急性缺血性卒中動脈溶栓和取栓治療的研究進(jìn)展

姜超，徐俊，陳蓓蕾，李曉波，李軍

急性缺血性卒中是臨床上致死率、致殘率最高的疾病之一，在有效時間窗內(nèi)達(dá)到責(zé)任血管的再通是成功治療的關(guān)鍵。靜脈溶栓治療的有效性和安全性雖然得到多項大型臨床試驗的證實[1-3]，但存在選擇性差、大血管閉塞再通率低等缺點。近年來人們開始探索血管內(nèi)途徑治療急性缺血性卒中，如動脈溶栓、支架取栓，取得了一定進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1 動脈溶栓治療

與靜脈溶栓相比，動脈溶栓的優(yōu)勢在于藥物可直接作用于責(zé)任血管，因而具有選擇性高、用藥劑量小、局部藥物濃度高、血管再通率高、全身不良反應(yīng)較小等優(yōu)點。

重組尿激酶原在急性腦梗死中的應(yīng)用Ⅰ期研究（Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism Trial，PROACT）旨在評估大腦中動脈閉塞性卒中患者6 h內(nèi)動脈內(nèi)應(yīng)用重組尿激酶原的有效性及安全性。動脈溶栓組接受靜脈內(nèi)肝素及動脈內(nèi)6 mg重組尿激酶原聯(lián)合治療，對照組僅接受靜脈內(nèi)肝素治療。早期患者采用大劑量肝素治療方案，后期改用小劑量肝素治療方案。結(jié)果顯示，動脈溶栓組和對照組血管再通率分別為57%和14%，動脈溶栓組再通率明顯高于對照組。兩者24 h癥狀性顱內(nèi)出血率分別為15.4%和7.1%，動脈溶栓組出血風(fēng)險較高。該試驗的主要局限性在于：樣本量少、血管再通率及不同肝素劑量的影響[4]。

隨后的PROACT-Ⅱ期試驗增加了樣本量，共納入180例發(fā)病6 h以內(nèi)的大腦中動脈閉塞患者，并且為了提高血管再通率及降低顱內(nèi)出血率，采用小劑量肝素治療方案，動脈內(nèi)重組尿激酶原的使用劑量增至9 mg。研究結(jié)果顯示，動脈溶栓組血管再通率為66%，對照組為18%，顯示動脈溶栓組血管再通率顯著高于對照組，而且90 d良好預(yù)后率也明顯提高（動脈溶栓組40%，對照組為25%）。兩者24 h顱內(nèi)出血率分別為10%和2%，90 d死亡率差異無顯著性[5]。

此后，日本開展了大腦中動脈血栓局部纖溶治療試驗（Middle Cerebral Artery Embolism Local Fibrinolytic Intervention Trial，MELT），其目的是為進(jìn)一步驗證大腦中動脈閉塞性卒中患者6 h內(nèi)動脈內(nèi)應(yīng)用尿激酶治療的有效性及安全性。該研究共納入114例發(fā)病6 h內(nèi)的急性大腦中動脈M1或M2段閉塞患者，隨機分為動脈溶栓組和對照組。結(jié)果顯示，兩組90 d臨床預(yù)后良好率[改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分0～2分]分別為49.1%和38.6%，差異無顯著性，但動脈溶栓組90 d mRS評分為0～1分患者數(shù)明顯高于對照組（分別為42.1%和22.8%），差異有顯著性。在病死率、24 h內(nèi)顱內(nèi)出血率方面兩組之間差異無顯著性[6]。

2 機械取栓治療

對于急性顱內(nèi)大動脈栓塞引起的卒中，采用靜脈及動脈溶栓的方法，存在治療安全時間窗小、并發(fā)癥多等不利因素，難以達(dá)到理想的治療效果。而機械取栓理論上具有時間窗相對較長、迅速去除栓子、血管再通率高和術(shù)后出血并發(fā)癥較少等優(yōu)點，但是在2015年以前，多項臨床試驗并未顯示出機械取栓治療的優(yōu)越性。

卒中血管內(nèi)治療Ⅲ期試驗（Interventional Management of Stroke，IMS Ⅲ）是一項國際性、多中心、隨機和開放的臨床試驗。該試驗納入656例發(fā)病3 h內(nèi)的急性缺血性卒中患者，按照2∶1的比例隨機分為靜脈溶栓聯(lián)合機械取栓組和單純靜脈溶栓組。其中，溶栓聯(lián)合機械取栓組共434例，單純靜脈溶栓組222例。結(jié)果顯示盡管血管內(nèi)治療組有較高的再通率，但兩組之間90 d良好預(yù)后率無明顯差異（血管內(nèi)治療組為40.8%，對照組為38.7%），90 d死亡率（血管內(nèi)治療組為9.1%，對照組為21.6%）和治療30 h內(nèi)癥狀性腦出血發(fā)生率（血管內(nèi)治療組為6.2%，對照組為5.9%）差異均無顯著性。提示兩種治療方法在療效和安全上差異無顯著性，閉塞血管得到再通后患者臨床預(yù)后并未獲得顯著改善[7]。

急性缺血性卒中血管內(nèi)治療（Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke，SYNTHESIS Expansion）是一項由意大利藥品管理局資助的試驗。該試驗納入363例發(fā)病

4.5 h內(nèi)的急性缺血性卒中患者，隨機分為血管內(nèi)治療組和靜脈溶栓組，每組各181例。隨機分組后盡快實施治療，血管內(nèi)治療組發(fā)病至治療的平均時間為3.75 h，靜脈溶栓組為2.75 h。結(jié)果顯示，3個月后血管內(nèi)治療組無殘障生存人數(shù)為55例（mRS評分0～1分），靜脈溶栓組為63例。兩組在7 d內(nèi)癥狀性腦出血發(fā)生率均為6%，在嚴(yán)重并發(fā)癥及致死率方面差異亦無顯著性。該研究表明，對于急性缺血性卒中，血管內(nèi)治療并不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的靜脈溶栓治療[8]。

卒中機械取栓及再通試驗（Mechanical Retrieval and Recanalization of Stroke Clots Using Embolectomy Trial，MR RESCUE）是一項在北美完成的隨機、對照、開放標(biāo)簽和多中心的研究。該研究將發(fā)病8 h內(nèi)的前循環(huán)大動脈閉塞的卒中患者隨機分為血管內(nèi)治療組和靜脈溶栓標(biāo)準(zhǔn)治療組。所有患者均接受多模式計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，結(jié)果顯示，在存在缺血半暗帶的患者中，血管內(nèi)治療組與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，90 d的mRS評分差異無顯著性（血管內(nèi)治療組為3.9，標(biāo)準(zhǔn)治療組為3.4）；同樣，在無缺血半暗帶的患者中，兩組患者的90 d mRS評分差異亦無顯著性（血管內(nèi)治療組為4.0，標(biāo)準(zhǔn)治療組為4.4）。該研究也提示了血管內(nèi)治療并不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的靜脈溶栓治療[9]。

2013年新英格蘭雜志發(fā)表了上述3項研究，均未顯示出機械取栓治療的優(yōu)越性，被譽為急性腦血管病介入治療的“寒冬”，但這并不意味著機械取栓治療就此終結(jié)，上述研究的結(jié)果亦引發(fā)了廣泛的爭議：首先，3項研究主要采用第一代取栓裝置，較少采用新型支架類型的取栓器，已有研究證實，與Merci裝置相比，Solitaire和Trevo裝置更具優(yōu)勢[10-11]；其次，上述研究中血管內(nèi)治療組的治療時間均較靜脈溶栓組明顯延遲。這些因素可能影響了血管內(nèi)治療的效果。

2015年，急性腦血管病介入治療終于迎來了“春天”，在新英格蘭雜志上接連發(fā)布了5項臨床研究的結(jié)果：血管內(nèi)治療急性缺血性卒中的荷蘭多中心隨機臨床試驗（Multicenter Randomized Clinical Trial of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR CLEAN）[12-13]、對小梗死核心區(qū)和前循環(huán)近端閉塞的急性缺血性卒中強調(diào)縮短CT至血管再通時間的血管內(nèi)治療（Endovascular Treatment for Small Core and Anterior Circulation Proximal Occlusion with Emphasis on Minimizing CT to Recanalization Times，ESCAPE）[14-15]、Solitaire導(dǎo)管或血栓取栓術(shù)為首選的血管內(nèi)治療（Solitaire with the Intention or Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment，SWIFT PRIME）[16-17]、延長急性神經(jīng)功能缺損患者的動脈溶栓時間（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits-Intra-Arterial，EXTEND-IA）均顯示出血管內(nèi)治療的優(yōu)勢性，改變了人們對血管內(nèi)治療的認(rèn)識[18-19]。

MR CLEAN納入了500例發(fā)病6 h內(nèi)的前循環(huán)顱內(nèi)動脈閉塞的急性缺血性卒中患者，隨機分為標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合血管內(nèi)治療組及對照組即單純標(biāo)準(zhǔn)治療組。其中血管內(nèi)治療組233例，對照組267例。結(jié)果顯示，血管內(nèi)治療組和對照組在90 d良好預(yù)后率方面差異有顯著性（血管內(nèi)治療組32.6%，對照組19.1%），而在30 d內(nèi)死亡率（血管內(nèi)治療組為18.9%，對照組為18.4%）和癥狀性腦出血發(fā)生率（血管內(nèi)治療組為7.7%，對照組為6.4%）方面差異無顯著性。MR CLEAN試驗表明，在前循環(huán)顱內(nèi)動脈閉塞性急性缺血性卒中患者發(fā)病6 h內(nèi)，給予血管內(nèi)治療是安全、有效的[12]。

ESCAPE研究的目的是觀察對于梗塞灶較小、顱內(nèi)動脈近端閉塞且具有中等程度以上側(cè)支循環(huán)[電子計算機斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）示大腦中動脈區(qū)軟腦膜動脈超過50%充盈]的急性缺血性卒中患者，快速血管內(nèi)治療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的療效。該研究納入316例發(fā)病12 h內(nèi)的前循環(huán)顱內(nèi)動脈近端閉塞的患者，排除CT顯示大面積梗死及CTA顯示側(cè)支循環(huán)很差的患者。然后將參與者隨機分為對照組及治療組，即靜脈溶栓標(biāo)準(zhǔn)治療組和靜脈溶栓標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合支架取栓治療組。該研究因聯(lián)合治療療效十分顯著而提前終止。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者，從行頭顱CT到血管首次再通的平均時間為84 min，且患者恢復(fù)自理能力（90 d mRS評分為0～2分）的比率較對照組顯著增加（聯(lián)合治療組為53.0%，標(biāo)準(zhǔn)治療組為29.3%）；聯(lián)合治療組的死亡率較對照組顯著降低（聯(lián)合治療組為10.4%，標(biāo)準(zhǔn)治療組為19.0%）；兩組患者癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率差異無顯著性（聯(lián)合治療組為3.6%，標(biāo)準(zhǔn)治療組為2.7%）。ESCAPE試驗結(jié)果表明：梗塞灶較小且具有中等程度以上側(cè)支循環(huán)的顱內(nèi)動脈近端閉塞性急性缺血性卒中患者，及早的血管內(nèi)治療可顯著改善患者功能預(yù)后，同時降低死亡率。隨著更加快捷的工作流程的建立、更先進(jìn)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展與更有效的取栓設(shè)備的使用，血管內(nèi)治療將為中重度缺血性卒中患者帶來更大獲益[14]。

SWIFT PRIME研究將患者分為治療組和對照組，即靜脈溶栓聯(lián)合Solitaire支架取栓組和靜脈溶栓組。結(jié)果顯示治療組患者恢復(fù)自理能力的比率較對照組顯著增加（治療組為60%，對照組為35%）；兩組患者在致死率（治療組為9%，對照組為12%）和癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率（治療組為0%，對照組為3%）差異無顯著性。SWIFT PRIME試驗表明，在急性缺血性卒中患者中，對大血管前循環(huán)閉塞者給予聯(lián)合靜脈溶栓治療和Solitaire支架取栓術(shù)治療可減少3個月時卒中致殘率并增加患者存活率和生活自理能力[16]。

EXTEND-IA研究的目的是觀察使用先進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)選擇病例、應(yīng)用新取栓裝置和盡早干預(yù)是否會改善患者預(yù)后。2012年8月至2014年8月，共入組了70例患者。隨機分為標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療組和血管內(nèi)支架取栓組（每組分別為35例）。該研究強調(diào)術(shù)前影像學(xué)評估，基于CT灌注成像，所有入組患者頸內(nèi)動脈或大腦中動脈均有閉塞，且核心梗死體積小于70 ml。該研究因效果十分顯著而提前終止。研究結(jié)果顯示，支架取栓組71%的患者90 d隨訪獲得良好預(yù)后，而阿替普酶單一治療組獲得良好預(yù)后的比例只有40%。兩組間死亡率及癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率差異無顯著性。該結(jié)果提示，血管內(nèi)支架取栓能夠顯著改善急性缺血性卒中患者預(yù)后[18]。

3 小結(jié)

綜上所述，隨著醫(yī)療技術(shù)水平的進(jìn)步，血管內(nèi)治療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)靜脈溶栓治療有助于改善急性缺血性卒中患者的臨床治療效果。靜脈溶栓仍然是缺血性卒中的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，在此基礎(chǔ)上，對于臨床表現(xiàn)高度提示可能存在大血管閉塞的急性缺血性卒中患者[20]，通過多模式CT或MRI等影像學(xué)檢查，一旦明確存在大血管閉塞及缺血半暗帶，應(yīng)積極爭取開展動脈溶栓、取栓等血管內(nèi)治療。目前急性腦血管病血管內(nèi)治療方興未艾，缺血性卒中患者血管再通治療的手段仍在不斷豐富，如何選擇合適的治療方案從而提高血管再通率并提高患者未來生活質(zhì)量，仍需我們不斷地探索和研究。

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