血管緊張素Ⅱ2型受體與缺血性腦卒中的研究進(jìn)展

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(南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室,湖南 衡陽(yáng) 421001)

·文獻(xiàn)綜述·

血管緊張素Ⅱ2型受體與缺血性腦卒中的研究進(jìn)展

彭鳳玲，莫中成*，龍雙漣

(南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室,湖南 衡陽(yáng) 421001)

腦卒中是一種神經(jīng)血管疾病，是導(dǎo)致長(zhǎng)期殘疾和死亡的首要病因。研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ 2 型受體(AT2R)可能參與了缺血性腦損傷及認(rèn)知功能障礙過(guò)程，它們影響著正常的神經(jīng)可塑性和學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能。近年來(lái)，AT2R 在大腦中的調(diào)節(jié)功能相關(guān)研究日益增多，本文對(duì)腦組織中AT2R活化在缺血性腦卒中的作用及調(diào)節(jié)機(jī)制相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

腦卒中；血管緊張素Ⅱ2型受體；信號(hào)通路

腦卒中是一種神經(jīng)血管疾病，中醫(yī)俗稱為“中風(fēng)”，是導(dǎo)致長(zhǎng)期殘疾和死亡的首要病因。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)全世界每年會(huì)有 1500 萬(wàn)人患上腦卒中。然而目前，腦卒中后患者很少有安全有效的治療方法選擇，而且，腦卒中患者唯一可用的藥物治療溶栓劑、組織型纖溶酶原激活劑(tissue-type plasminogenactivator，t-PA)必須嚴(yán)格的在中風(fēng)發(fā)病時(shí)間 4.5 小時(shí)時(shí)間窗內(nèi)給予[1]。所以，開發(fā)新的可以改善中風(fēng)結(jié)果的治療方法具有非常重要的醫(yī)學(xué)價(jià)值。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，腎素—血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotensin system，RAS)在腦血管疾病如腦卒中發(fā)揮著重要的神經(jīng)保護(hù)作用。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)在腦內(nèi)存在有獨(dú)立的 RAS 系統(tǒng)[2]，并在腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)幾乎所有的 RAS 成分，它們影響著正常的神經(jīng)可塑性和學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能。越來(lái)越多的研究顯示中樞系統(tǒng) RAS 可能參與了缺血性腦損傷及認(rèn)知功能障礙過(guò)程，它們影響著正常的神經(jīng)可塑性和學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能。血管緊張素II (Angiotensin Ⅱ，Ang II) 是 RAS 中重要的生物活性成分，主要有兩種 G 蛋白偶聯(lián)受體亞型，分別是血管緊張素 1 型受體(Angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R)和血管緊張素2型受體(Angiotensin Ⅱ type 2 receptor，AT2R)。AT1R 與 AngII 結(jié)合后被激活，發(fā)揮著收縮血管、調(diào)節(jié)血管張力并維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、參與氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等功能[3]。而在腦、心血管系統(tǒng)AT2R與 AngII 結(jié)合后促進(jìn)血管舒張，抑制生長(zhǎng)，降低促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，增加抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)。此外，既往研究表明，AT2R上調(diào)可抑制AT1R誘導(dǎo)的器官組織重塑作用[4]。然而，AT2R 在大腦中的調(diào)節(jié)功能還不是十分清楚，在這里我們將對(duì)腦中 AT2R激活對(duì)缺血性腦卒中認(rèn)知功能和神經(jīng)再生作用的影響進(jìn)行綜述。

1 AT2R 在大腦中的表達(dá)

AT2R 是一個(gè)由 363 個(gè)氨基酸構(gòu)建組成的分子量為 60～140 kD 的G蛋白耦聯(lián)受體家族成員，人類 AT2R 基因有 92.6 % 的氨基酸序列與鼠同源，人、大鼠和小鼠 AT2R 基因已被克隆[5]。AT2R 最顯著的特點(diǎn)是其在大多數(shù)胎兒組織中表達(dá)豐富，包括結(jié)締組織、胃腸道間充質(zhì)、骨骼系統(tǒng)、大動(dòng)脈、腎上腺和腦等幾乎所有組織，這就說(shuō)明 AT2R 對(duì)胎兒時(shí)期各系統(tǒng)的發(fā)育可能均起著非常重要的作用。然而在成人組織中， AT2R 的表達(dá)迅速下降，主要表達(dá)于腎上腺髓質(zhì)、腎臟、心臟、血管內(nèi)皮、肺臟、卵巢、子宮及大腦。在大腦中，AT2R 不僅表達(dá)于血管壁，在丘腦、下丘腦和特定腦干核也有表達(dá)。在成人大腦中 AT2R 的表達(dá)主要是集中在調(diào)控運(yùn)動(dòng)活動(dòng)區(qū)、學(xué)習(xí)區(qū)、感官區(qū)和選定的邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)。多種因素共同調(diào)節(jié)著 AT2R 的表達(dá)，細(xì)胞內(nèi) Ca2+濃度升高、生長(zhǎng)因子、AngⅡ 、去甲腎上腺素、蛋白激酶C激活等均能使 AT2R 的表達(dá)下調(diào)；細(xì)胞內(nèi) Na+濃度升高、白細(xì)胞介素1β、胰島素樣生長(zhǎng)因子、胰島素、干擾素調(diào)節(jié)因子1等均能使 AT2R 表達(dá)上調(diào)。文獻(xiàn)[5]報(bào)道，在病理?xiàng)l件下如缺血，AT2R 表達(dá)的含量可上調(diào)。這就說(shuō)明 AT2R 在神經(jīng)組織的生長(zhǎng)、修復(fù)和再生中可能發(fā)揮著重要的作用。

2 AT2R在腦卒中發(fā)病中的作用

研究發(fā)現(xiàn)在大腦缺血區(qū)域周圍 AT2R 的表達(dá)明顯增加[6-7]。這就說(shuō)明 AT2R 在大腦發(fā)育及腦缺血疾病中發(fā)揮著重要作用。研究表明，AT2R激動(dòng)劑C21可能通過(guò)增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的活性，減輕腦組織炎癥，促進(jìn)抗氧化作用和促血管生成，發(fā)揮著神經(jīng)保護(hù)和改善卒中預(yù)后的功能[8]。研究顯示，腦卒中后應(yīng)用AT2R激動(dòng)劑C21可起到減少梗死面積和促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的保護(hù)作用[9]。Iwanami，等[10]報(bào)道，在造血細(xì)胞中的 AT2R 對(duì)中風(fēng)后神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)起著重要作用。AT2R 激動(dòng)劑CGP42112 對(duì)糖剝奪后神經(jīng)細(xì)胞的死亡起保護(hù)作用，而且能改善梗死區(qū)細(xì)胞功能[2]。

有研究者[3]用腔內(nèi)誘導(dǎo)長(zhǎng)絲技術(shù)對(duì)AT2R缺失型小鼠進(jìn)行大腦中動(dòng)脈閉塞造成局灶性腦缺血損傷，檢測(cè)了AT2R在缺血性腦損傷中可能的作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與野生型小鼠相比，AT2R基因敲除小鼠中腦缺血區(qū)域顯著增加；在大腦中動(dòng)脈閉塞24小時(shí)后神經(jīng)系統(tǒng)功能缺陷更明顯；超氧陰離子在閉塞側(cè)產(chǎn)生增加更明顯，并伴有NADPH氧化酶(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH oxidase)的活性增加；而且，與野生型小鼠相比， AT2R缺失型小鼠中腦外周血流量減少量顯著減少，核心區(qū)域無(wú)明顯變化。這些結(jié)果表明AT2R的刺激對(duì)缺血性腦損傷具有保護(hù)作用，可能是通過(guò)對(duì)腦血流量和超氧化物生成的調(diào)節(jié)而產(chǎn)生作用的。此外，血管緊張素受體阻滯劑(Angiotensin II receptor antagonists，ARB)類藥物纈沙坦治療能使氧化應(yīng)激反應(yīng)減弱、腦血流量增加和腦缺血面積的減少，但這些作用在AT2R缺失型小鼠中被減弱[11]，這表明AT2R的活化在缺血性腦損傷保護(hù)作用中具有重要作用。研究顯示，AT2R基因敲出小鼠與野生型小鼠相比，前者大腦中動(dòng)脈閉塞后所形成的腦缺血損傷程度更嚴(yán)重，而且應(yīng)用AT1R拮抗劑后對(duì)缺血造成損傷和神經(jīng)功能缺陷作用更強(qiáng)[12]。中風(fēng)前或后應(yīng)用AT2R激動(dòng)劑CGP42112可使梗死區(qū)域縮小和行為障礙下降，AT2R阻滯劑能阻斷大腦中動(dòng)脈閉塞后血管緊張素受體阻滯劑對(duì)大腦的保護(hù)作用[13]。

3 AT2R在認(rèn)知功能調(diào)節(jié)中的作用

報(bào)道顯示，AT2R在管控學(xué)習(xí)和運(yùn)動(dòng)活動(dòng)區(qū)域均有表達(dá)，而且中風(fēng)后表達(dá)上調(diào)[14]。研究表明，AT2R可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的分化和再生過(guò)程，AT2R活化在缺血性腦血管疾病發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮著促進(jìn)神經(jīng)元存活和軸突再生的作用[15]。局灶性腦損傷后，AT2R能阻止神經(jīng)元損傷進(jìn)一步加重或激活神經(jīng)修復(fù)系統(tǒng)。研究顯示[16]，MCA 閉塞后，腦缺血側(cè)的AT2R RNA表達(dá)明顯增加，而且AT2R缺失型小鼠與野生型小鼠相比，評(píng)價(jià)學(xué)習(xí)記憶認(rèn)知功能的被動(dòng)回避率明顯受到損害。另外ARB類藥物治療，能防止野生型小鼠認(rèn)知能力的下降，但這種作用弱于AT2R缺失型小鼠[14]。這些結(jié)果表明AT2R激活在神經(jīng)修復(fù)系統(tǒng)治療中非常重要，AT2R的激活可能可以預(yù)防腦卒中后認(rèn)知能力的下降。

AT2R刺激誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞株NG108-15細(xì)胞和PC12細(xì)胞神經(jīng)突起的生長(zhǎng)和神經(jīng)絲蛋白的調(diào)節(jié)。此外，遺傳學(xué)方法表明男性和女性精神發(fā)育遲滯患者的X染色體上AT2R發(fā)生了突變，這就表明AT2R基因與人類大腦的發(fā)育和神經(jīng)成熟息息相關(guān)。AT2R缺失型小鼠表現(xiàn)出了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的異常，這也支持了AT2R在學(xué)習(xí)能力和認(rèn)知功能中的重要作用這一觀點(diǎn)。然而， AT2R刺激對(duì)神經(jīng)分化和保護(hù)作用的具體機(jī)制還不十分清楚。

4 AT2R激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

AT2R 與配體結(jié)合后，立即引發(fā) AT2R 構(gòu)象的改變，從而激活胞內(nèi)靶蛋白的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而引發(fā)一系列生物學(xué)行為變化。AT2R 激活后主要通過(guò)介導(dǎo)以下三條信號(hào)途徑發(fā)揮作用：(1)絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶途徑，(2)緩激肽/NO/ cGMP信號(hào)通路，(3)磷脂酶 A2 信號(hào)途徑。

絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶途徑：研究顯示，AT2R 通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶 (Mitogen-activated protein kinases，MAPK)信號(hào)通路增強(qiáng)利尿、排鈉作用參與了血壓的調(diào)節(jié)活化[17]。有研究者利用大鼠缺血再灌注模型，給予 MAPK 抑制劑可通過(guò)抑制 MAPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，防止缺血引起的腦損傷[18]?；罨驛T2R 激活的磷酸酶有：MAPK磷酸酶(MAPK phosphatase-1，MKP-1)，蛋白磷酸酶2(protein phosphatase 2,PP2A)和SH2結(jié)構(gòu)域酪氨酸磷酸酶(SH2 domaincontaining tyrosine phosphatase,SHP-1)。AT2R激活MKP-1和PP2A后可抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signa1regulated kinase 1/2，ERK1/2)的激活，ERK1/2 信號(hào)通路誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生促生長(zhǎng)、分化等作用?；罨?SHP-1 抑制 ERK1/2 和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶(由AT1R調(diào)節(jié)14)，因而減弱內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)。

緩激肽/NO/cGMP信號(hào)通路：AT2R激活B2R，活化的B2R通過(guò)PKA介導(dǎo)的信號(hào)通路誘導(dǎo)內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化調(diào)節(jié)位點(diǎn)Ser 633 和Ser 1177 的磷酸化。使NO的生成增加，NO激活鳥苷酸環(huán)化酶(soluble guanylate cyclase,sGC)，使GTP合成cGMP，進(jìn)而產(chǎn)生舒張血管的效應(yīng)。研究表明，AT2R 通過(guò)激活緩激肽-NO-cGMP 通路，干擾 AT1R 參與的血壓調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)血管舒張來(lái)平衡 AT1R 的血管收縮作用[19]。

Guilluy 等[20]描述了血管平滑肌細(xì)胞中另一種緩激肽/NO/cGMP信號(hào)通路，AT2R通過(guò)SHP-1激活CK2，活化的CK2導(dǎo)致 STE20相關(guān)激酶(Ste20-related kinase，SLK)磷酸化，磷酸化SLK數(shù)量的增加可不依賴于eNOS、PKA和PKG 與 RhoA 磷酸化調(diào)節(jié)位點(diǎn)Ser188作用，導(dǎo)致 RhoA 的磷酸化和失活紊亂，引起血管擴(kuò)張。研究顯示，電針可通過(guò)拮抗 cAMP/PKA/CREB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)蛋白的異常明顯提高阿爾茨海默病大鼠的空間探索能力和學(xué)習(xí)記憶功能[21]。

磷脂酶A2信號(hào)途徑：AT2R 同樣能調(diào)節(jié)磷脂酶A2(phospholipase A2,PLA2)活性和花生四烯酸(arachidonic acid,AA)的形成，后者可調(diào)節(jié)鉀電流，可導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化和興奮性降低。這個(gè)作用對(duì)交感神經(jīng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)顯得尤為重要。AT2R通過(guò)此途徑減少白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)的表達(dá)參與抗炎途徑[22]。

近年來(lái)，關(guān)于 AT2R 激活后在神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)和增強(qiáng)神經(jīng)分化能力作用過(guò)程中所引發(fā)的可能信號(hào)機(jī)制研究者們把目光轉(zhuǎn)向了甲基磺酸敏感蛋白2(methyl methanesulphonate sensitive 2，MMS2)。MMS2是一個(gè)泛素結(jié)合酶變異家庭成員，可與 Ubc13 形成復(fù)合物，這一復(fù)合物與基因的修復(fù)密切相關(guān)[23]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷中 DNA 損傷的發(fā)生與修復(fù)機(jī)制中的不足平衡失調(diào)與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。最近，報(bào)道顯示，MMS2 在胚胎發(fā)育后期大鼠大腦中高表達(dá)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)成熟過(guò)程中明顯下降[24]。RNA干擾 MMS2 處理神經(jīng)元后未能表現(xiàn)出軸突生長(zhǎng)和突觸形成[25]。此外，在腦缺血區(qū)，野生型小鼠 MMS2 增加，而 AT2R 缺失型小鼠卻沒(méi)有；大腦中動(dòng)脈閉塞后，與對(duì)照組小鼠相比，腦室內(nèi) MMS2-siRNA 的小鼠可造成被動(dòng)回避率更大的損害；而且， AT2R 缺失型小鼠可表現(xiàn)出社會(huì)交往能力的障礙[16]。然而，AT2R 在行為異常中的角色還需要進(jìn)一步解決。

有研究者用大鼠神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)檢測(cè)了MMS2的表達(dá)是否受血管緊張素Ⅱ的影響，結(jié)果顯示血管緊張素Ⅱ能增加MMS2 mRNA的表達(dá)，使用ARB后使作用進(jìn)一步增強(qiáng)，而且AT2R激動(dòng)劑CGP42112A可以使MMS2 mRNA的表達(dá)顯著增加，結(jié)果提示AT2R激活能增加神經(jīng)元中MMS2的表達(dá)[25]。此外，與對(duì)照組相比， MMS2-siRNA處理組明顯抑制AT2R誘導(dǎo)成熟神經(jīng)細(xì)胞標(biāo)記物表達(dá)的增加[26]。研究顯示， AT2R相互作用蛋白(AT2R-interacting protein,ATIP)選擇性地結(jié)合AT2R的C-端而不與AT1R相結(jié)合，AT2R結(jié)合到ATIP，使受體酪氨酸激酶反式失活及細(xì)胞生長(zhǎng)抑制。ATIP被認(rèn)為是一種局限在線粒體中無(wú)處不在的腫瘤抑制蛋白。ATIP表達(dá)于AT2R表達(dá)豐富的組織。因此， ATIP似乎可作為通過(guò)AT2R介導(dǎo)的潛在的新的早期生長(zhǎng)成分和/或分化調(diào)節(jié)信號(hào)級(jí)聯(lián)。

研究顯示[25]，AT2R刺激形成一種ATIP和SHP-1復(fù)合物，這一復(fù)合物在MMS2激活后被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核；此外，增加MMS2的表達(dá)能介導(dǎo)DNA分化抑制因子1(inhibitor of DNA differentiation 1,Id1)蛋白水解及促進(jìn)DNA的修復(fù)。ID1蛋白調(diào)節(jié)著哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)展。AT2受體誘導(dǎo)Id1蛋白水平的降低，其降低蛋白能被干擾MMS2 RNA處理后恢復(fù)，表明MMS2可以通過(guò)泛素—蛋白酶體系統(tǒng)促進(jìn)Id1蛋白水解[27]。因此，我們推斷AT2R刺激后MMS2在DNA修復(fù)途徑中的作用并進(jìn)行量化的基礎(chǔ)在干細(xì)胞中的基因組DNA經(jīng)紫外網(wǎng)站輻射。AT2R刺激能減少DNA的損壞，與進(jìn)行干擾MMS2 RNA處理能減弱DNA修復(fù)功能，表明AT2R誘導(dǎo)MMS2表達(dá)上調(diào)，并能通過(guò)MMS2增加DNA修復(fù)功能[28]。

5 AT2R活化在細(xì)胞治療腦卒中的潛在作用

最近，細(xì)胞治療作為一種新的恢復(fù)中風(fēng)恢復(fù)期受損神經(jīng)元和保護(hù)神經(jīng)元在中風(fēng)急性期免受缺血再灌注損傷的治療方法受到關(guān)注。據(jù)報(bào)道，造血干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stem cells,MSC)和臍血均可用于中風(fēng)后細(xì)胞治療[29]。MSC的特點(diǎn)是能在一些非造血功能組織具有自我更能力，其多能性能分化成各種組織，如成纖維細(xì)胞，骨骼、肌肉和軟骨。MSC也可以分泌生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子入大腦保護(hù)神經(jīng)元。據(jù)報(bào)道， MSC移植通過(guò)AT2R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能減弱腦卒中腦損傷和神經(jīng)功能損害[30]。然而，腦卒中后MSC對(duì)神經(jīng)起保護(hù)作用的具體機(jī)制還不是很清楚。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.06.025

2016-04-06；

2016-07-08

湖南省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2016JJ6133).

*通訊作者，E-mail:zhchmo@hotmail.com；E-mail:898381647@qq.com.

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