經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后接受非心臟外科手術(shù)患者的抗血小板藥物治療

陳艷 袁晉青

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·綜述·

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后接受非心臟外科手術(shù)患者的抗血小板藥物治療

陳艷 袁晉青

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療； 非心臟外科手術(shù)； 抗血小板藥物治療

越來(lái)越多患者在冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后面臨非心臟外科手術(shù)治療，在圍術(shù)期缺血和出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)都顯著增高。有文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后2年內(nèi)，5%～15%患者面臨非心臟外科手術(shù)治療[1]。手術(shù)所引起的高凝和炎癥內(nèi)環(huán)境、圍術(shù)期停用抗血小板藥物以及早期支架置入部位內(nèi)皮化不全等原因，均易造成非心臟外科圍術(shù)期缺血風(fēng)險(xiǎn)增高。相關(guān)研究表明，PCI術(shù)后早期，行擇期非心臟外科手術(shù)所引起的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE；包括全因死亡、非致死性心肌梗死、嚴(yán)重心律失常和靶血管血運(yùn)重建)和支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)8%～10%，遠(yuǎn)高于未行外科手術(shù)的患者(1%～5%)[2]。與支架內(nèi)血栓形成相關(guān)的心肌梗死發(fā)生率約70%，致死率高達(dá)20%。圍術(shù)期早期停用抗血小板藥物是發(fā)生支架內(nèi)血栓最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，而繼續(xù)抗血小板藥物治療則增加出血風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。因此，圍術(shù)期抗血小板藥物治療策略是臨床醫(yī)師關(guān)注的復(fù)雜難題。本文就這一領(lǐng)域的相關(guān)進(jìn)展闡述如下，為臨床工作提供 參考。

1 雙聯(lián)抗血小板藥物治療的療程

PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板藥物治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)可顯著降低缺血事件和支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)。支架置入處血管內(nèi)皮化前是患者發(fā)生血栓的高危期。裸金屬支架(bare metal stent，BMS)置入后血管內(nèi)皮化過(guò)程需要4～6周，藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)則需要6～12個(gè)月。因此，《2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)血運(yùn)重建指南》[5]推薦：穩(wěn)定性冠心病行PCI的患者，BMS置入術(shù)后DAPT應(yīng)至少持續(xù)1個(gè)月(Ⅰ，A)，DES置入術(shù)后DAPT應(yīng)持續(xù)6個(gè)月(Ⅰ，B)；出血高?；颊逥ES置入術(shù)后DAPT可考慮短期(<6個(gè)月;Ⅱb，A)；缺血高危而出血低危患者應(yīng)超過(guò)6個(gè)月(Ⅱb，C)。對(duì)于急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)行PCI的患者，《2013年美國(guó)心臟病學(xué)院基金會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(ACCF/AHA)ST段抬高心肌梗死管理指南》[6]、《2014年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(ACC/AHA)非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征(non-ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)管理指南》[7]明確推薦DAPT超過(guò)12個(gè)月(Ⅰ，A)。《2015年ESC NSTE-ACE管理指南》[8]指出：出血高風(fēng)險(xiǎn)患者，DES置入術(shù)后，可考慮DAPT持續(xù)3～6個(gè)月；在仔細(xì)評(píng)估患者的缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)后，可考慮治療超過(guò)1年(Ⅱb，A)；過(guò)早停用抗血小板藥物增加缺血風(fēng)險(xiǎn)。

2 抗血小板藥物對(duì)圍術(shù)期缺血/出血風(fēng)險(xiǎn)的影響

2.1 阿司匹林對(duì)圍術(shù)期缺血/出血風(fēng)險(xiǎn)的影響

PCI術(shù)后服用阿司匹林的患者若需非心臟外科手術(shù)治療，目前多數(shù)證據(jù)支持圍術(shù)期繼續(xù)使用阿司匹林。Collet等[9]納入1358例患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，ACS患者停用阿司匹林后，其30 d死亡、心肌梗死發(fā)生率(21.9%比12.4%，P=0.04)和出血風(fēng)險(xiǎn)(13.7%比5.9%，P=0.03)均顯著高于服用抗血小板藥物的患者。因此，近期停用阿司匹林是ACS患者30 d死亡和出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。停用阿司匹林至發(fā)生急性腦血管事件平均時(shí)間為(14.3±11.3)d，發(fā)生ACS平均時(shí)間為(8.5±3.6) d，急性外周動(dòng)脈事件平均時(shí)間為(25.8±18.1) d[10]。

Oscarsson等[11]對(duì)220例心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)患者的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，圍術(shù)期使用阿司匹林(75 mg)顯著降低血栓高風(fēng)險(xiǎn)患者術(shù)后30 d MACE(包括急性心肌梗死、心搏驟停、嚴(yán)重心律失?；蛐脑葱运劳?風(fēng)險(xiǎn)(1.8%比9.0%，P=0.02)。Burger等[10]對(duì)41項(xiàng)研究共計(jì)49 590例患者進(jìn)行的薈萃分析顯示，缺血性心臟病患者自行停用或圍術(shù)期暫停阿司匹林，MACE(包括腦血管事件、ACS和外周動(dòng)脈缺血事件)風(fēng)險(xiǎn)增加3倍。此外，阿司匹林可降低圍術(shù)期卒中風(fēng)險(xiǎn)。

阿司匹林在減少缺血風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，可能增加圍術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)，但嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)并不增加。Mantz等[12]針對(duì)中高危出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)(骨科、腹部、泌尿)的290例患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期低劑量阿司匹林(75 mg)組與安慰劑組相比，出血風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Burger等[10]薈萃分析發(fā)現(xiàn)，阿司匹林使圍術(shù)期出血并發(fā)癥增加50%，但嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)并未增加(顱內(nèi)手術(shù)和經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)除外)。來(lái)自肺栓塞預(yù)防研究的間接證據(jù)顯示，與安慰劑組相比，行髖關(guān)節(jié)骨折或關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者圍術(shù)期使用低劑量阿司匹林降低術(shù)后35 d內(nèi)靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)，且不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)(2.9%比2.4%，P=0.04)[13]。但在某些類型的非心臟外科手術(shù)，尤其是顱內(nèi)手術(shù)、扁桃體切除術(shù)、經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)等，圍術(shù)期使用阿司匹林出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[14]。

POISE-2研究[15]發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，低劑量阿司匹林并不降低非心臟外科手術(shù)圍術(shù)期30 d內(nèi)死亡或非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)(7.0%比7.1%，P=0.92)，也不降低30 d內(nèi)全因死亡率、心肌梗死、卒中、肺栓塞或深靜脈血栓等風(fēng)險(xiǎn)，但增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)(4.6%比3.8%，P=0.04)。該結(jié)果不支持非心臟外科手術(shù)圍術(shù)期繼續(xù)使用阿司匹林，但該研究人群僅23%有冠心病病史，阿司匹林組中只有4.3%患者曾行冠狀動(dòng)脈支架置入，且研究排除了BMS置入6周內(nèi)或DES置入1年內(nèi)行手術(shù)的患者。因此，其研究結(jié)論不能推廣至血栓風(fēng)險(xiǎn)高?；颊?。

綜上所述，建議PCI術(shù)后患者在非心臟外科圍術(shù)期繼續(xù)使用阿司匹林，若患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)低且需要接受出血風(fēng)險(xiǎn)高的手術(shù)(如顱內(nèi)手術(shù))可考慮暫停阿司匹林。

2.2 雙聯(lián)抗血小板藥物治療對(duì)圍術(shù)期缺血/出血風(fēng)險(xiǎn)的影響

PCI術(shù)后DAPT療程始終為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，支架術(shù)后1個(gè)月內(nèi)停用氯吡格雷，在隨后的11個(gè)月內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增高10倍(7.5%比0.7%，P<0.000)[16]。Ho等[17]對(duì)3137例ACS患者隨訪發(fā)現(xiàn)，無(wú)論保守治療還是接受PCI，早期停用氯吡格雷患者90 d內(nèi)發(fā)生死亡或急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。圍術(shù)期(特別是早期外科手術(shù))停用抗血小板藥物，尤其術(shù)前停藥>5 d是發(fā)生MACE(包括心肌梗死、支架內(nèi)血栓、卒中、心力衰竭、嚴(yán)重心律失?；蛐脑葱孕菘?的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。

近年來(lái)，圍術(shù)期DAPT對(duì)缺血事件的保護(hù)作用受到質(zhì)疑。PARIS研究[19]發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期暫停DAPT(占10.5%，平均暫停6 d)并未增加支架內(nèi)血栓形成(P=0.664)和MACE(包括心源性死亡、支架內(nèi)血栓、心肌梗死和靶病變血運(yùn)重建)風(fēng)險(xiǎn)(P=0.100)。因出血或依從性差等早期(尤其是PCI術(shù)后1個(gè)月內(nèi))中止DAPT的患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。此外，PARIS研究中大部分血栓事件都發(fā)生在DAPT過(guò)程中。更多證據(jù)表明，術(shù)前停用DAPT對(duì)圍術(shù)期安全并非絕對(duì)有害，總體而言，PCI術(shù)后超過(guò)1個(gè)月若需停用抗血小板藥物，與停用DAPT或阿司匹林相比，只停用噻吩吡啶類抗血小板藥物(通常是氯吡格雷)，其短期支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)較低[停藥至支架內(nèi)血栓形成的中位時(shí)間(122 d比7 d，P<0.000)][20]。

DAPT在降低血栓風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)也增加出血風(fēng)險(xiǎn)。在不區(qū)別手術(shù)類型的情況下，非心臟外科手術(shù)圍術(shù)期繼續(xù)DAPT患者主要出血事件發(fā)生率為21%，單藥抗血小板藥物治療僅為4%(P<0.001)[21]。盡管圍術(shù)期繼續(xù)DAPT患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但與出血相關(guān)的病殘率和死亡率并不增加。小型手術(shù)(如結(jié)腸鏡下息肉切除)圍術(shù)期繼續(xù)氯吡格雷或DAPT可能增加遲發(fā)性出血發(fā)生率，但絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)很小，多數(shù)研究認(rèn)為術(shù)前停用抗血小板藥物并非必要[22]。PCI術(shù)后2個(gè)月內(nèi)患者接受血管、骨科和內(nèi)臟等高出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)時(shí)，繼續(xù)DAPT增加輸血發(fā)生率(42.6%比38.5%，P<0.05)，但嚴(yán)重出血未見(jiàn)顯著增加[23]。泌尿系手術(shù)圍術(shù)期繼續(xù)口服阿司匹林主要出血風(fēng)險(xiǎn)增加20%，DAPT則增加50%[24]。多中心觀察性RECO研究[18]發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后3個(gè)月內(nèi)高風(fēng)險(xiǎn)非心臟外科手術(shù)是出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。術(shù)前抗血小板藥物停藥≤5 d(OR0.72，95%CI0.35～1.5)或>5 d(OR0.93，95%CI0.48～1.8)出血風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)顯著差異，但該研究并未區(qū)分圍術(shù)期暫停阿司匹林單藥或氯吡格雷單藥對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的影響。

綜上所述，DAPT在圍術(shù)期應(yīng)用的安全性需綜合評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)因素和手術(shù)相關(guān)缺血/出血風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于低出血風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)或操作，手術(shù)期間不必要停用DAPT。如果必須停藥，阿司匹林單藥治療用于圍術(shù)期二級(jí)預(yù)防的安全性相對(duì)更高。對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高的手術(shù)，術(shù)前可停用5～7 d抗血小板藥物。

3 非心臟外科手術(shù)患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及血運(yùn)重建策略

PCI術(shù)后患者如果面臨非心臟外科手術(shù)，則必須評(píng)估下列影響因素：(1)患者個(gè)體血栓及出血風(fēng)險(xiǎn)；(2)外科手術(shù)類型對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的影響；(3)冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的時(shí)機(jī)和策略。

3.1 患者因素對(duì)圍術(shù)期血栓/出血風(fēng)險(xiǎn)的影響

PCI術(shù)后患者高血栓風(fēng)險(xiǎn)的因素[25]包括：(1)冠狀動(dòng)脈病變復(fù)雜程度和介入特征，如冠狀動(dòng)脈分叉病變、左主干病變、血栓病變、多支架置入、置入長(zhǎng)支架或支架直徑小于3 mm、支架置入即刻效果不佳、支架邊緣殘留夾層。(2)支架類型及置入時(shí)間，如BMS置入4～6周內(nèi)或DES置入6～12個(gè)月內(nèi)。(3)患者基礎(chǔ)情況及合并癥，包括高齡、急診非心臟外科手術(shù)、ACS、左心室射血分?jǐn)?shù)低、腎功能不全、糖尿病、對(duì)噻吩吡啶類藥物反應(yīng)差、對(duì)聚合物過(guò)敏等。高出血風(fēng)險(xiǎn)因素包括高齡、女性、慢性腎功能不全、貧血、既往卒中、低體重、糖尿病史和高血壓病史。

3.2 外科手術(shù)類型對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的影響

《美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)圍術(shù)期抗栓治療指南》[2]列出在圍術(shù)期使用抗血小板或抗凝藥物出血風(fēng)險(xiǎn)高的手術(shù)和操作：(1)骨科大手術(shù)(如膝、髖關(guān)節(jié)置換)、嚴(yán)重骨外傷手術(shù)(如骨盆、長(zhǎng)骨外傷)、老年人股骨近端骨折術(shù)；(2)神經(jīng)外科手術(shù)(顱內(nèi)/脊髓手術(shù))；(3)泌尿外科手術(shù)(包括腎切除、前列腺/膀胱切除、經(jīng)皮碎石、前列腺穿刺等)；(4)胸外科手術(shù)(如肺切除、食管切除、經(jīng)支氣管鏡手術(shù))；(5)大血管手術(shù)和眼科后房手術(shù)等。低出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)或操作包括：小型皮膚手術(shù)、眼科前房手術(shù)(如白內(nèi)障手術(shù))、小型牙科手術(shù)、診斷性內(nèi)鏡檢查和診斷性血管造影等。

3.3 冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建時(shí)機(jī)和策略

部分患者在冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建前可提前預(yù)知是否需要外科手術(shù)。對(duì)于此類患者，關(guān)鍵問(wèn)題在于外科手術(shù)前可否避免血運(yùn)重建，如果必須血運(yùn)重建，何種血運(yùn)重建策略使患者風(fēng)險(xiǎn)最低則是臨床評(píng)估的重要內(nèi)容。

3.3.1 外科手術(shù)前避免不必要的血運(yùn)重建 CARP研究[26]中，510例圍術(shù)期心血管事件高危的穩(wěn)定性冠心病患者，在大血管手術(shù)前隨機(jī)接受血運(yùn)重建(PCI或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù))或藥物治療。血運(yùn)重建并未降低術(shù)后心肌梗死發(fā)生率(8.4% 比8.4%，P=0.99)或遠(yuǎn)期死亡率(22%比23%，P=0.92)。該研究表明，穩(wěn)定性冠心病患者在外科手術(shù)前進(jìn)行預(yù)防性血運(yùn)重建并不獲益。因此，對(duì)于此類患者外科手術(shù)前應(yīng)避免不必要的血運(yùn)重建。

3.3.2 非心臟外科手術(shù)患者的血運(yùn)重建策略 對(duì)于外科手術(shù)前必須進(jìn)行血運(yùn)重建的ACS或其他缺血風(fēng)險(xiǎn)高?；颊?，則應(yīng)權(quán)衡非心臟外科手術(shù)的緊急程度和出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行血運(yùn)重建策略的選擇。

3.3.2.1 單純球囊擴(kuò)張 如果患者近期(4周內(nèi))面臨非心臟外科手術(shù)，而術(shù)前必須行血運(yùn)重建，單純球囊擴(kuò)張若能達(dá)到滿意的冠狀動(dòng)脈血流和效果，比支架置入更安全。有研究顯示，單純球囊擴(kuò)張圍術(shù)期死亡和心肌梗死發(fā)生率為0.9%，而支架置入后行心臟外科手術(shù)患者的發(fā)生率為3.9%～32%[27]。雖然單純球囊擴(kuò)張患者不存在支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，但仍需將非心臟外科手術(shù)推遲至少2周以待血管損傷修復(fù)，降低急性或亞急性冠狀動(dòng)脈閉塞風(fēng)險(xiǎn)。

3.3.2.2 支架類型的選擇 對(duì)于必須置入支架的患者，支架術(shù)后所需DAPT療程越短，則非心臟外科手術(shù)圍術(shù)期停用抗血小板藥物可能越安全。因此，預(yù)計(jì)支架術(shù)后4～6周面臨手術(shù)的患者應(yīng)首選BMS。但越來(lái)越多的證據(jù)表明，在PCI術(shù)后45～180 d內(nèi)進(jìn)行非心臟外科手術(shù)治療，尤其是180 d以后，患者無(wú)論置入BMS還是DES，發(fā)生MACE(包括全因死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成和靶血管血運(yùn)重建)的風(fēng)險(xiǎn)相似[21]。而新一代DES的血栓風(fēng)險(xiǎn)更小，安全性更好。Kang等[28]的一項(xiàng)薈萃分析(不針對(duì)圍術(shù)期人群)指出，與置入BMS相比，DES術(shù)后1年內(nèi)支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)更低，其中依維莫司洗脫支架的血栓發(fā)生率最低。EXCELLENT研究中[29]，依維莫司、西羅莫司洗脫支架術(shù)后6個(gè)月DAPT與其他DES術(shù)后12個(gè)月DAPT相比，不增加1年內(nèi)心血管死亡、心肌梗死和血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)。RESET研究[30]中，Endeavor佐他莫司洗脫支架術(shù)后3個(gè)月行DAPT，在心血管死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓、血運(yùn)重建或出血風(fēng)險(xiǎn)方面均不劣于其他DES置入術(shù)后12個(gè)月行DAPT的療效和安全性。歐洲CE標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)證新一代Xience Prime和Xience V依維莫司洗脫支架術(shù)后接受至少3個(gè)月行DAPT；Resolute 佐他莫司洗脫支架至少1個(gè)月DAPT[31-32]。新一代生物可降解相容性聚合物支架證據(jù)較少，有研究發(fā)現(xiàn)其支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)低于BMS，但高于依維莫司洗脫支架[28]。 以上研究提示新一代DES所需DAPT療程與支架類型相關(guān)。

3.3.2.3 推遲擇期非心臟外科手術(shù)時(shí)機(jī) 支架術(shù)后越早進(jìn)行非心臟外科手術(shù)，發(fā)生嚴(yán)重心血管事件風(fēng)險(xiǎn)越高。Schouten等[33]研究顯示，支架置入患者早期行非心臟外科手術(shù)(BMS術(shù)后1個(gè)月，西羅莫司洗脫支架術(shù)后3個(gè)月，紫杉醇洗脫支架術(shù)后6個(gè)月內(nèi))MACE(包括非致死性心肌梗死和心源性死亡)發(fā)生率顯著高于晚期手術(shù)患者(13.3%比0.6%，P=0.002)，圍術(shù)期停用抗血小板藥物對(duì)早期手術(shù)MACE風(fēng)險(xiǎn)影響更為顯著。Cruden等[34]發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后6周至1年內(nèi)行非心臟外科手術(shù)的患者，其死亡率是1年后手術(shù)患者的4倍，且與支架類型無(wú)關(guān)。

Holcomb等[35]回顧分析發(fā)現(xiàn)，介入術(shù)后6周內(nèi)行非心臟外科手術(shù)的患者，其全因死亡率(3.2%)、心肌梗死發(fā)生率(7.5%)或心肌梗死和血運(yùn)重建復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率(9.0%)最高。6周至6個(gè)月內(nèi)則分別下降至2.1%、3.8%和4.6%，6個(gè)月后至2年內(nèi)則大致穩(wěn)定在1.1%、1.8%和2.3%。對(duì)于DES置入術(shù)后6個(gè)月的患者，進(jìn)行擇期、高風(fēng)險(xiǎn)、住院非心臟外科手術(shù)可能獲益更大。

基于已有證據(jù)，《2014年ACC/AHA圍術(shù)期心血管評(píng)估中與非心臟外科手術(shù)管理指南》[36]推薦PCI術(shù)后患者若接受擇期非心臟外科手術(shù)，則完成DAPT療程后再接受手術(shù)治療；對(duì)于球囊擴(kuò)張及置入BMS的患者，擇期手術(shù)應(yīng)分別延遲14 d和30 d(Ⅰ，B)；對(duì)置入DES的患者，擇期手術(shù)最好延遲365 d(Ⅰ，B)；如果DES置入后手術(shù)延遲的風(fēng)險(xiǎn)大于預(yù)期缺血或支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，擇期非心臟外科手術(shù)可考慮延遲180 d(Ⅱb，B)?！?014歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲麻醉學(xué)會(huì)(ESC/ESA)非心臟外科手術(shù)心血管評(píng)估與管理指南》[37]指出，若手術(shù)延遲風(fēng)險(xiǎn)高，置入BMS患者至少完成1個(gè)月DAPT療程，新一代DES置入患者至少3個(gè)月的DAPT療程，同時(shí)強(qiáng)調(diào)手術(shù)必須在具備PCI條件的醫(yī)院進(jìn)行。

4 圍術(shù)期抗血小板藥物治療策略

PCI術(shù)后非心臟外科手術(shù)患者需關(guān)注以下三個(gè)問(wèn)題：(1)圍術(shù)期何種抗血小板藥物可以繼續(xù)使用或停用？(2)若要停用，何時(shí)停，何時(shí)恢復(fù)？(3)停用口服抗血小板藥物后，是否需要或如何進(jìn)行橋接治療？在手術(shù)前需要麻醉醫(yī)師、外科醫(yī)師、心血管醫(yī)師針對(duì)患者出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合評(píng)估，并制訂個(gè)體化抗血小板藥物治療方案?；诂F(xiàn)有證據(jù)結(jié)合指南總結(jié)如下。

4.1 延遲的擇期手術(shù)

圍術(shù)期若情況允許，建議繼續(xù)使用阿司匹林。

4.2 限期手術(shù)

歐美指南均指出，若情況允許，建議非心臟外科手術(shù)圍術(shù)期繼續(xù)使用阿司匹林[2, 36-37]?！?014年ACC/AHA圍術(shù)期心血管評(píng)估與非心臟外科手術(shù)管理指南》[36]建議：對(duì)于DES或BMS置入術(shù)后4～6周內(nèi)需要行非心臟外科手術(shù)的患者，應(yīng)繼續(xù)DAPT，除非出血的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)預(yù)防支架內(nèi)血栓形成的獲益(Ⅰ，C)?！睹绹?guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)圍術(shù)期抗栓治療指南》[2]也指出，在BMS置入術(shù)后6周內(nèi)或DES置入術(shù)后6個(gè)月內(nèi)行非心臟外科手術(shù)的高血栓風(fēng)險(xiǎn)患者，建議繼續(xù)使用DAPT，而非術(shù)前停用DAPT(Ⅱ，C)；如果圍術(shù)期必須暫停P2Y12抑制劑，在可能的情況下推薦繼續(xù)使用阿司匹林，術(shù)后應(yīng)盡快開(kāi)始P2Y12抑制劑的治療(Ⅰ，C)；如果圍術(shù)期必須暫停DAPT，外科手術(shù)必須在能夠立即實(shí)施PCI術(shù)的醫(yī)院中進(jìn)行。

如果圍術(shù)期需要暫停所有抗血小板藥物，《2014年ESC/ESA非心臟外科手術(shù)心血管評(píng)估與管理指南》[37]推薦阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛在術(shù)前停用至少5 d，普拉格雷至少7 d，如果有可能，在術(shù)后48 h內(nèi)恢復(fù)DAPT。《美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)圍術(shù)期抗栓治療指南》[2]則推薦術(shù)前停用抗血小板藥物7～10 d，手術(shù)24 h后恢復(fù)DAPT?！?014年ACC/AHA圍術(shù)期心血管評(píng)估與非心臟外科手術(shù)管理指南》[36]僅提出需術(shù)后盡快恢復(fù)DAPT，同時(shí)指出可通過(guò)監(jiān)測(cè)血小板功能來(lái)指導(dǎo)圍術(shù)期抗血小板藥物治療管理，但缺乏理想的監(jiān)測(cè)手段，對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)臨界值判定也缺乏證據(jù)。

4.3 急診手術(shù)

急診手術(shù)前沒(méi)有時(shí)間對(duì)DAPT進(jìn)行調(diào)整，相關(guān)證據(jù)也很少。建議對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)極高的情況(特別是封閉腔內(nèi)出血，如顱內(nèi)、脊柱內(nèi)或眼內(nèi)出血和其他如主動(dòng)脈夾層等急診情況)可以停用DAPT。現(xiàn)有的報(bào)道并不支持急診手術(shù)患者預(yù)防性輸注血小板或使用抗纖溶藥物，但如出現(xiàn)大量或威脅生命的圍術(shù)期出血，推薦輸注血小板或給予其他止血藥物[35]。

4.4 橋接治療

非心臟外科手術(shù)圍術(shù)期如果需要暫停DAPT，目前尚無(wú)公認(rèn)的橋接治療方案。歐美指南明確指出不推薦常規(guī)橋接治療[36-37]?，F(xiàn)有可能的橋接治療藥物包括普通肝素、低分子肝素、直接凝血酶抑制藥(如水蛭素、重組水蛭素)或短效血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制藥(如替羅非班、依替巴肽)，但治療安全性均無(wú)有力證據(jù)。

普通肝素通過(guò)腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)激活血小板，反而可能促進(jìn)血栓形成；低分子肝素并無(wú)抗血小板作用，用作橋接治療可能增加圍術(shù)期MACE[包括心源性死亡、心肌梗死、再次PCI或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、心力衰竭、新發(fā)不穩(wěn)定型心絞痛、新發(fā)嚴(yán)重心律失常和心肌細(xì)胞損傷(即單純肌鈣蛋白T升高而無(wú)其他心肌梗死證據(jù))]風(fēng)險(xiǎn)。靜脈用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制藥抗血小板作用強(qiáng)、起效快、半衰期短，理論上是橋接治療的理想選擇。而有研究發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制藥的患者術(shù)后支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)依然很高[38]。因此，需要更多研究評(píng)估該類藥物橋接治療的有效性和安全性。另一種新型抗血小板藥物坎格瑞洛，與替羅非班相比，起效更快，對(duì)P2Y12受體結(jié)合更強(qiáng)。在BIRDGE研究[39]中，PCI術(shù)后等待冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)治療的患者，隨機(jī)接受坎格瑞洛或安慰劑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，坎格瑞洛持續(xù)抑制血小板功能，但不增加手術(shù)相關(guān)主要出血風(fēng)險(xiǎn)。

相關(guān)研究建議的橋接治療方案如下：(1)圍術(shù)期繼續(xù)使用小劑量阿司匹林(<100 mg/d，神經(jīng)科手術(shù)等高出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)可停用)，術(shù)前5 d停用氯吡格雷/替格瑞洛或術(shù)前7 d停用普拉格雷。(2)靜脈血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制藥術(shù)前48～72 h開(kāi)始使用，直至術(shù)前4～6 h停用[與ACS-PCI不同，橋接治療無(wú)需盡早達(dá)到最大血小板抑制，因此可不用負(fù)荷，直接使用維持劑量，替羅非班0.1 μg/(kg·min)，依替巴肽2.0 μg/(kg·min)]。腎功能不全(肌酐清除率<30 ml/min)患者可考慮減低劑量(通常減半)，術(shù)前8～12 h即可停用。(3)坎格瑞洛在停用口服P2Y12抑制劑同時(shí)即可使用，術(shù)前1～6 h停用，無(wú)需負(fù)荷，無(wú)需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。建議術(shù)后盡快給予氯吡格雷負(fù)荷劑量治療。鑒于普拉格雷和替格瑞洛出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)高，不建議術(shù)后早期應(yīng)用[1]。若無(wú)法口服氯吡格雷，可考慮術(shù)后4～6 h繼續(xù)橋接治療直至開(kāi)始口服氯吡格雷。

《2014年ESC/ESA非心臟外科手術(shù)心血管評(píng)估與管理指南》[37]指出，圍術(shù)期支架內(nèi)血栓高風(fēng)險(xiǎn)患者可考慮靜脈使用可逆性血小板糖蛋白抑制藥(如依替巴肽、替羅非班)進(jìn)行橋接治療?？哺袢鹇逡部捎行б种蒲“骞δ堋?yīng)避免使用低分子肝素進(jìn)行橋接治療?！?014年ACC/AHA圍術(shù)期心血管評(píng)估與非心臟外科手術(shù)管理指南》[36]指出，目前尚無(wú)令人信服的證據(jù)表明在停用口服抗血小板藥物后，應(yīng)用其他藥物進(jìn)行橋接治療可降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)，因此未做推薦。

5 總結(jié)和展望

PCI術(shù)后非心臟外科手術(shù)圍術(shù)期抗血小板藥物管理尚有爭(zhēng)議，但DAPT仍然是支架術(shù)后的基礎(chǔ)治療，過(guò)早停藥帶來(lái)的血栓風(fēng)險(xiǎn)不容忽視。擇期非心臟外科手術(shù)若無(wú)法延后6～12個(gè)月，可考慮冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、置入BMS或單純球囊擴(kuò)張進(jìn)行血運(yùn)重建。限期手術(shù)若需早期停用抗血小板藥物，需要多學(xué)科醫(yī)師評(píng)估血栓/出血風(fēng)險(xiǎn)后共同討論決定。急診手術(shù)若無(wú)出血極高危情況，建議繼續(xù)原有抗血小板藥物治療。抗血小板藥物的個(gè)體化管理非常重要，目前明確缺血/出血風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)類型也有限，還需指南的進(jìn)一步完善以指導(dǎo)臨床決策。針對(duì)早期手術(shù)患者，現(xiàn)有指南大多支持預(yù)防性策略以減少圍術(shù)期停用DAPT可能帶來(lái)的血栓風(fēng)險(xiǎn)。然而，我們可以在臨床實(shí)踐中摸索新的策略，如選擇血栓風(fēng)險(xiǎn)更小、需要DAPT療程更短的支架。新一代DES仍有一定比例的支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)，新一代生物可降解支架可在病變范圍內(nèi)提供有效的血管支撐以利于血管內(nèi)皮損傷愈合，然后降解為無(wú)毒化合物，在晚期支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)方面與DES相當(dāng)。藥物涂層球囊這一技術(shù)則是在球囊擴(kuò)張與血管壁病變接觸時(shí)釋放抗再狹窄藥物，意在解決DES的支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)和需要長(zhǎng)DAPT療程這一弱點(diǎn)，或許將成為需近期接受非心臟外科手術(shù)的患者圍術(shù)期的理想選擇。此外，探索更好的橋接藥物和治療方案也是一個(gè)值得期待的方向。

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