手術(shù)前后評(píng)價(jià)腎細(xì)胞癌新生血管的方法

崔 濤， 葛明珠， 張志峰

綜述與講座

手術(shù)前后評(píng)價(jià)腎細(xì)胞癌新生血管的方法

崔 濤， 葛明珠， 張志峰

腎細(xì)胞癌是最常見的腎臟惡性腫瘤，研究評(píng)價(jià)腎細(xì)胞癌新生血管系統(tǒng)，有助于了解腎癌的生物學(xué)特性，對(duì)腎癌的早期診斷、鑒別診斷、治療、轉(zhuǎn)移及預(yù)后評(píng)估等均有重要意義。手術(shù)前后評(píng)價(jià)腫瘤新生血管的方法不同，其中微血管密度檢測(cè)、定量檢測(cè)腫瘤新生血管生長(zhǎng)因子和相關(guān)因子的表達(dá)屬于回顧性研究，需要在術(shù)后取得組織標(biāo)本的基礎(chǔ)上進(jìn)行，而超聲具有血流檢出率高、無(wú)創(chuàng)傷、可重復(fù)性等特點(diǎn)，可作為評(píng)價(jià)腎癌新生血管的首選方法。

腎細(xì)胞癌； 新生血管； 超聲； 造影； 免疫組織化學(xué)； 診斷

腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma，RCC)簡(jiǎn)稱腎癌，是最常見的腎臟惡性腫瘤，約占成人腎臟惡性腫瘤的85%[1]，占全身惡性腫瘤的1%～2%，屬于多血管實(shí)體腫瘤[2]。當(dāng)前以手術(shù)治療為主，對(duì)放、化療不敏感，預(yù)后欠佳。實(shí)體腫瘤在其增殖過程中，需要形成新生血管系統(tǒng)來(lái)供應(yīng)腫瘤細(xì)胞所需要的養(yǎng)分和氧氣；同時(shí)，也需要新生血管為癌細(xì)胞的擴(kuò)散提供條件[3]。研究評(píng)價(jià)腎細(xì)胞癌新生血管系統(tǒng)，將有助于了解腎癌的生物學(xué)特性，對(duì)腎癌的早期診斷、鑒別診斷、治療、轉(zhuǎn)移及預(yù)后評(píng)估等均有重要意義。

當(dāng)前，評(píng)價(jià)RCC新生血管的方法大體可分為兩大類：第一類，手術(shù)前應(yīng)用影像學(xué)技術(shù)來(lái)宏觀地評(píng)價(jià)腎癌的新生血管，其中有創(chuàng)檢查包括血管造影、數(shù)字減影血管造影、超聲造影等；無(wú)創(chuàng)檢查是應(yīng)用多普勒超聲等技術(shù)，這些檢查能夠顯示RCC內(nèi)血管的大體形態(tài)、分布、走行，測(cè)量血流速度、阻力指數(shù)、搏動(dòng)指數(shù)等參數(shù)，量化血管，并可觀察腎靜脈、下腔靜脈內(nèi)有無(wú)癌栓及周圍有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況。第二類，手術(shù)后取得腫瘤組織標(biāo)本，在此基礎(chǔ)上應(yīng)用免疫組化技術(shù)為主要方法，檢測(cè)腫瘤微血管密度(micro vessel density，MVD)和多種血管生長(zhǎng)因子及相關(guān)因子在腎癌中的表達(dá)?，F(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)將這兩類不同的評(píng)價(jià)方法及臨床意義詳細(xì)陳述如下：

1 手術(shù)前應(yīng)用影像學(xué)技術(shù)評(píng)價(jià)腎細(xì)胞癌新生血管的方法

1.1 有創(chuàng)檢查腎癌新生血管方法

1.1.1 血管造影及數(shù)字減影血管造影(DSA)技術(shù) 血管造影自問世以來(lái)，技術(shù)不斷發(fā)展、改進(jìn)，能診斷出早期和微小腎臟病變。但由于脊柱、肋骨和腸道積氣等的陰影遮擋，影響了其診斷的準(zhǔn)確性。DSA利用電子計(jì)算機(jī)與分層攝片相結(jié)合的方法，彌補(bǔ)了血管造影的不足，可去除脊柱、肋骨和腸道積氣的陰影，使血管顯示更清晰，足可觀察到腎實(shí)質(zhì)內(nèi)直徑<1 mm的血管，且造影劑用量減少，降低了藥物副作用的發(fā)生率。經(jīng)腎動(dòng)脈數(shù)字減影血管造影，出現(xiàn)以下三方面的表現(xiàn)時(shí)提示腎細(xì)胞癌[4]：第一，腎動(dòng)脈主干增寬，直徑大于0.75 cm，提示該腎有高血供的占位性病變。第二，病灶內(nèi)可見迂曲、粗細(xì)不均的血管影和分布不均的新生血管，且常密集成團(tuán)，腎內(nèi)血管移位、侵蝕和中斷，此表現(xiàn)特異性較高。第三，可見腫瘤血管“包繞征”及高密度的腫瘤染色，腫瘤邊界與腎組織分界不清。血管造影顯示90%以上腎細(xì)胞癌可見密集成團(tuán)的腫瘤血管[5]。但血管造影或DSA在現(xiàn)階段均無(wú)定量分析腎癌新生血管的手段，不能為腎癌的診斷提供較客觀地依據(jù)。血管造影和DSA有別于其他腫瘤血管檢查方法的優(yōu)勢(shì)是：可在檢查的同時(shí)進(jìn)行腎動(dòng)脈栓塞治療，使腫瘤發(fā)生梗死，體積變小，減少術(shù)中出血及腫瘤細(xì)胞播散，提高手術(shù)治療機(jī)會(huì)，對(duì)無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)的腎癌患者可以減緩腫瘤產(chǎn)生的癥狀，穩(wěn)定和改善全身情況。

1.1.2 超聲造影技術(shù) 經(jīng)外周靜脈使用造影劑后可以增強(qiáng)血液的回聲強(qiáng)度和多普勒信號(hào)強(qiáng)度，提高彩色多普勒超聲對(duì)低速血流的檢查率，實(shí)時(shí)觀察腫瘤內(nèi)微血管的血流灌注全過程，動(dòng)態(tài)觀察腎臟血流的實(shí)相變化。超聲造影能更顯著的增強(qiáng)腎細(xì)胞癌血流信號(hào)，而且其增強(qiáng)形式有一定的規(guī)律，為腎細(xì)胞癌的定性診斷提供了重要信息。不同的造影劑增強(qiáng)表現(xiàn)不同，注射Levovist造影劑，腎良惡性腫瘤內(nèi)的血流顯示都增強(qiáng)，但腎細(xì)胞癌的血流顯示增強(qiáng)快速出現(xiàn)而且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可能與腎動(dòng)脈血流速度加快，腫瘤內(nèi)血管迂曲流速減慢有關(guān)[6]。注射SonoVue腎細(xì)胞癌在動(dòng)脈期快速增強(qiáng)，靜脈期快速消退[7]。戴晴等人[8]報(bào)道超聲血管造影提高了RCC內(nèi)血管檢出的敏感性，有助于腎細(xì)胞癌的早期診斷、鑒別診斷及手術(shù)方案的制定。而且隨著超聲造影劑的不斷更新研發(fā)，超聲造影不僅應(yīng)用于腫瘤的臨床診斷，在靶向治療方面也有很大的前途，將微泡藥物或基因載體結(jié)合在造影劑微泡內(nèi)，借助超聲將藥物或基因轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤組織內(nèi)起到治療腫瘤的作用[9]。

1.2 無(wú)創(chuàng)檢查腎癌新生血管方法

多普勒超聲具有多種技術(shù)可用于腫瘤血管的研究，尤其是隨著新技術(shù)的不斷出現(xiàn)，不僅可以顯示腫瘤內(nèi)血管走行、分布，測(cè)量相應(yīng)參數(shù)，還可對(duì)腫瘤內(nèi)血管進(jìn)行定量計(jì)數(shù)分析，使得超聲在研究腫瘤新生血管方面的應(yīng)用更加廣泛。

1.2.1 彩色多普勒血流顯像(CDFI)技術(shù) CDFI可同時(shí)兼顧血流動(dòng)力學(xué)與二維超聲圖像，實(shí)時(shí)顯示腫瘤的血供情況和腫瘤內(nèi)血流的分布，能反映一定的血流動(dòng)力學(xué)變化，為腎良惡性腫瘤的鑒別診斷提供依據(jù)。正常腎臟CDFI顯示，各級(jí)動(dòng)脈逐級(jí)分支清晰，似呈樹枝狀，走行平直、規(guī)整，分支逐漸變細(xì)。由于腫瘤內(nèi)的缺氧微環(huán)境等因素影響，腫瘤新生血管呈持續(xù)性生長(zhǎng)，表現(xiàn)為擴(kuò)張迂曲及不規(guī)則的狹窄等。CDFI顯示大多數(shù)腎癌的血流分布及形態(tài)具有明顯的異型性[10]，環(huán)形血流信號(hào)位于腫塊周邊，腫瘤中心血流信號(hào)豐富。董磊等人[11]研究顯示，依據(jù)CDFI診斷小腎癌的符合率約85.7%。CDFI技術(shù)快捷、無(wú)創(chuàng)、價(jià)格低廉，可作為腎癌術(shù)前的首選篩查方法[12]。但傳統(tǒng)的CDFI技術(shù)對(duì)低速末梢血流、血供少或是位置深的病灶顯示不理想，隨成像參數(shù)的改變，容易出現(xiàn)血流信號(hào)外溢或顯示不全等缺陷而影響腫瘤血供的評(píng)價(jià)結(jié)果。

1.2.2 脈沖多普勒技術(shù)(PW) PW是在彩色多普勒血流成像的基礎(chǔ)上，分析腫瘤血管及腎動(dòng)脈血流頻譜的特點(diǎn)，測(cè)量血管速度、阻力指數(shù)(RI)、搏動(dòng)指數(shù)(PI)等參數(shù)，為腎細(xì)胞癌的診斷及鑒別診斷提供定量分析指標(biāo)。其中測(cè)量角度不會(huì)影響RI和PI數(shù)值大小，可真實(shí)的反映腎血管及病灶內(nèi)血管的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。腎細(xì)胞癌中腎動(dòng)脈的平均峰值流速顯著高于正常人和腎良性腫瘤的腎動(dòng)脈平均峰值流速。大多數(shù)腫瘤實(shí)質(zhì)內(nèi)及周邊可以檢測(cè)到動(dòng)靜脈瘺及雙向血流頻譜，腎細(xì)胞癌病灶周邊血流RI>0.7，腫瘤內(nèi)RI<0.6。有研究指出，腎惡性腫瘤的血流阻力指數(shù)在0.5左右，良性腫瘤在0.6左右，鑒別腎良惡性腫瘤可以RI<0.5作為分界值[13]。

1.2.3 彩色血管能量成像(CPA)技術(shù) CPA是利用血流中紅細(xì)胞密度、散射能量成像，因CPA對(duì)聲速和血流的夾角沒有依賴，不出現(xiàn)混疊現(xiàn)象，能顯示低速、低流量的血流，對(duì)血流顯示的靈敏度是CDFI的3～5倍。在二維超聲圖像清晰的基礎(chǔ)上啟動(dòng)彩色血管能量成像，能清晰的顯示腎臟皮質(zhì)內(nèi)血管細(xì)小分支的血流信號(hào)，并檢測(cè)出腫瘤內(nèi)粗細(xì)不一、不同方向彎曲繞行的低速血流信號(hào)。王麗春等[12]聯(lián)合應(yīng)用CDFI和CPA診斷小腎癌，使其診斷準(zhǔn)確率大大提高。使用CPA評(píng)價(jià)腎細(xì)胞癌的血供特征還有助于腫瘤的鑒別診斷。目前，使用CPA技術(shù)觀察腫瘤內(nèi)血管后，選擇彩色血流信號(hào)最豐富的圖像儲(chǔ)存，再用Auto CAD軟件即可計(jì)算出癌組織單位面積內(nèi)的彩色血流，即彩色血流平均密度(MCVD)。MCVD是能夠反映腎癌新生血管豐富程度的定量指標(biāo)。腎細(xì)胞癌的MCVD和MVD具有良好的正相關(guān)性，隨著腎癌病理組織學(xué)分級(jí)的升高，其彩色血流平均密度值也呈增高趨勢(shì)[14]。說(shuō)明MCVD能夠較好的反映腎癌的整體血供，并與術(shù)后腫瘤血管病理情況一致，可作為一個(gè)術(shù)前評(píng)價(jià)腎癌新生血管的定量參考指標(biāo)，對(duì)臨床具有指導(dǎo)意義。隨著研究的進(jìn)一步深入并規(guī)范MCVD值的測(cè)量，這一指標(biāo)將具有更深遠(yuǎn)的使用價(jià)值。

1.2.4 三維彩色血管能量成像技術(shù)(3D-CPA) 3D-CPA是在能量多普勒的基礎(chǔ)上，應(yīng)用超聲三維重建技術(shù)對(duì)器官及腫瘤內(nèi)的血流進(jìn)行空間立體成像。3D-CPA除具備CPA的顯像優(yōu)點(diǎn)，還彌補(bǔ)了CPA只能二維平面顯示血流的缺點(diǎn)，能夠更直觀、立體地顯示腫瘤血流信號(hào)，能連續(xù)動(dòng)態(tài)地觀察腫瘤內(nèi)部及周邊的血供情況，是目前唯一能重復(fù)、無(wú)創(chuàng)、立體顯示腫瘤血管的技術(shù)。應(yīng)用3D-CPA技術(shù)研究腎細(xì)胞癌發(fā)現(xiàn)，大部分腎細(xì)胞癌血管豐富，分支復(fù)雜，呈分叉狀或網(wǎng)狀，整體表現(xiàn)為“珊瑚”樣血管樹。在此基礎(chǔ)上計(jì)測(cè)腫瘤單位體積內(nèi)的血管條數(shù)即血管指數(shù)(VI)，腫瘤的血管條數(shù)包括腫瘤內(nèi)部及周邊的血管，以末梢血管的分支數(shù)計(jì)算血管數(shù)。血管指數(shù)是評(píng)價(jià)腎癌新生血管的定量參數(shù)，能較客觀、精確地反應(yīng)腫瘤新生血管的情況。研究表明，腎癌的VI與其MVD有很好的相關(guān)性，且隨著腎癌惡性程度地增高，血管指數(shù)升高[15]，以Ⅲ期和Ⅳ期腎癌的血管指數(shù)增高為顯著[16]。血管指數(shù)對(duì)腎癌的術(shù)前診斷和預(yù)后的判斷有重要的指導(dǎo)意義。

1.2.5 低速血流成像技術(shù)(SMI) SMI是新近出現(xiàn)的評(píng)價(jià)組織微血流灌注的一種方法，其基本原理是應(yīng)用自適應(yīng)圖像處理技術(shù)，根據(jù)微細(xì)血流和人體組織細(xì)小運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的頻譜信號(hào)的混雜分布區(qū)域的差別處理濾波，將血流信號(hào)和重疊的組織運(yùn)動(dòng)偽像區(qū)分開，保留最確切的低速血流信號(hào)，不需利用造影劑便可實(shí)現(xiàn)極低流速細(xì)小血管的可視化。SMI的特點(diǎn)：極佳的低流速血流成像，極少的運(yùn)動(dòng)偽像，卓越的空間分辨率和血流敏感度，成像幀頻高、實(shí)時(shí)性好。由于SMI技術(shù)顯示的是低速血流，在操作過程中我們需要盡量保持穩(wěn)定，以防探頭相對(duì)于血管移動(dòng)速度過大，引起運(yùn)動(dòng)偽像，影響檢查結(jié)果。目前，SMI技術(shù)檢查可以檢測(cè)出乳腺惡性腫物中潛在的微血管，為鑒別腫瘤的良惡性提供可靠的參考依據(jù)。還可以用于評(píng)價(jià)甲狀腺、肝、腎占位性病變以及增大淋巴結(jié)的血流微灌注情況，有助于分析病變性質(zhì)。在腎細(xì)胞癌中的應(yīng)用還沒有文獻(xiàn)報(bào)道，可作為我們下一步的研究方向。

2 手術(shù)后免疫組化技術(shù)評(píng)價(jià)腎細(xì)胞癌新生血管的方法

2.1 檢測(cè)實(shí)體腫瘤組織的微血管密度(MVD)

這是當(dāng)前評(píng)價(jià)腫瘤內(nèi)新生血管的常用指標(biāo)，與患者的預(yù)后直接相關(guān)。王芳等[17]研究認(rèn)為，MVD是評(píng)價(jià)腫瘤血管生成的金標(biāo)準(zhǔn)。很多對(duì)肺癌、胃癌、乳腺癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌等多種腫瘤微血管密度的研究文獻(xiàn)報(bào)道，證實(shí)MVD是一個(gè)重要而獨(dú)立的影響預(yù)后的指標(biāo)[18]。劉本春等[19]在檢測(cè)不同臨床分期RCC的微血管密度中發(fā)現(xiàn)，腫瘤的惡性程度與微血管密度呈正相關(guān)，而且MVD可用來(lái)判斷腎細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移情況。

手術(shù)后取組織標(biāo)本后首先在常規(guī)鏡下觀察腫瘤血管的形態(tài)結(jié)構(gòu)情況，然后進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色來(lái)計(jì)數(shù)腫瘤內(nèi)的MVD。多采用抗Ⅷ因子、抗CD31、CD34、CD105等單克隆抗體進(jìn)行免疫組化染色。任方遠(yuǎn)等[20]報(bào)道通過Ⅷ因子相關(guān)抗原標(biāo)記腎細(xì)胞癌和良性腎腫瘤的血管內(nèi)皮細(xì)胞檢測(cè)MVD，發(fā)現(xiàn)腎癌組織的MVD明顯高于良性腎腫瘤，賈瑞鵬等[21]通過Ⅷ因子相關(guān)抗原標(biāo)記不同臨床分期腎癌組織中的MVD，發(fā)現(xiàn)腫瘤惡性程度越高，MVD的數(shù)值也越高。但Ⅷ抗原在淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞也可表達(dá)，標(biāo)記的MVD特異性和敏感性欠佳。腎癌組織中用抗CD34單克隆抗體檢測(cè)的MVD比用Ⅷ因子相關(guān)抗原抗體檢測(cè)的MVD高20%～30%[22]，但由于抗CD34單克隆抗體在大血管內(nèi)皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞都可表達(dá)，檢查結(jié)果會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性。由此可見，選擇針對(duì)腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的標(biāo)志物，對(duì)檢測(cè)腫瘤的MVD尤為重要?？笴D105抗體在大血管不染色，正常組織中不表達(dá)，在腫瘤組織邊緣染色明顯，說(shuō)明抗CD105抗體能更好的結(jié)合腫瘤新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞，具有較高特異性。在腎癌中用抗CD105抗體免疫組化染色能更敏感，對(duì)不成熟的微血管顯示更好，以其計(jì)數(shù)MVD能更好反映腎癌的新生血管情況。

2.2 檢測(cè)腫瘤血管形成的生長(zhǎng)因子及相關(guān)因子的表達(dá)

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腫瘤血管的生成有賴于腫瘤細(xì)胞內(nèi)腫瘤血管生成因子(tumor angiogenesis factor，TAF)的表達(dá)。這些因子可誘導(dǎo)或是抑制血管的生成，腫瘤內(nèi)可能同時(shí)存在一些誘導(dǎo)和抑制血管生成的因子，這些因子的表達(dá)失衡，啟動(dòng)了腫瘤新生血管。在腫瘤血管生成過程中至少有15種不同的血管生長(zhǎng)因子過度表達(dá)，這些蛋白質(zhì)多具有促血管生成的特性。其中研究較多的是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)。實(shí)驗(yàn)證明，VEGF是一種特異性最高、促腫瘤血管生長(zhǎng)作用最強(qiáng)的因子[23]，同時(shí)是現(xiàn)階段血管生成研究中最常用的指標(biāo)[24]，腎細(xì)胞癌組織中VEGF的表達(dá)遠(yuǎn)高于腎良性腫瘤，且與MVD呈正相關(guān)，提示VEGF與RCC的血管生成密切相關(guān)。其他腫瘤血管形成生長(zhǎng)因子還有血小板衍生內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(PD-ECGF)、腫瘤壞死因子(TNFα)、類表皮生長(zhǎng)因子域7(EGFL7)等。腎細(xì)胞癌中EGFL7的表達(dá)程度和微血管密度與腫瘤病理分級(jí)和臨床分期有相關(guān)性，EGFL7在腎癌浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移中起重要作用[25]。

綜上所述，手術(shù)前的各種評(píng)價(jià)腎細(xì)胞癌新生血管的方法對(duì)腫瘤的早期診斷、鑒別診斷、制定手術(shù)方案及估測(cè)療效有非常重要的臨床意義；手術(shù)后微血管密度檢測(cè)可用來(lái)評(píng)估RCC的惡性程度、轉(zhuǎn)移和預(yù)后。對(duì)腫瘤新生血管形成生長(zhǎng)因子及相關(guān)因子表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn)，一些因子可以作為評(píng)判腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的指標(biāo)，有些因子則可能成為腎癌治療的新靶點(diǎn)，為腎癌的生物學(xué)治療和基因治療提供新思路。

近年來(lái)，微血管定量成為研究焦點(diǎn)，在上述RCC新生血管的評(píng)估方法中能夠定量分析的方法包括：作為評(píng)估金標(biāo)準(zhǔn)的微血管密度檢測(cè)，定量檢測(cè)腫瘤新生血管生長(zhǎng)因子和相關(guān)因子的表達(dá)，應(yīng)用超聲新技術(shù)定量或半定量腫瘤內(nèi)新生血管。超聲具有血流檢出率高、無(wú)創(chuàng)傷、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)，可作為評(píng)價(jià)腎癌新生血管的首選方法。進(jìn)一步研究超聲定量血管的方法和微血管定量及血管生成因子及相關(guān)因子之間的相關(guān)性，尤其若能使用超聲新技術(shù)SMI來(lái)定量分析腎細(xì)胞癌新生血管，將是未來(lái)的發(fā)展方向。

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266042 山東 青島， 青島市中心醫(yī)院 泌尿外科(崔 濤)；266042 山東 青島，青島市腫瘤醫(yī)院

腹部超聲科(葛明珠)；054500 河北 平鄉(xiāng)，河北省平鄉(xiāng)縣人民醫(yī)院 功能科(張志峰)

崔 濤，男，主治醫(yī)師，研究方向：泌尿外科學(xué)，E-mail:1138097751@qq.com

崔 濤，E-mail:1138097751@qq.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2016.01.016

1674-4136(2016)01-0054-04

2015-07-06][本文編輯：李筱蕾]