復(fù)方甲亢片脫敏治療抗甲狀腺藥物致關(guān)節(jié)炎綜合征*

左新河　　趙　勇　　陳繼東　　裴　迅　　陳如泉

1湖北中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，武漢　4300652湖北省中醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢　430061

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·個案報道·

復(fù)方甲亢片脫敏治療抗甲狀腺藥物致關(guān)節(jié)炎綜合征*

左新河1趙勇2△陳繼東1裴迅2陳如泉1

1湖北中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，武漢4300652湖北省中醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢430061

抗甲狀腺藥物(ATD)治療是甲狀腺功能亢進(jìn)癥的三大治療方法之一，其臨床常見不良反應(yīng)有皮疹、胃腸道反應(yīng)等，嚴(yán)重毒副作用有再生障礙性貧血、血小板減少、白(粒)細(xì)胞減少、肝功能損害、紅斑狼瘡及血管炎等[1]。甲巰咪唑是常用的ATD之一。現(xiàn)將本科收治的1例復(fù)方甲亢片脫敏治療ATD致關(guān)節(jié)炎綜合征報告如下。

1病歷資料

患者，王某，女，26歲，2013年8月因“怕熱、多汗、心慌”等不適，來本院門診就診。診斷為“Grave’s病”。予以甲巰咪唑片20 mg/d，鹽酸普萘洛爾片30 mg/d治療，患者服藥19 d后出現(xiàn)皮膚瘙癢，全身散在皮疹，全身多關(guān)節(jié)疼痛，以雙肩關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)疼痛為主，在外院予以撲爾敏、強(qiáng)的松等藥物治療，9月起停用甲巰咪唑，皮膚瘙癢及皮疹較前緩解，雙側(cè)肩關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)仍游走性酸痛，左肩關(guān)節(jié)活動受限，無發(fā)熱，收入院治療。入院查體：體溫36.4 ℃，眼征(-)，甲狀腺Ⅱ度腫大，心率120次/min，左肩關(guān)節(jié)活動受限，關(guān)節(jié)無紅腫，無畸形，壓痛不明顯，局部皮溫?zé)o升高，全身散在皮疹，色紅，伴有抓痕。實驗室檢查甲狀腺功能：FT3為18.45 pg/ml，F(xiàn)T4為5.32 ng/dl，TSH為0.01 μIU/ml，TgAb>500 U/ml，TPOAb>1 300 U/ml，TRAb為28.24 U/L；血液分析：WBC為10.38×109/L；肝功能：ALT為47 U/L，AST為46 U/L，GGT為75 U/L，ALP為207 U/L，TBIL為29.6 μmol/L，DBIL為9.5 μmol/L，IBIL為21.2 μmol/L；甲狀腺彩超示：甲狀腺實質(zhì)彌漫性腫大，血流信號增強(qiáng)；心電圖示：竇性心動過速；ESR為41.7 mm/h，CRP為11.1 mg/L；肝腎功能正常；尿常規(guī)：白細(xì)胞(+++)，白細(xì)胞計數(shù)109.9個/μl；抗CCP、抗MPO、抗PR3、抗GBM均陰性，類風(fēng)濕因子正常。結(jié)合患者病史、用藥情況及輔助檢查，診斷：Grave’s病；關(guān)節(jié)炎綜合征；藥物性皮疹；肝功能損害(藥物性)。繼續(xù)停用甲巰咪唑，予以普萘洛爾片治療，并加用抗過敏、護(hù)肝、止痛治療?；颊哧P(guān)節(jié)疼痛及皮疹緩解后，其間建議患者行131I治療，但患者拒絕，要求繼續(xù)口服藥物治療，遂采用復(fù)方甲亢片脫敏療法。復(fù)方甲亢片起始劑量為每日1次，每次1片，觀察過敏及關(guān)節(jié)痛情況，每3日遞增1片，最大劑量為每日2次，每次5片，此后依據(jù)甲狀腺功能及患者病情調(diào)整復(fù)方甲亢片劑量。該患者復(fù)診未再出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛及皮疹。

2討論

目前認(rèn)為有關(guān)節(jié)痛表現(xiàn)的ATD不良反應(yīng)有單純關(guān)節(jié)痛、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎、藥物性狼瘡和關(guān)節(jié)炎綜合征[2]。單純關(guān)節(jié)痛表現(xiàn)為單個或幾個關(guān)節(jié)疼痛，局部無紅腫，不影響活動，可能進(jìn)展為嚴(yán)重的骨關(guān)節(jié)炎。ANCA相關(guān)性血管炎包括多個關(guān)節(jié)的疼痛和皮膚損害，嚴(yán)重時出現(xiàn)腎小球腎炎、肺出血，組織學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞浸潤的血管周圍炎，免疫學(xué)檢查ANCA陽性。藥物性狼瘡的表現(xiàn)包括皮膚光過敏、顴骨蝶形紅斑、發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛等，ANA陽性或狼瘡細(xì)胞陽性，補(bǔ)體水平下降等。

ATD關(guān)節(jié)炎綜合征的發(fā)生機(jī)制目前尚不明確，可能為：①在某些遺傳缺陷情況下，細(xì)胞結(jié)合銅離子能力下降，游離的銅離子與ATD結(jié)合影響了谷胱甘肽代謝，導(dǎo)致白介素釋放引起關(guān)節(jié)滑膜炎癥[3]；②ATD與某些大分子結(jié)合作為半抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體，也可能修飾了某些蛋白產(chǎn)生了免疫反應(yīng)，這可能是某些多關(guān)節(jié)炎綜合征患者血清ANA陽性的原因[2-4]；③ATD抑制甲狀腺激素合成，肌肉組織中甲狀腺激素水平急劇下降可致肌酸磷酸激酶溢出，可致關(guān)節(jié)和肌肉的疼痛或痙攣[5]；④ATD中的嘧啶基破壞了DNA的結(jié)構(gòu)，ATD中的硫基作為半抗原激活了機(jī)體的自身免疫反應(yīng)[6]。臨床特征，Mathieu等[7]認(rèn)為，關(guān)節(jié)炎綜合征的臨床表現(xiàn)分為兩類：一是風(fēng)濕病樣表現(xiàn)，常發(fā)生在治療最初的2個月內(nèi)，呈自限性，但通常較為嚴(yán)重，為游走性關(guān)節(jié)疼痛，可累及大關(guān)節(jié)和小關(guān)節(jié)的多個部位、常不伴腫脹或紅斑；二是對稱腫脹性多關(guān)節(jié)炎，常發(fā)生在治療數(shù)月之后，可呈間歇性發(fā)作，表現(xiàn)類似于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，可有關(guān)節(jié)的紅腫、疼痛和變形。ATD所致關(guān)節(jié)炎綜合征多發(fā)生在應(yīng)用甲巰咪唑劑量較大患者，女性多見，各年齡均可發(fā)病，主要表現(xiàn)為多發(fā)、游走性關(guān)節(jié)疼痛，可累及大、中、小關(guān)節(jié)，以雙下肢大關(guān)節(jié)為主，一般不發(fā)熱，關(guān)節(jié)無紅腫；既往有過敏性疾病史以及過敏性體質(zhì)者發(fā)生可能性大；實驗室檢查特點為白細(xì)胞計數(shù)及CRP可增高或正常，ESR增快，ANA可陽性，但ANCA陰性。

本觀察中的女性患者，在使用藥物19 d后出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎綜合征，既往無關(guān)節(jié)炎病史及家族史，表現(xiàn)為多發(fā)、游走性關(guān)節(jié)疼痛，但無明顯紅腫，結(jié)合實驗室檢查可排除其他疾病引起的關(guān)節(jié)疼痛，在停用ATD，并給予非甾體抗炎藥、激素治療后，癥狀消除，且無關(guān)節(jié)腫脹和畸形遺留。該患者伴有ATD所致過敏性皮疹，與報道[8]一致。因此，可以考慮為ATD關(guān)節(jié)炎綜合征。

如考慮ATD關(guān)節(jié)炎綜合征可能性大，應(yīng)立即停藥，輕癥患者停藥后關(guān)節(jié)疼痛即可消失；不建議改用另外的ATD治療，可能發(fā)生藥物間的交叉反應(yīng)；病情緩解后，可采用131I或者手術(shù)治療。對疼痛明顯或停藥后疼痛不能緩解者，可用非甾體抗炎藥治療，若非甾體抗炎藥效果欠佳，應(yīng)及時改用糖皮質(zhì)激素[6]。

本文采用復(fù)方甲亢片脫敏治療。復(fù)方甲亢片為本院自制中成藥，由白芍、黃芪、生地、玄參等中藥及小劑量甲巰咪唑組成，有益氣養(yǎng)陰、柔肝理氣、散結(jié)消癭的作用[9]。復(fù)方甲亢片的起始劑量為1片/d，每3～5 d遞增1片，以后逐漸遞增，觀察患者病情隨診而調(diào)整復(fù)方甲亢片劑量。以復(fù)方甲亢片脫敏治療的優(yōu)勢：①緩解臨床癥狀，控制甲狀腺功能；②為不愿或不宜采取ATD以外治療方法的患者提供一種新的療法；③較單純采取西藥脫敏，方法更便捷，劑量更容易掌握，增加患者依從性；④中藥具有免疫調(diào)節(jié)作用，可有效緩解免疫毒性反應(yīng)。筆者還發(fā)現(xiàn)，對于ATD過敏的患者，其甲狀腺功能亢進(jìn)癥總病程相對較短，可能與機(jī)體敏感性有關(guān)[10]。本觀察中，對患者藥物過敏性皮疹、ATD關(guān)節(jié)炎綜合征采用了復(fù)方甲亢片脫敏的方法治療，不僅成功脫敏，未再出現(xiàn)皮疹，還能有效緩解關(guān)節(jié)炎綜合征。

參考文獻(xiàn)

[1]劉超，蔣琳.抗甲狀腺藥物治療Grave’s病的再認(rèn)識[J].中國實用內(nèi)科雜志，2011，31(7)：523-526.

[2]安艷華，王旭東，曹秋梅.甲巰咪唑致多關(guān)節(jié)炎綜合征1例[J].臨床藥物治療雜志，2014，12(6)：60-62.

[3]RAFTER GW.Methimazole and arthritis[J].Scand J Rheumatol，1990，19(5)：385.

[4]WING S，F(xiàn)ANTUS IG.Adverse immunologic effects of antithroid drugs[J].CMAJ，1987，136(2)：121-127.

[5]吳和，夏治綱.抗甲狀腺藥物引發(fā)關(guān)節(jié)炎綜合征4例報道[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2013，11(6)：993-994.

[6]龔燕平，母義明，郭清華，等.甲巰咪唑所致嚴(yán)重過關(guān)節(jié)損傷2例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國實用內(nèi)科雜志，2010，30(5)：467-468.

[7]MATHIEU E，F(xiàn)AIN O，SITBON M，et al.Systemic adverse effect of antithyroid drugs[J].Clin Rheumatol，1999，18(1)：66-68.

[8]詹宇紅，瑪麗珍.他巴唑致關(guān)節(jié)炎綜合征2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].全科醫(yī)學(xué)臨床與教育，2011，9(5)：590-591.

[9]張濤，華川，陳如泉.復(fù)方甲亢片治療甲亢114例臨床分析[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，17(2)：91-92.

[10]秦倫，左新河.復(fù)方甲亢片脫敏治療Grave’s甲亢114例的臨床觀察[J].湖北中醫(yī)雜志，2014，36(10)：37-38.

doi：10.3969/j.issn.1674-4616.2016.03.021

(收稿日期：2016-03-12)

*國家中醫(yī)藥管理局第一批全國中醫(yī)學(xué)術(shù)流派傳承工作室項目(No.國中醫(yī)藥辦人教函[2012]170)

△通信作者，Corresponding author，E-mail：zhaoyongnfm@163.com