肌肌球蛋白激活劑Omecamtiv mecarbil（CK-1827452）可以延長(zhǎng)左心室收縮持續(xù)時(shí)間，增加每搏輸出量，而不影響Ca2+通道的穩(wěn)定性和增加心肌氧耗。有研究表明［21］，CK-1827452在缺血性心肌病、心絞痛患者治療中較安全。

5 血管內(nèi)皮素-1（ET-1）受體拮抗劑

內(nèi)皮素是由血管內(nèi)皮、心肌、平滑肌細(xì)胞等合成分泌的21個(gè)氨基酸的多肽，有三個(gè)異構(gòu)體，其中ET-1具有強(qiáng)烈而持久的收縮血管作用，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂和增殖，是引起肺動(dòng)脈高壓、心衰等多種疾病的炎癥因子。目前已經(jīng)上市的內(nèi)皮素受體拮抗劑有波生坦、恩拉生坦、替唑生坦、西他生坦、阿曲生坦及安倍生坦等。替唑生坦與安慰劑比較，能明顯改善急性心衰患者的血液動(dòng)力學(xué)［22，23］。其在改善心室重構(gòu)及抗心衰治療中的作用尚需進(jìn)一步研究。

6 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）

GLP-1是由小腸合成并分泌的腸降血糖素，有促進(jìn)胰島素分泌等作用，用于2型糖尿病的治療。胰島素抵抗和脂毒性是擴(kuò)張型心肌病和代謝性心肌病的特點(diǎn)，也即是心衰患者有明顯的代謝異常［24，25］。GLP-1通過P38-絲裂原活化蛋白激酶途徑刺激擴(kuò)張型心肌病患者的心肌對(duì)葡萄糖的攝取，以增加心衰大鼠左室的收縮功能和延長(zhǎng)生存時(shí)間［26］。

7 新的血管擴(kuò)張藥

磷酸二酯酶V（PDE5）選擇性抑制劑西地那非，通過釋放生物活性物質(zhì)NO舒張血管平滑肌。有研究表明［27］，西地那非改善左室功能保留心衰患者血液動(dòng)力學(xué)，提高左室舒張功能和右室收縮功能。RELAX試驗(yàn)中，射血分?jǐn)?shù)保留的心衰患者，24周西地那非治療后，運(yùn)動(dòng)耐力和臨床特征均未有顯著改善［28］。血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的一氧化氮（NO），有抑制心肌肥厚，抗細(xì)胞凋亡，抗纖維化作用，從而改善心室重構(gòu)［29］。增加內(nèi)皮細(xì)胞NO合成酶活性藥物AVE9488，有改善心室重構(gòu)的作用，包括抑制心肌肥厚，抑制纖維化和心室擴(kuò)張，增加心肌收縮力，而并未增加心肌重量［30］。

總之，近年來對(duì)心室重構(gòu)的病理生理機(jī)制的認(rèn)識(shí)逐漸深入，促進(jìn)了抗心室重構(gòu)藥物的研發(fā)。尤其是ACEI、ARB、醛固酮受體拮抗劑及β-受體阻滯劑已經(jīng)成為改善心室重構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)藥物。隨著對(duì)心室負(fù)性重構(gòu)機(jī)制的進(jìn)一步了解，可以逆轉(zhuǎn)和改善心室重構(gòu)的藥物逐漸或已經(jīng)開始臨床應(yīng)用。血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑、新型的鈣增敏劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1、NO合成酶激活劑等，是潛在的可以有效改善心室重構(gòu)的新藥。

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本文編輯：姚雪莉

馬守國(guó)，E-mail:shouguoma@126.com

R541.4

A

1674-4055（2016）01-0117-03

1463000 駐馬店，解放軍159中心醫(yī)院心內(nèi)科；2100853北京，解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.01.35