子宮肌瘤的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

(佛山市婦幼保健院病理科,廣東 佛山528000)

·文獻(xiàn)綜述·

子宮肌瘤的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

歐陽晨捷

(佛山市婦幼保健院病理科,廣東 佛山528000)

子宮肌瘤是育齡期婦女最常見的良性腫瘤，嚴(yán)重影響著女性的身心健康。它的發(fā)生和發(fā)展是一個多因素、多階段、多步驟過程。本文探討了基因突變、生物因子表達(dá)失調(diào)，和細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑異常這三種因素在子宮肌瘤發(fā)生和發(fā)展中所起的作用，為進(jìn)一步深入研究治療子宮肌瘤的有效方法提供了理論思路。

子宮肌瘤； 發(fā)病機(jī)制； 信號通路

子宮肌瘤是育齡期婦女最常見的一種良性腫瘤，其治療主要為藥物治療和手術(shù)治療。藥物治療方法在用藥期效果比較明顯，但一旦停藥易復(fù)發(fā)[1]。手術(shù)治療方法一般包括開腹子宮全切除和腹腔鏡下子宮全切除的方法，其中開腹子宮全切除術(shù)后出血量較大，而腹腔鏡下子宮全切除術(shù)后出血量較少，能大大降低手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，是臨床治療中應(yīng)用較廣的一種方法[2]。但是開腹子宮全切除法和腹腔鏡下子宮全切除法均需要切除患者的子宮，影響患者的生育和生活質(zhì)量。近來，高強(qiáng)度超聲聚焦消融術(shù)(high intensity focused ultrasound，HIFU)具有無創(chuàng)、安全、有效，它能在不切除子宮的情況下切除子宮肌瘤[3]。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，并非所有類型子宮肌瘤都適合 HIFU 消融治療，血供豐富的肌瘤比血供貧乏的肌瘤更容易殘留和復(fù)發(fā)，術(shù)后縮小率也較低。因此，防治子宮肌瘤仍然是任重而道遠(yuǎn)。

1 子宮肌瘤概述

子宮肌瘤又稱子宮平滑肌瘤，由平滑肌和結(jié)締組織構(gòu)成，多見于30～50歲的婦女,其發(fā)病率約占育齡婦女的25%～40%[4]。根據(jù)肌瘤生長位置的不同，子宮肌瘤分為黏膜下肌瘤、肌壁間肌瘤和漿膜下肌瘤。子宮肌瘤對育齡婦女的身心健康有很嚴(yán)重的影響，患有子宮肌瘤的育齡婦女一般會有以下癥狀：(1)子宮異常出血和貧血；(2)不孕，位于子宮角肌壁間的肌瘤壓迫輸卵管間質(zhì)部，影響輸卵管正常的蠕動，容易導(dǎo)致育齡婦女不孕；(3)流產(chǎn)及早產(chǎn)，肌瘤壓迫引起子宮供血不足或?qū)m腔變窄妨礙胎兒發(fā)育，容易造成孕婦流產(chǎn)和早產(chǎn)；(4)難產(chǎn)及產(chǎn)后出血，子宮肌瘤引起宮腔變形致胎位不正，妨礙子宮收縮，導(dǎo)致足月妊娠的孕婦難產(chǎn)及產(chǎn)后出血。

2 子宮肌瘤發(fā)病機(jī)制

子宮肌瘤的生長是一個多步驟的過程，研究者對其發(fā)病機(jī)制提出了多種理論予以解釋，目前被廣泛接受的理論是高水平的雌激素、孕激素促使子宮肌瘤的形成和發(fā)展，也就是說子宮肌瘤被認(rèn)為是一種卵巢性激素依賴性腫瘤[5]。

具體而言，子宮平滑肌和其他平滑肌不同，其內(nèi)存在雌激素受體(estrogen receptor，ER)和孕激素受體(progesterone receptor，PR)。近期的研究發(fā)現(xiàn)，雌激素、孕激素對靶器官作用的強(qiáng)弱與靶器官內(nèi)ER、PR水平的高低密切相關(guān)，而子宮肌瘤組織中的ER、PR水平明顯高于子宮肌層，這說明子宮肌瘤局部結(jié)合大量雌孕激素而表現(xiàn)的高激素狀態(tài)，能夠刺激肌瘤細(xì)胞的分裂、增生而使肌瘤體積增大[6]。以下幾個臨床觀察也表明雌激素、孕激素可能是子宮肌瘤生長的重要促進(jìn)劑。(1)子宮肌瘤多見于育齡期婦女，月經(jīng)初潮前的少女很少患有子宮肌瘤，絕經(jīng)后中老年婦女患有的子宮肌瘤通常會出現(xiàn)自行消退的現(xiàn)象。眾所周知，育齡期婦女的雌孕激素水平遠(yuǎn)高于月經(jīng)初潮前的少女和絕經(jīng)后的中老年婦女。(2)無排卵不孕的患者以及肥胖女性患者也容易發(fā)生子宮肌瘤，而無排卵不孕女性和肥胖女性體內(nèi)的雌激素狀態(tài)一般高于正常體型女性體內(nèi)的雌激素。(3)需要長期給予外源性雌激素治療的女性患者容易患子宮肌瘤；而需要長期給予促性腺激素釋放激素類似物或米非司酮治療的女性患者，其子宮肌瘤會逐漸萎縮變小。此外，這些服用促性腺激素釋放激素類似物或米非司酮的女性患者一旦停止用藥，其子宮肌瘤體積又會逐漸增加。而促性腺激素釋放激素類似物能降低女性的雌激素的水平，米非司酮可以降低女性的孕激素水平。(4)相關(guān)研究表明，無論是長在人體內(nèi)的子宮肌瘤細(xì)胞還是在體外培養(yǎng)的子宮肌瘤細(xì)胞，其內(nèi)部的雌孕激素濃度明顯高于正常子宮平滑肌細(xì)胞的雌孕激素濃度[7]。

3 基因突變對子宮肌瘤的影響

對子宮肌瘤細(xì)胞基因的外顯子序列分析發(fā)現(xiàn)，高達(dá)70%的子宮肌瘤組織中存在體細(xì)胞MED12基因的突變，這是子宮肌瘤中最常發(fā)生改變的基因[8]。MED12基因編碼的是調(diào)節(jié)復(fù)合體中的一個亞基，該調(diào)節(jié)復(fù)合體至少由26個亞基組成，在基因啟動子中通過連接調(diào)節(jié)因子到RNA聚合酶Ⅱ起始復(fù)合物上從而調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄起始和延伸[8]。進(jìn)一步分析研究發(fā)現(xiàn)，所有的突變定位在一個進(jìn)化上的保護(hù)區(qū)域，即子宮肌瘤細(xì)胞基因的外顯子2和內(nèi)含子1-外顯子2連接處，并且不具有種族差異性[9-12]。這一結(jié)果提示，大多數(shù)子宮肌瘤包含特定基因的突變，而MED12這一編碼區(qū)域發(fā)生功能紊亂在正常子宮平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化成異常平滑肌細(xì)胞甚至肌瘤細(xì)胞的過程中起著非常重要的促進(jìn)作用。

根據(jù)最近的一些文獻(xiàn)報(bào)道，子宮肌瘤細(xì)胞來源于子宮中組織干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[13-15]。人類的子宮肌層組織中含有一種多向分化潛能的組織干細(xì)胞[16]，在正常水平的雌激素、孕激素調(diào)節(jié)下，組織干細(xì)胞會轉(zhuǎn)化為平滑肌細(xì)胞，而在高水平的雌激素、孕激素的調(diào)節(jié)下，組織干細(xì)胞則會通過非均勻的分裂方式不斷自我更新和自我增殖，其中一部分就會轉(zhuǎn)化為平滑肌瘤細(xì)胞[15]。有研究表明，人類子宮肌瘤組織中含有的這種干細(xì)胞比正常子宮肌層組織要少，并且肌瘤組織中的干細(xì)胞是來源于帶有MED12突變的平滑肌瘤細(xì)胞，而不是平滑肌細(xì)胞[17]。這說明高水平的雌激素、孕激素可能會導(dǎo)致子宮肌層組織中干細(xì)胞的MED12基因發(fā)生突變，進(jìn)而導(dǎo)致干細(xì)胞向平滑肌瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化，隨后影響了它周圍的子宮肌層組織，最終導(dǎo)致了子宮肌瘤的發(fā)生。子宮肌瘤干細(xì)胞的生長需要子宮肌層組織中存在有高水平的雌孕激素受體及其配體，它通過旁分泌的方式調(diào)節(jié)周圍的子宮肌層細(xì)胞，并且周圍的子宮肌層細(xì)胞可能也通過這種旁分泌的方式影響著子宮肌瘤干細(xì)胞的增殖[15]。

4 生物因子表達(dá)失調(diào)對子宮肌瘤的影響

表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF) 是最早被報(bào)道的與肌瘤有關(guān)的細(xì)胞因子，為一種強(qiáng)有力的促有絲分裂原和細(xì)胞分化因子。錢金花等[18]研究發(fā)現(xiàn)EGF及其受體EGFR在子宮肌瘤細(xì)胞中的表達(dá)明顯強(qiáng)于周圍正常子宮肌層組織，并且肌瘤細(xì)胞中EGF mRNA含量高于正常子宮平滑肌細(xì)胞。此研究還發(fā)現(xiàn)：PR和EGF的表達(dá)呈正相關(guān)，而PR的合成主要受雌激素的影響，因此可以認(rèn)為EGF的合成由雌激素直接調(diào)控。即高水平的雌激素可能使EGF表達(dá)上調(diào)，并與其配體結(jié)合后激活相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在局部組織內(nèi)以自分泌或旁分泌方式刺激多種組織細(xì)胞，起到加速肌瘤細(xì)胞分裂、增殖的作用。此外EGF也可提高細(xì)胞內(nèi)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶活性,進(jìn)而促進(jìn)一些與增殖有關(guān)的基因表達(dá),如myc、fos等，導(dǎo)致子宮肌瘤細(xì)胞的增殖和分化[19]。

目前研究者認(rèn)為子宮肌瘤的發(fā)生與ER和PR這兩種受體的表達(dá)密切相關(guān)，它們共同促進(jìn)子宮肌瘤的發(fā)生和生長。許多研究發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤內(nèi)ERmRNA、PR mRNA及其蛋白的表達(dá)均高于周圍正常的子宮肌層組織，且應(yīng)用促性腺激素釋放激素類似物治療后的子宮肌瘤中ER和PR的表達(dá)均明顯下降,說明肌瘤的生長與ER和PR的水平密切相關(guān)[6-7]。而當(dāng)前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，雌激素能夠刺激PR的合成，也能增加表面有ER表達(dá)的細(xì)胞數(shù)量。而在對ER的研究中發(fā)現(xiàn)存在 ERα 和 ERβ 兩種亞型。張桂香等[20]應(yīng)用非放射性原位雜交技術(shù)還發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤和正常的子宮平滑肌組織中ERαmRNA的表達(dá)量高于ERβmRNA，并且ERαmRNA在子宮肌瘤中的表達(dá)明顯高于正常的子宮平滑肌組織,而ERβmRNA的表達(dá)呈下降趨勢，這一結(jié)果提示子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展可能與ERαmRNA的高表達(dá)有關(guān),亦可能與ERβmRNA低表達(dá)有關(guān)。

5 細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑異常對子宮肌瘤的影響

在子宮肌瘤的相關(guān)信號通路方面目前研究較多的主要是p44/42 有絲分裂原激活的蛋白激酶(p44/42 MAPK) 信號通路和細(xì)胞表面卷曲蛋白(Frizzled/Wnt)信號通路。

MAPK 是一類由脯氨酸介導(dǎo)的絲氨酸、蘇氨酸蛋白激酶。哺乳動物中 MAPK 通路通常包括 4 條平行通路:細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶 (p44/42 MAPK) 、c-Jun 氨基末端激酶/應(yīng)激活化蛋白激酶(JNK/SAPK) 、p38MAPK 和 ERK5，其中 p44/42 MAPK 通路是將促有絲分裂信號傳遞到核內(nèi)引起細(xì)胞增殖分化的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)著機(jī)體細(xì)胞的生長、增殖和分化等多種過程。已有文獻(xiàn)證明，EGF能通過 p44/42 MAPK 信號通路調(diào)節(jié)其下游 p27 蛋白表達(dá)，最終誘導(dǎo)表型依賴性細(xì)胞周期阻滯，抑制 DNA 合成,其受體EGFR具有內(nèi)源性蛋白激酶活性，EGF和其受體EGFR相結(jié)合后發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，通過影響基因表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的分裂和增殖[21]。這一結(jié)果提示EGF-EGFR-p44 /42 MAPK 信號通路促進(jìn)細(xì)胞增殖可能是子宮肌瘤發(fā)病的一個重要的機(jī)制。近年研究結(jié)果顯示，EGF顯著促進(jìn)子宮肌瘤細(xì)胞 DNA合成過程中的 Brdu 滲入率，但對子宮肌細(xì)胞無影響；該項(xiàng)研究結(jié)果還顯示，EGF可誘導(dǎo)子宮肌細(xì)胞和子宮肌瘤細(xì)胞中p44 /42 MAPK 水平的上調(diào)，呈時間依賴性，即子宮肌細(xì)胞p44/42 MAPK 對于EGF的刺激呈現(xiàn)持續(xù)平穩(wěn)的激活，子宮肌瘤細(xì)胞中則呈現(xiàn)快速短暫的激活；子宮肌細(xì)胞中p44 /42 MAPK 的持續(xù)平穩(wěn)激活，同時伴有 p27蛋白表達(dá)量的明顯上調(diào)，導(dǎo)致EGF抑制了子宮肌細(xì)胞的增殖，而在子宮肌瘤細(xì)胞中，EGF的長時間作用表現(xiàn)為p27蛋白的下調(diào)，p27蛋白的活性被抑制，最終促進(jìn)子宮肌瘤細(xì)胞的DNA 合成和多聚化，這種作用可被其受體EGFR抑制劑 AG1478 和 MAPK 抑制劑 PD98059 抑制[22]。

Wnts是一類廣泛存在于組織細(xì)胞的分泌性糖蛋白。研究者們很早就發(fā)現(xiàn)Wnt信號通路通過傳遞生長刺激信號調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞生長、遷移和分化，在腫瘤的發(fā)生中有重要意義。Wnt 信號通路包括分泌型Wnt 受體和細(xì)胞表面Frizzled相關(guān)蛋白LRP5/6受體。其中，F(xiàn)rizzled受體為Wnt的細(xì)胞膜受體,它是一組七次跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,結(jié)構(gòu)類似于G蛋白偶聯(lián)受體,其細(xì)胞膜外的N-末端具有富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域,能與Wnt高度結(jié)合[23]。在正常情況下,細(xì)胞質(zhì)中的β-catenin能與大腸腺瘤息肉蛋白(APC)、膜聯(lián)蛋白(AXIN)、糖原合成激酶(GSK-3B)結(jié)合在一起形成多蛋白復(fù)合物(β-catenin-AXIN-APC-GSK3)。而在腫瘤細(xì)胞中,Wnt蛋白與跨膜受體Frizzled,以及共同受體LRP5/6結(jié)合,激活Wnt通路,抑制β-catenin-AXIN-APC-GSK3復(fù)合物形成,使細(xì)胞內(nèi)游離的β-catenin增多，使得β-catenin進(jìn)入核內(nèi)與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合啟動轉(zhuǎn)錄過程,激活通路下游靶基因c-myc的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和分化[24]。也有文獻(xiàn)報(bào)道Wnt 信號通路的激活抑制了 β-catenin 的磷酸化和降解，導(dǎo)致 β-catenin 在細(xì)胞核內(nèi)聚集，并與淋巴細(xì)胞增強(qiáng)結(jié)合因子/T 細(xì)胞因子(LEF/TCF)結(jié)合形成絡(luò)合物，進(jìn)而激活靶基因；相反，Wnt 的抑制劑導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中 β-catenin 含量的減少，進(jìn)而下調(diào)與Wnt通路相關(guān)的靶基因[23]。有文獻(xiàn)也證實(shí)了子宮肌瘤細(xì)胞中存在Wnt信號通路,而正常子宮肌層組中不存在[25],說明Wnt信號通路與子宮肌瘤的發(fā)生密切相關(guān),也間接說明了Frizzled受體與子宮肌瘤的發(fā)生密切相關(guān)。

6 對子宮肌瘤治療的啟示

子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展是一個多因素、多環(huán)節(jié)的生物學(xué)過程,現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明，雌激素、孕激素在調(diào)節(jié)子宮肌瘤的生長上發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。高水平的雌激素、孕激素可能通過增加子宮平滑肌細(xì)胞的MED12基因突變，使子宮平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化成異常平滑肌細(xì)胞甚至肌瘤干細(xì)胞，同時上調(diào)異常平滑肌細(xì)胞和肌瘤干細(xì)胞的EGF表達(dá)，EGF和其受體EGFR相結(jié)合后，在局部組織內(nèi)以自分泌或旁分泌方式刺激其周圍的多種組織細(xì)胞，進(jìn)而激活p44/42 MAPK信號通路，使p27蛋白表達(dá)下調(diào)，加速異常平滑肌細(xì)胞和肌瘤干細(xì)胞的DNA合成和多聚化，同時上調(diào)與增殖有關(guān)的基因表達(dá),如myc的表達(dá)，導(dǎo)致異常平滑肌細(xì)胞和肌瘤干細(xì)胞的有絲分裂增加，進(jìn)而促使子宮肌瘤的形成和發(fā)展。

育齡期女性體內(nèi)一般需要保持一定量的雌孕激素水平，以滿足生殖和自身健康的需求，因此通過藥物降低雌孕激素水平以減少子宮平滑肌細(xì)胞基因突變的方法不可取，因?yàn)橐坏┩Ｋ?，子宮肌瘤就容易復(fù)發(fā)。因此建議從抑制EGF和其受體EGFR的結(jié)合，以及阻止信號通路的激活這兩個方面來治療子宮肌瘤。已經(jīng)有相關(guān)報(bào)道表明，AG1478能高度特異性的結(jié)合EGFR酪氨酸激酶區(qū)域，從而減少EGFR和EGF的結(jié)合，抑制其發(fā)生自磷酸化，使之減少自分泌或旁分泌[22]。該相關(guān)文獻(xiàn)同時表明，PD9805 能高效的結(jié)合EGFR的自分泌物和旁分泌物，以阻止p44/42 MAPK信號通路的激活，從而抑制肌瘤細(xì)胞DNA的合成和肌瘤細(xì)胞的增殖和分裂。

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