皮膚CD30+淋巴增殖性疾病的發(fā)病機制研究進展

谷曉廣，張春雷

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皮膚CD30+淋巴增殖性疾病的發(fā)病機制研究進展

谷曉廣，張春雷

谷曉廣

[摘要]皮膚CD30+淋巴增殖性疾病是僅次于蕈樣肉芽腫的第二大類最常見的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，其發(fā)病率占原發(fā)性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的25%左右。該病是一種病譜性的疾病，臨床上包括淋巴瘤樣丘疹病和原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤以及其中的中間類型。近年來對皮膚CD30+淋巴增殖性疾病組織病理類型的細(xì)化、發(fā)病的病因?qū)W、淋巴細(xì)胞凋亡異常以及基

因異常的研究，為揭示皮膚CD30+淋巴增殖性疾病發(fā)病以及治療提供了一些新的觀點。

[關(guān)鍵詞]皮膚CD30+淋巴增殖性疾病；淋巴瘤樣丘疹??；原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤；凋亡

作者單位：100191，北京大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科（谷曉廣，張春雷）

E-mail: guxiaoguangdr@126.com

[J Pract Dermatol, 2015, 8(3):208-211]

皮膚CD30+淋巴增殖性疾病 （CD30+CLPD）是第二大類最常見的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，其發(fā)病率占原發(fā)性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的25%左右。該病是一種病譜性的疾病，臨床上包括淋巴瘤樣丘疹?。╨ymphomatoid papulosis，LyP）和原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤（PCALCL）以及其中的中間類型。LyP的皮損大部分可以自行消退，一般不需系統(tǒng)治療；但10%～20%的LyP患者反復(fù)遷延多年后，會出現(xiàn)持續(xù)增長的斑塊和腫瘤，最后進展到原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤等侵襲性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。目前CD30+CLPD發(fā)生和發(fā)展的具體分子機制還不清楚，是近年來研究的熱點，本文就CD30+CLPD發(fā)病機制的最新研究進展進行綜述。

1　CD30+CLPD的臨床表現(xiàn)和分類

CD30+CLPD的共同特點是表達CD30抗原，一種屬于腫瘤壞死因子受體超家族的細(xì)胞因子受體。根據(jù)最新的世界衛(wèi)生組織歐洲癌癥研究組織（World Health Organization-European Organization for Research on Treament of Cancer，WHO-EORTC）分類，LyP丘疹病被認(rèn)為是臨床經(jīng)過良性、但常常復(fù)發(fā)的惰性皮膚淋巴瘤[1]，但也有研究顯示20%的患者最終會發(fā)展成為惡性淋巴瘤[2]。根據(jù)最新的EORTC、國際皮膚淋巴瘤協(xié)會（International Society for Cutaneous Lymphomas，ISCL）、美國皮膚淋巴瘤聯(lián)盟（United States Cutaneous Lymphoma Consortium，USCLC）達成的共識[3]，LyP 的組織學(xué)類型被分為A，B，C、D 4類（表1）。其中A和C型真皮內(nèi)有R-S細(xì)胞樣的異形淋巴細(xì)胞。A型的特點為真皮內(nèi)有大量的以組織細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞組成的炎性細(xì)胞浸潤，C型的特點為真皮內(nèi)有大量的異形淋巴細(xì)胞浸潤，伴有少量的炎性細(xì)胞。B型與經(jīng)典的MF組織學(xué)表現(xiàn)類似，異形淋巴細(xì)胞的親表皮性，以及真皮內(nèi)小到中等的淋巴細(xì)胞浸潤。D型為組織學(xué)表現(xiàn)為親表皮性的小到中等的CD8+，CD30+的異形T細(xì)胞浸潤[4]。上述A、B、C形中的異形淋巴細(xì)胞表達CD4+CD8-CD30+Th細(xì)胞表型，通常表達細(xì)胞毒性蛋白包括：顆粒酶B、細(xì)胞毒顆粒相關(guān)蛋白（TIA-1）、穿孔素。而CD7，CD15抗原通常缺失，個別患者CD56會出現(xiàn)陽性，但不能提示預(yù)后不良。最近還提出了一種E型LyP，即血管中心性淋巴瘤樣丘疹病，此型臨床表現(xiàn)為單發(fā)丘疹樣皮損，其上迅速發(fā)生潰瘍，并進一步發(fā)展為直徑1～4 cm的壞死焦痂樣損害。組織學(xué)表現(xiàn)為CD30+，通常CD8+的小到中等大小的異形淋巴細(xì)胞呈血管中心性或血管破壞性浸潤。該皮損數(shù)周后會自發(fā)性消退，但復(fù)發(fā)比較常見，該型預(yù)后良好，需要與侵襲性血管中心性、血管破壞性細(xì)胞毒性T細(xì)胞淋巴瘤相鑒別[5]。原發(fā)性CD30+PCALCL的患者表現(xiàn)為孤立的或多發(fā)的紅色或紫紅色結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)表面有時會出現(xiàn)潰瘍，約20%患者會出現(xiàn)身體的多發(fā)性損害。這些腫瘤結(jié)節(jié)有時也會像LyP皮損一樣出現(xiàn)自發(fā)性消退，但大部分持續(xù)存在[1]。5%～10%患者會出現(xiàn)皮膚外轉(zhuǎn)移，大部分為區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?？偟膩碚f，PCALCL的臨床預(yù)后很好，5年疾病特異性生存率（DDS）超過90%[6]。PCALCL的組織學(xué)表現(xiàn)為真皮內(nèi)有大量的間變性、多形性或免疫母細(xì)胞性的異形淋巴細(xì)胞浸潤，根據(jù)WHO-EORTC的分類標(biāo)準(zhǔn)，PCALCL中的大的淋巴細(xì)胞CD30+必須達到75%以上[1]。與LyP不同，PCALCL真皮內(nèi)只有少量中性和嗜酸粒細(xì)胞浸潤，但也有個別患者真皮內(nèi)有大量的中性粒細(xì)胞浸潤，呈現(xiàn)化膿性。還可以出現(xiàn)其他少見類型，如肉瘤樣型和角化棘皮瘤型等[7]。PCALCL在臨床表現(xiàn)、免疫表型和分子遺傳等方面與系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）顯著不同。與系統(tǒng)性ALCL相比，PCALCL因疾病的進展，皮膚外累及很少見，且一般不表達間變性淋巴瘤激酶（ALK），無t（2,5）基因異常。PCALCL的異形淋巴細(xì)胞表現(xiàn)為激活的CD4+Th細(xì)胞表型，伴隨著不同程度的T細(xì)胞標(biāo)志的丟失，50%細(xì)胞表達細(xì)胞毒蛋白：如顆粒酶B（granzyme B），細(xì)胞毒顆粒相關(guān)蛋白（TIA-1）和穿孔蛋白（perforin）等[8]，CD25和HLA-DR也有表達。CD8+T-cell，CD4–CD8–雙陰性，CD56和CD30共表達表型也有少量報道。

表1　淋巴瘤樣丘疹病組織學(xué)分類診斷標(biāo)準(zhǔn)

2　CD30+CLPD的病因?qū)W研究進展

原發(fā)皮膚CD30+淋巴增殖性疾病的病因和發(fā)病機制還不清楚，但LyP和PCALCL中的異形淋巴細(xì)胞共同表達CD30，表明CD30在其疾病發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。研究顯示一些病毒可以導(dǎo)致淋巴細(xì)胞CD30表達的上調(diào)，如：EB病毒(EBV)、人類皰疹病毒（HHV）、人類T淋巴細(xì)胞病毒1和2 （HTLV1/2）等，被認(rèn)為是CD30+CLPD發(fā)生的原因。在一些LyP患者中，運用電鏡技術(shù)在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了病毒樣顆粒，但進一步的相關(guān)研究到目前為止還沒有陽性發(fā)現(xiàn)[9]。在一些經(jīng)過免疫抑制治療和免疫缺陷病毒感染的PCALCL和LyP患者中發(fā)現(xiàn)有EBV感染[10]。移植后免疫監(jiān)視的降低和慢性抗原的刺激、免疫抑制藥物的直接致癌作用、原癌基因的激活都被認(rèn)為是CD30+淋巴增殖性疾病發(fā)病的可能機制，但是確切的病因?qū)W還不清楚。許多的研究表明，LyP和PCALCL的發(fā)病涉及到一系列的免疫和遺傳學(xué)的異常。對LyP和PCALCL的病因和發(fā)病機制方面的研究將有助于開發(fā)針對性的新型治療方法，特別是針對其發(fā)病機制的靶基因的生物治療藥物。

3　凋亡機制在CD30+CLPD發(fā)病過程中的作用

LyP的一個顯著的臨床特點是皮損的自發(fā)性消退，數(shù)周內(nèi)單個皮損的自發(fā)性消退幾乎見于所有的LyP患者，然而只有20%左右的PCALCL患者的腫瘤性結(jié)節(jié)經(jīng)歷自發(fā)性的消退。CD30+CLPD患者皮損自發(fā)性消退的機制尚不清楚，大量的研究認(rèn)為凋亡通路在CD30+CLPD患者皮損自發(fā)性消退中發(fā)揮著重要的作用。Kikuchi等運用TUNEL技術(shù)檢測了LyP、PCALCL、蕈樣肉芽腫（MF）、皮膚B細(xì)胞淋巴瘤、皮膚假性淋巴瘤組織中細(xì)胞的凋亡指數(shù)，發(fā)現(xiàn)LyP與其他腫瘤相比，細(xì)胞的凋亡指數(shù)顯著增高[11]。凋亡相關(guān)蛋白Bax普遍表達在CD30+CLPD組織的腫瘤細(xì)胞中和CD30+CLPD來源的細(xì)胞系中，但在臨床經(jīng)過呈侵襲性，腫瘤結(jié)節(jié)缺乏自發(fā)性消退的系統(tǒng)性ALCL中卻表達缺失[12]。以上的研究均顯示凋亡機制在CD30+CLPD患者發(fā)病中起到關(guān)鍵的作用，但其確切的分子通路尚不清楚。Mori等[13]研究結(jié)果顯示，用免疫組化檢測CD30+CLPD患者的進展期和自發(fā)性消退的皮損中CD30L，發(fā)現(xiàn)CD30L只表達在消退期的皮損中，進一步運用分子分析發(fā)現(xiàn)，CD30L在消退期皮損中的表達顯著高于進展期的皮損。而又有研究顯示，重組CD30L 對CD30+ALCL細(xì)胞系具有很強的抗增生作用[14]。因此CD30L和CD30的相互作用介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用有可能參與了CD30+CLPD皮損的臨床消退過程。Paulli等抗凋亡蛋白BCL-2在LyP皮損中的表達顯著降低而在PCALCL皮損中卻顯著增高，而CD95/Fas在LyP和PCALCL皮損的表達均顯著增加。表明BCL-2在腫瘤細(xì)胞的抗凋亡機制中發(fā)揮重要作用，而CD95/Fas的激活有可能參與了皮損的自發(fā)性消退[15]。Li等[16]利用全基因組表達分析系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，LyP患者在向PCALCL的進展中，與促進細(xì)胞增生和生存、藥物抵抗相關(guān)的基因表現(xiàn)出顯著的表達上調(diào)，而與細(xì)胞粘附、細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞激活和細(xì)胞周期的基因卻表現(xiàn)出明顯的下調(diào)。

4　CD30+CLPD腫瘤細(xì)胞克隆的形成以及細(xì)胞遺傳學(xué)的改變

檢測克隆性增生的T細(xì)胞常常被用于CTCL 的診斷中。通過聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測TCR基因重排，可以在即使是很早期的CTCL中檢測到克隆性擴增的T細(xì)胞[17]。LyP患者的腫瘤細(xì)胞是否具有克隆性一直存在爭議，但現(xiàn)在已經(jīng)取得共識，即依據(jù)TCR基因重排分析，并非所有LyP患者的腫瘤性T細(xì)胞都具有克隆性[18]。Weiss通過Southern blot的方法發(fā)現(xiàn)6例LyP患者有5例具有TCRβ和γ基因的克隆性重排。值得注意的是從同一患者的不同皮損獲取的3份標(biāo)本表現(xiàn)出不同的TCRβ基因重排。因此他們認(rèn)為LyP是具有多克隆起源的克隆T細(xì)胞淋巴增生性疾病。最近單細(xì)胞PCR擴增TCRγ基因顯示LyP患者皮損內(nèi)的CD30+細(xì)胞是多克隆的，而單克隆T細(xì)胞來自皮損內(nèi)的小的CD30-CD3+T細(xì)胞[19]。而幾乎全部的CD30+PCALCL患者腫瘤細(xì)胞是克隆性的[19, 20]，單個細(xì)胞PCR擴增TCRγ鏈基因顯示克隆性T細(xì)胞來源于患者皮損內(nèi)的CD30+異形淋巴細(xì)胞[20]。在LyP的消退期和LyP進展到PCALCL的患者中發(fā)現(xiàn)了染色體的不穩(wěn)定性，但也有一部分LyP患者表現(xiàn)為染色體正常核型[21]。以上的研究表明LyP進展到PCALCL有可能經(jīng)歷了和結(jié)直腸腫瘤發(fā)生和發(fā)展相同的多重步驟如微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）、染色體不穩(wěn)定以及TGF-β的突變等[22]。基因表達譜分析、蛋白組學(xué)以及功能學(xué)研究顯示：遺傳學(xué)的不穩(wěn)定性導(dǎo)致了LyP基因表達的改變。通過全基因組表達分析系統(tǒng)，Reddy等研究發(fā)現(xiàn)在LyP進展到PCALCL的過程中與細(xì)胞增生和生存以及藥物抵抗相關(guān)的基因出現(xiàn)5倍或更高的表達上調(diào)，而與細(xì)胞粘附、凋亡、細(xì)胞激活和細(xì)胞周期抑制子以及基因組完整性相關(guān)的基因出現(xiàn)了5倍或更高的表達下調(diào)[16]。蛋白組學(xué)研究顯示參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、離子通道、凋亡、細(xì)胞粘附以及NF-kB和TGF-β信號通路相關(guān)的蛋白出現(xiàn)了1.5倍或更大的表達改變。而TGF-β信號通路在LyP 向PCALCL進展的過程中也出現(xiàn)了改變。研究表明，早期的LyP皮損內(nèi)的惡性T細(xì)胞克隆仍然能夠通過自分泌和旁分泌的形式對其自身的生長進展控制。但來源于進展期CD30+PCALCL的惡性T細(xì)胞克隆由于TGF-β的突變而導(dǎo)致了TGF-β介導(dǎo)的對其生長抑制作用消失，從而引起了細(xì)胞的生長加速[23]。而且由于TGF-β是強有力的免疫抑制因子，CD30+T細(xì)胞又可以通過分泌大量的TGF-β對周圍環(huán)境產(chǎn)生抑制，從而有利于LyP皮損內(nèi)CD30+T細(xì)胞逃逸周圍環(huán)境對其的免疫抑制。

5　結(jié)語

近20年來，皮膚淋巴瘤領(lǐng)域的研究進展迅速，使人們對皮膚淋巴瘤的認(rèn)識有了很大的提高，對皮膚淋巴瘤的分類有了初步的統(tǒng)一共識。其中由于CD30+CLPD組織病理學(xué)特征和表型特征之間具有重疊性，因此其最終的確診需要綜合臨床、組織病理、表型特征以及分子基因診斷等。所以臨床醫(yī)師和皮膚病理醫(yī)師或病理醫(yī)師的密切合作對CD30+CLPD的診斷以及最后的治療尤其重要。另外人們對皮膚淋巴瘤特別是CD30+CLPD的認(rèn)識還非常局限，相信隨著對其研究的深入，使我們對CD30+CLPD的認(rèn)識和治療都有一個較大的提高。

【參 考 文 獻】

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（本文編輯 敖俊紅）

? 中醫(yī)中藥 ?

Advances in the pathogenesis of cutaneous CD30+lymphoproliferative disorders

GU Xiao-guang，ZHANG Chun-lei
Department of Dermatology, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China

[Abstract]The spectrum of CD30+cutaneous lymphoproliferative disorders (CD30+CLPDs) includes lymphomatoid papulosis (LYP), primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma (PCALCL) and borderline cases that represent the second most common types of CTCL after mycosis fungoides (MF) and comprise approximately 25% of all CTCL. Recent years, refinement of histopathologic type, etiology research, abnormal lymphocyte apoptosis and abnormal gene expression provided new insights into the pathogenesis and therapy of CD30+CLPDs.

[Key words]CD30+cutaneous lymphoproliferative；Lymphomatoid papulosis；Primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma；Apoptosis

收稿日期（2014-08-19 修回日期 2014-10-31）

通訊作者：張春雷，E-mail: zhangchunleius@163.com

作者簡介：谷曉廣，醫(yī)學(xué)博士，研究方向：皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，

基金項目：國家自然科學(xué)基金面上項目（81372915）；首都臨床特色應(yīng)用研究（Z131107002213028）；國家自然科學(xué)基金青年項目（81402259）；北京大學(xué)第三醫(yī)院院臨床重點項目（BYSY201209）

DOI：10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20150315

[文章編號]1674-1293(2015)03-0208-04

[文獻標(biāo)識碼]A

[中圖分類號]R733.1