可溶性纖維介素2的免疫調(diào)節(jié)作用研究進展

彭 博, 戎瑞明, 許 明, 朱同玉*

1.復旦大學附屬中山醫(yī)院泌尿外科，上海 200032 2.上海市器官移植重點實驗室，上海 200032

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可溶性纖維介素2的免疫調(diào)節(jié)作用研究進展

彭 博1,2, 戎瑞明1,2, 許 明1,2, 朱同玉1,2*

1.復旦大學附屬中山醫(yī)院泌尿外科，上海 200032 2.上海市器官移植重點實驗室，上海 200032

可溶性纖維介素2 (soluble fibrinogen-like protein 2/fibroleukin, sFGL2)是調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells Treg)分泌的效應分子，具有免疫調(diào)節(jié)作用，對維持Treg的活性及功能十分重要。sFGL2還可以通過FcγRIIB受體，抑制樹突狀細胞的成熟，誘導B細胞凋亡，抑制T細胞的活化增殖，有望作為預防和治療排斥反應、誘導免疫耐受的新型藥物。文中總結了近年來關于sFGL2免疫調(diào)節(jié)作用的研究進展，介紹了sFGL2的結構、受體、與T細胞及抗原遞呈細胞的關系以及相關的信號通路，并探討了sFGL2在器官移植中的作用及臨床應用的可能。

可溶性纖維介素2；調(diào)節(jié)性T細胞；免疫調(diào)節(jié)；器官移植

可溶性纖維介素2(soluble fibrinogen-like protein 2/ fibroleukin, sFGL2)是一種新發(fā)現(xiàn)的由調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell, Treg)分泌的效應分子，其免疫調(diào)節(jié)作用日益受到人們的關注[1]。sFGL2是FGL2的分泌型[2]，屬于纖維蛋白原超家族(fibrinogen-like superfamily)成員，其編碼蛋白與纖維蛋白原的β和γ鏈具有36%的同源性[3]。FGL2還可以表現(xiàn)為膜型(mFGL2)，是一種II型跨膜蛋白，主要表達在激活的網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞上，包括內(nèi)皮細胞、巨噬細胞等，具有凝血酶原酶活性，在鈣離子及磷脂骨架存在的情況下，可以催化凝血酶原生成凝血酶，誘發(fā)凝血，并且參與固有免疫反應，與爆發(fā)性病毒性肝炎[4-6]、細胞因子誘導的流產(chǎn)綜合征(cytokine induced fetal loss syndrome)[7]、缺血再灌注損傷[8]、異種及同種異型移植物排斥反應[9-10]等相關。而由T細胞分泌的sFGL2，缺乏凝血酶原酶活性，表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)活性，并且對于維持Treg的活性和功能有重要作用[11]。

在本文中，將總結近年來關于sFGL2免疫調(diào)節(jié)作用方面的新進展，并且探討其在器官移植領域的臨床應用前景。

1 sFGL2的結構

關于sFGL2的結構，目前已經(jīng)研究的比較清楚。sFGL2是由fgl2基因(pT49基因)編碼的，人的fgl2基因位于7q11.23(HGNC ID: 3696)，小鼠的fgl2基因位于5qA3(MGI ID: 103266)，分別編碼439及432個氨基酸，兩者之間有80%的同源性[12]。通過系統(tǒng)進化樹分析，豬的fgl2基因與人的有更高的同源性，約為89%[13]。該基因在不同物種間高度的保守性，提示其編碼的FGL2蛋白在正常生理過程中可能發(fā)揮著不可替代的重要作用[14]。

sFGL2為260 kD的四聚體，由四條相同的65kD的單體通過二硫鍵組成。在小鼠的sFGL2中，兩條單體先通過Cys94-Cys94、Cys184-Cys184，或者Cys97-Cys97、Cys187-Cys187形成二聚體，再通過Cys94-Cys97、Cys184-Cys187形成四聚體。在sFGL2的羧基端，還通過Cys206-Cys235、Cys364-Cys377形成單體內(nèi)二硫鍵，這樣的結構對sFGL2的功能十分重要[13]。

sFGL2主要有兩個功能片段區(qū)域，CC(coiled-coil)段及FRED(fibrinogen-related domain)段。CC段靠近氨基端(人FGL2為AA73-165，小鼠為AA71-157)，具有高度的疏水性，與四聚體的形成密切相關，并且作為mFGL2的跨膜部分，可能參與了信號轉導，同時其絲氨酸殘基(人FGL2為Ser91，小鼠為Ser89)對于mFGL2的凝血酶原酶活性至關重要[15-17]。FRED段靠近羧基端(人FGL2為AA204-436，小鼠為AA197-429)，是sFGL2的特征片段，也被認為是可能具有免疫調(diào)節(jié)功能的片段，這是因為：(1)其他纖維蛋白原超家族的成員，如纖維蛋白原、tenascin、ficolin等，有類似的FRED片段，并且表現(xiàn)出免疫抑制活性[18-19]；(2)使用針對FRED片段的單抗，可以抑制sFGL2的功能，而針對CC段的單抗無此效果[18]；(3)FRED片段突變的sFGL2，免疫調(diào)節(jié)功能喪失[13]。深入研究sFGL2不同片段的功能，有助于進一步闡明sFGL2免疫調(diào)節(jié)作用的機制，也為其進一步藥物開發(fā)奠定基礎。

2 sFGL2的受體

sFGL2主要通過與抗原遞呈細胞(antigen presenting cell, APC)上的FcγRⅡB/FcγRⅢ受體結合來發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，而并非像同家族其他成員那樣，與Mac-1或TLR4結合[20]。FcγRⅡB(CD32)是單鏈跨膜蛋白受體，具有免疫受體酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif, ITIM)，與配體結合后酪氨酸發(fā)生磷酸化，與SH2結合，再募集蛋白磷酸酶(PTP)，進而抑制基因的轉錄。而FcγRⅢ(CD16)是有兩個亞單位的信號轉導受體，具有免疫受體酪氨酸激活基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif, ITAM)，可以激活相關基因的轉錄，與FcγRⅡB作用相反。sFGL2能同時與這兩種受體結合，并且在不同細胞中發(fā)揮不同的作用，其原因可能一方面在于不同細胞表達的FcγRⅡB/FcγRⅢ比例不同，另一方面在于sFGL2與它們的親和力不同，從而發(fā)揮免疫激活或者抑制效應[21]。

有趣的是，四聚體結構不是sFGL2發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用所必需的，這與其同家族的其他成員不同。單體的sFGL2雖然與FcγRⅡB受體的親和力下降，但是卻表現(xiàn)出更強的免疫抑制活性。這可能是由于四聚體的sFGL2位阻效應更強，影響信號轉導所致；也可能是因為單體的sFGL2與抑制性受體FcγRⅡB的親和力強于激活性受體FcγRⅢ，進而有更強的免疫抑制效果，但確切的機制還有待進一步研究[13]。

3 sFGL2與T細胞

Ruegg和Marazzi最早報道CD4+和CD8+T細胞可以組成性分泌sFGL2[2, 12]，隨后越來越多的報道顯示，CD4+CD25+Foxp3+Treg是分泌sFGL2的主要細胞[9, 22-23]，其中表達TIGIT分子(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domain)、具有高度抑制活性的CD4+CD25+Foxp3+Treg亞群可大量分泌sFGL2[24]。此外，小腸中具有免疫抑制作用的CD8αα+上皮內(nèi)淋巴細胞被發(fā)現(xiàn)可表達fgl2的mRNA[25]；大鼠的心臟移植模型中，CD8+CD45RClowTreg與初始CD8+Treg相比，fgl2基因表達上升[26]。關于這些細胞分泌sFGL2信號通路的研究不多，有研究顯示[27]，CD4+T細胞經(jīng)過TNF-α、IFN-γ刺激后可分泌sFGL2，并且c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)表達顯著上升，抑制JNK后，sFGL2表達下降；而p38及ERK無明顯變化，提示絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路中的JNK可能是CD4+T細胞分泌sFGL2的關鍵。

sFGL2對于Treg的功能也非常重要，在fgl2-/-小鼠中，Treg數(shù)量增加，但是抑制T細胞增殖的能力減弱；使用了抗FGL2單抗，Treg的抑制功能同樣減弱，并且與劑量相關，高劑量的單抗甚至可以幾乎完全阻斷Treg的抑制作用[11]。對于TIGIT+Treg，一旦中和或者去除sFGL2，其抑制T細胞增殖的功能顯著下降[24]。這說明Treg不僅分泌sFGL2，并且依賴sFGL2發(fā)揮其功能。

sFGL2可以抑制T細胞的增殖，但是其具體的途徑尚有爭議。Chan等報道，在ConA及anti-CD3、anti-CD28刺激T細胞增殖實驗中，加入sFGL2可抑制T細胞增殖，其抑制作用具有時間依賴性(主要在早期)和劑量依賴性，并且可以被抗FGL2單抗中和，表明sFGL2可以直接作用于T細胞，發(fā)揮抑制功能[18]。而Liu等人報道，sFGL2及其單體不能抑制ConA所致的T細胞增殖，只能抑制有APC參與的同種異型抗原刺激的T細胞增殖，表明sFGL2必須通過FcγRIIB作用APC來抑制T細胞增殖[13, 20]。由于T細胞上很少表達FcγRIIB，sFGL2是否可以直接作用于T細胞，以及是否通過作用于某一種T細胞亞型來發(fā)揮作用，仍然有待研究。

sFGL2還可以誘導Th0細胞向Th2細胞方向分化。利用射線處理的同種異型的成熟骨髓來源樹突狀細胞(BM-DC)刺激T細胞，加入sFGL2后，IL-4、IL-10表達增加，IL-2、IFN-γ表達下降[18]。而利用fgl2-/-小鼠的T細胞作為反應細胞進行混合淋巴細胞反應，發(fā)現(xiàn)IL-4的表達下降[11]。將能分泌sFGL2的TIGIT+Treg與初始T細胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)Th1、Th17細胞顯著受到抑制，而Th2細胞幾乎不受影響[24]。sFGL2通過對Th細胞分化的影響，使得Th2細胞增多而Th1、Th17細胞下降，可以減輕CLT所致的細胞性排斥反應，有利于免疫耐受的形成。

4 sFGL2對APC的作用

APC上大量表達sFGL2的受體FcγRⅡB/FcγRⅢ，sFGL2可以通過結合受體直接作用于APC。研究顯示，在fgl2-/-小鼠的脾臟中，DC及B細胞的比例及絕對數(shù)量上升了近30%，提示sFGL2可以抑制DC及B細胞的數(shù)量增加[11]。進一步的研究表明，在LPS刺激未成熟DC成熟的過程中加入sFGL2，可以顯著降低MHC-Ⅱ分子及共刺激分子CD80、CD86、CD40的表達，從而抑制DC成熟，使其喪失抗原遞呈的功能，減少T細胞的增殖[11, 13, 18, 20]。其機制可能是sFGL2與FcγRⅡB結合后，引起NK-κB轉位在各個時間段明顯減少，進而降低表面分子的表達[18]。

B細胞上也表達有FcγRⅡB，sFGL2與之結合后，能夠誘導B細胞凋亡；在不表達FcγRⅡB的B細胞株(A20IIA1.6)中，則可以避免sFGL2誘導的凋亡。Western blot結果顯示C3及C7被激活，PARP被剪切，提示sFGL2誘導的B細胞凋亡可能是由caspase級聯(lián)反應介導的[20]。對于一些非專職APC，如肝竇內(nèi)皮細胞，sFGL2同樣可以誘導其凋亡[8]。這些研究表明，sFGL2可以通過抑制APC的成熟及增殖，以及誘導APC的凋亡，進而阻斷T細胞活化與增殖，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

5 sFGL2與器官移植

隨著環(huán)孢素、他克莫司、雷帕霉素等抗排斥藥物的出現(xiàn)，器官移植取得了巨大的成功。但是，排斥反應依然是制約受者及移植物長期存活的重要因素，其中急性排斥反應(acute rejection, AR)是最常見的排斥類型[28-29]。無論是細胞性還是體液性排斥反應，APC遞呈同種異型抗原，激活T細胞的增殖分化，都是其關鍵步驟。抑制T細胞的激活、增殖與發(fā)揮效應，對預防和治療排斥反應、實現(xiàn)移植免疫耐受具有重要意義[30-32]。

CD4+CD25+Foxp3+Treg在實體器官的免疫耐受誘導與維持中發(fā)揮著重要作用，但其在臨床應用中仍存在不少疑問與爭議[1,33-36]。sFGL2作為新發(fā)現(xiàn)的Treg效應分子，通過作用于APC，可以抑制DC的成熟，誘導B細胞的凋亡，促使Th0細胞向Th2細胞分化，從而抑制T細胞的活化、增殖，有著良好的臨床應用前景。已經(jīng)有多項研究表明，sFGL2在免疫耐受的誘導中發(fā)揮重要作用。在同種異型的小鼠皮膚移植模型中，靜脈注射sFGL2組小鼠的移植皮膚存活時間明顯長于對照組；一旦停止注射sFGL2，移植皮膚在3～9 d內(nèi)發(fā)生病理證實的細胞性排斥反應，提示sFGL2具有強大的免疫抑制作用[20]。在大鼠的肝臟移植耐受模型中，研究者發(fā)現(xiàn)FGL2和FOXP3基因的表達同步上升[37]。使用雷帕霉素誘導的小鼠心臟移植耐受組與不用藥的排斥組相比，脾臟中及移植物中Foxp3+FGL2+Treg明顯增多；使用抗FGL2抗體后，可以阻斷免疫耐受的形成，提示雷帕霉素誘導的耐受可能是由sFGL2介導的[38]。

為了進一步證明sFGL2的免疫抑制作用，Bartczak等研究了fgl2過表達的轉基因小鼠，發(fā)現(xiàn)其血漿sFGL2水平與野生型小鼠相比增加了60%～70%，其Treg具有更強的抑制T細胞增殖的能力。同時，使用這種轉基因小鼠進行MHC不相容的心臟移植，在不使用其他免疫抑制藥物的情況下，約50%受體可以不發(fā)生排斥，而這與移植物中增多的Treg緊密相關[39]。Bezie等利用腺病毒作載體，在大鼠中過表達fgl2基因，同樣實現(xiàn)了心臟移植的免疫耐受，并且利用這些耐受大鼠的脾臟細胞進行了急性和慢性排斥的過繼細胞治療，發(fā)現(xiàn)B細胞發(fā)揮了重要作用，可以抑制CD4+T細胞的增殖，提示sFGL2可能參與誘導了調(diào)節(jié)性B細胞的生成[40]。

有趣的是，在病理活檢證實發(fā)生AR的腎移植受者中，發(fā)現(xiàn)血清中sFGL2的水平明顯高于非AR受者及正常對照者，并且II級T細胞介導的排斥反應組的血清中sFGL2水平明顯高于I級T細胞介導的排斥反應組[41]；同時，sFGL2的變化水平與外周中Treg的水平保持一致[42]。同樣的現(xiàn)象在小鼠心臟移植模型中也被發(fā)現(xiàn)，血清中sFGL2的最高水平出現(xiàn)在AR受者的急性期[38]。既往的研究已經(jīng)證實，在急性排斥的移植模型中，外周血Treg比例增加，并被募集到移植物局部，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，以抑制炎癥、減輕組織損傷[43-46]。sFGL2與Treg同步升高，說明可能在排斥反應的早期階段，Treg因炎癥反應反饋性升高，通過分泌sFGL2發(fā)揮作用[33]。對自發(fā)性肝臟移植耐受模型的連續(xù)監(jiān)測進一步證實了此觀點。在移植的早期階段(8～14 d)，移植肝發(fā)生了病理證實的嚴重細胞性排斥，此時促炎相關基因及Treg相關基因(包括fgl2)均高表達；但是后期，排斥反應逐漸被控制后，促炎相關基因進行性下降，而Treg相關基因仍然保持高表達[37]。這也說明，血清中sFGL2的水平及fgl2基因的表達具有時相性，并不能獨立作為區(qū)分排斥及耐受的標志物。

此外，還有研究顯示，sFGL2在體外可直接作用于腎小管上皮細胞(tubular epithelial cells, TEC)，通過上調(diào)Caspase、TNF、Bcl-2、NFKB等家族中促凋亡基因而非下調(diào)抗凋亡基因，來誘導TEC的凋亡[42]。TEC的凋亡根據(jù)發(fā)生的時間，可以分為兩個不同階段，包括早期凋亡(12～48 h)與晚期凋亡(數(shù)天后)。早期凋亡會加重腎小管的損傷，進一步影響腎臟功能；而晚期凋亡發(fā)生于腎小管恢復的過程中，凋亡的TEC會快速被吞噬，減輕了周圍組織的炎癥反應，有助于腎小管的重塑[47]。sFGL引起的TEC凋亡主要發(fā)生于早期階段，提示sFGL2及Treg在AR中可能還發(fā)揮著損傷作用。但是在體內(nèi)的復雜環(huán)境中，其濃度是否足以引起TEC凋亡，以及凋亡究竟發(fā)生在何種階段，還有待進一步研究[21, 42]。

6 展 望

作為新的Treg效應分子，sFGL2對于維持Treg的活性及功能有重要作用，受到人們越來越多的關注。sFGL2可以通過作用于APC，進而抑制T細胞的活化增殖，顯示出強大的免疫抑制活性，對于預防和治療排斥反應、誘導移植器官免疫耐受意義重大?？紤]FGL2具有不同的表達形式及潛在的凝血酶原酶活性，深入研究其不同結構域的功能，有助于進一步闡明其作用機制，并且為將來開發(fā)新的藥物打下堅實的理論基礎。

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[本文編輯] 廖曉瑜, 賈澤軍

Research progress on the role of soluble fibrinogen-like protein 2 in immunoregulation

PENG Bo1,2, RONG Rui-ming1,2, XU Ming1,2, ZHU Tong-yu1,2*

1. Department of Urology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China 2. Shanghai Key Laboratory of Organ Transplantation, Shanghai 200032, China

Soluble fibrinogen-like protein 2 (sFGL2), or fibroleukin, is an effector secreted by the regulatory T cells (Treg) and plays an important role in immunoregulation. It is critical for the maintenance of the activity and function of Treg, and can suppress the maturation of dendritic cells, induce the apoptosis of B cells and suppress the activation and proliferation of T cells through the FcγRIIB receptor, so that it is a promising drug for prevention and treatment of rejection, and induction of immune tolerance. This review concluded the recent progress of immunoregulatory research of sFGL2, including its structure and receptor, its effects on T cells and antigen presenting cells, its signaling pathway, its relationship with organ transplantation and its possibility for clinic use.

soluble fibrinogen-like protein 2 (sFGL2); regulatory T cells; immunoregulation; organ transplantation

2016-03-18 [接受日期] 2016-08-30

彭 博，博士，住院醫(yī)師. E-mail: pengbo_2000@163.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64037269, E-mail: tyzhu@fudan.edu.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160296

綜 述

R 392.4

A