腦血管再通臨床研究進展

嵇碧瑩，徐運

卒中成為我國第一大致殘及致死疾病，近年來逐漸呈現(xiàn)年輕化趨勢。缺血性卒中最終由于血管狹窄或閉塞引起，因此通過各種手段在有效時間窗內(nèi)重新恢復(fù)或開通病變血管，實現(xiàn)缺血腦組織的再灌注是治療的關(guān)鍵。靜脈溶栓是目前最為公認和有效的治療方案，但由于溶栓時間窗較窄以及顱內(nèi)出血風(fēng)險大，其臨床應(yīng)用受到限制。而動脈溶栓和動脈取栓等技術(shù)彌補了靜脈溶栓的部分不足，現(xiàn)將當今腦血管再通技術(shù)介紹如下。

1 靜脈溶栓治療

1995年美國國立神經(jīng)病和卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）的研究[1]首次證實了靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓，可有效地改善急性缺血性卒中預(yù)后，并為美國卒中協(xié)會的指南[2]提供證據(jù)，是早期血管再通治療重要的里程碑。當時rt-PA溶栓的治療時間窗為3 h，2009年歐洲急性卒中多中心研究（the European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS Ⅲ）成功地將治療時間窗延長至4.5 h[3]。我國九五攻關(guān)計劃研究證明，尿激酶對急性缺血性腦卒中6 h溶栓有效且安全性好[4]，為我國的急性腦血管病治療指南所采用[5]，除了rt-PA外，替奈普酶作為rt-PA的突變體，溶栓能力更強，目前處于Ⅲ期臨床試驗階段，具有很好的應(yīng)用前景[6-7]。

靜脈溶栓血管再通率為30%～92%[8]，癥狀性腦出血為1.7%～8.8%[9]。溶栓前對患者進行評估和溶栓前后是否聯(lián)合腦保護劑治療是目前研究的重點，目前尚無公認的評估方法來指導(dǎo)溶栓[10]，多個單中心小樣本研究顯示[11-14]，溶栓聯(lián)合依達拉奉治療能夠顯著增加血管再通率，降低出血風(fēng)險，改善患者預(yù)后（早期血管再通率由11.8%提高到56.5%，恢復(fù)良好的比例由45.5%提高到80.1%）。

2 血管內(nèi)治療

雖然靜脈溶栓是急性缺血性卒中治療的重要手段，但由于治療時間窗窄、存在大血管阻塞或有靜脈溶栓禁忌證等，大部分患者往往不能從中獲益。近年來隨著介入技術(shù)的發(fā)展，血管內(nèi)治療提供了一種新的選擇。血管內(nèi)治療分為藥物性再通及機械性再通，前者包括動脈溶栓及動靜脈聯(lián)合溶栓，而血管內(nèi)機械再通治療是近幾年血管再通研究的熱點，從起初的低谷到現(xiàn)在多個臨床研究的認可，血管內(nèi)機械治療成了急性缺血性卒中治療中最具有前景的治療手段之一，包括血管腔內(nèi)成形術(shù)、支架成形術(shù)、機械碎栓和橋接治療等。

2.1 藥物性再通

2.1.1 動脈溶栓 動脈溶栓通過導(dǎo)管直接將溶栓藥物輸送至栓子內(nèi)部或栓子附近，以達到提高局部溶栓藥物濃度的目的，能有效地針對病變血管提高血管再通率。急性大腦中動脈閉塞動脈內(nèi)使用重組尿激酶研究（Recombinant Pro-urokinase by Direct Arterial Delivery in Acute Middle Cerebral Artery Stroke，PROACT）Ⅰ/Ⅱ，對發(fā)病6 h以內(nèi)的急性缺血性卒中患者動脈使用rt-PA治療，雖然顱內(nèi)出血風(fēng)險由2%增加到10%，但溶栓療效明顯增強，改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分≤2分的患者由25%增加到40%，血管再通率由18%提高到66%且不增加整體死亡率[15-16]。Lee對多項動脈溶栓相關(guān)研究進行薈萃分析，結(jié)果顯示動脈溶栓的優(yōu)勢在于能夠降低用藥劑量，提高再通率，改善臨床預(yù)后，并且能減少顱內(nèi)和全身出血并發(fā)癥，雖增加顱內(nèi)出血率但不增加死亡率。由于技術(shù)和設(shè)備要求高，難以在基層醫(yī)院開展[17]。

2.1.2 動靜脈聯(lián)合溶栓 動靜脈聯(lián)合溶栓是指患者在4.5 h時間窗內(nèi)接受靜脈溶栓治療的同時，行數(shù)字減影血管造影術(shù)（digital subtraction angiography，DSA）并根據(jù)血管閉塞情況加用動脈溶栓的一種治療措施。既能避免單純動脈溶栓導(dǎo)致的院內(nèi)時間延誤，同時也能增加局部溶栓藥物濃度，更大程度地恢復(fù)血流供應(yīng)。卒中的介入管理（the Interventional Management of Stroke，IMS）Ⅰ研究比較了動靜脈聯(lián)合溶栓治療與單用靜脈溶栓治療，結(jié)果顯示動靜脈聯(lián)合溶栓治療3個月時的巴氏指數(shù)（Barthel Index，BI）明顯改善，IMS Ⅱ是在IMS Ⅰ基礎(chǔ)上進行改進，導(dǎo)管頭端設(shè)有超聲裝置，溶栓效果更佳[18-19]。Mazighi團隊納入15項臨床研究，薈萃分析提示動靜脈聯(lián)合溶栓的總體再通率（69.6%）及患者的遠期預(yù)后（理想預(yù)后率為48.9%）優(yōu)于單純靜脈溶栓，并且不增加死亡率和出血率[20]。與單獨動脈溶栓相同，動靜脈聯(lián)合溶栓治療對硬件要求高，基層醫(yī)院難以開展，另外需要卒中治療團隊更加快速與默契的配合。

2.2 機械性再通 部分動脈閉塞的患者，例如大腦中動脈的M1段閉塞等，單純采用靜脈溶栓治療血管再通率低，且存在較高的出血風(fēng)險及一定的禁忌證，機械取栓可以作為這一部分患者實現(xiàn)血管再通優(yōu)先考慮的治療方案。機械取栓是通過血管介入的手段，將取栓裝置送至血管閉塞處，進行機械性碎栓與取栓，以達到恢復(fù)血管再通的目的。機械取栓裝置相繼經(jīng)歷了第一代的Merci取栓裝置、Penumbra吸栓系統(tǒng)和第二代的Solitaire和Trevo支架型復(fù)流取栓裝置。多個臨床試驗[21-22]表明，與Merci裝置相比，Solitaire血管再通率高（93.5%vs75%），Trevo成功率高（86%vs60%）。機械取栓在機械性再通中占有重要的地位。除了機械取栓外，機械性再通還包括機械血栓碎裂術(shù)、超聲輔助溶栓和激光溶栓術(shù)等。

2.3 橋接治療 橋接治療是近幾年血管再通治療的主要方向，是指在標準靜脈溶栓治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合血管內(nèi)取栓，能進一步恢復(fù)血管再通并改善最終預(yù)后。然而橋接治療的發(fā)展并非一帆風(fēng)順，2013年幾項關(guān)于橋接治療的臨床研究均提示，與單用靜脈溶栓治療比較無優(yōu)勢，這對卒中橋接治療無疑是一個沉重的打擊。隨著這兩年不斷地反思及技術(shù)上的改革，2015國際卒中大會上同時發(fā)布了4項臨床試驗結(jié)果，分別是急性缺血性卒中血管內(nèi)治療多中心隨機臨床研究（Multicenter Randomized Clinical Trials of Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR CLEAN）、小病灶的梗死核心及近端閉塞的缺血性腦卒中研究（Endovascular Treatment for Small Core and Proximal Occlusion Ischemic Stroke，ESCAPE）、延長急診神經(jīng)功能缺損患者溶栓時間-動脈內(nèi)介入治療研究（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits-Intra-Arterial，EXTEND-IA）、血栓切除術(shù)血管內(nèi)治療的支架研究（Solitaire With the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment，SWIFT PRIME），一致以充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療較單獨靜脈溶栓更有利于改善患者預(yù)后，從而開啟了橋接治療的新篇章，以下對這幾項具有跨時代意義的研究進行簡介。

世界卒中組織（World Stroke Organization，WSO）2014上公布的MR CLEAN研究[23]是一項多中心、前瞻性、隨機和開放性血管內(nèi)治療缺血性卒中的研究，入組發(fā)病6 h內(nèi)的急性缺血性前循環(huán)卒中、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，

NIHSS）評分≥2分、年齡≥18歲的患者。結(jié)果顯示，急性缺血性卒中患者在發(fā)病6 h內(nèi)（大多數(shù)經(jīng)過靜脈t-PA溶栓治療）進行血管內(nèi)治療獲得良好結(jié)局（3個月mRS評分≤2分）的比例為32.6%（僅靜脈溶栓組為19.1%）。該研究提示，對于急性缺血性卒中患者，仍應(yīng)優(yōu)先考慮進行靜脈rt-PA溶栓治療，若溶栓效果不好，6 h內(nèi)的前循環(huán)梗死患者建議進一步行血管內(nèi)治療。

ESCAPE研究[24]納入前循環(huán)近端顱內(nèi)動脈閉塞，起病時間小于12 h，小梗死灶及較好的側(cè)支循環(huán)的急性缺血性腦卒中患者共316例，對于發(fā)病4.5 h內(nèi)的患者進行rt-PA靜脈溶栓治療，并隨機分為接受標準治療組和聯(lián)合血管內(nèi)治療組。該項研究由于兩組的統(tǒng)計學(xué)差異有顯著性而提前終止，提示聯(lián)合血管內(nèi)治療組較標準治療組的神經(jīng)功能恢復(fù)更好（3個月mRS評分≤2分的比例由29.3%增加到53.0%），并使死亡率減半（從19%降低到10.4%）。

EXTEND-IA研究[25]在10個研究中心共入組患者70例。所有研究者在溶栓前均進行頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）灌注評估，選取頸內(nèi)動脈或大腦中動脈都有閉塞，且核心梗死體積小于70 ml的患者，隨機分為標準內(nèi)科治療組和血管內(nèi)支架取栓組。研究結(jié)果顯示支架取栓組患者預(yù)后明顯優(yōu)于單用rt-PA組（3個月mRS評分≤2分的比例由40%增加到71%），且兩組間死亡或癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率差異無顯著性，總而言之，血管內(nèi)取栓能夠顯著改善急性缺血性卒中患者的預(yù)后。

SWIFT PRIME研究[26]納入來自39個醫(yī)療中心的196例可在6 h內(nèi)獲得機械取栓治療的患者。研究發(fā)現(xiàn)對大血管前循環(huán)閉塞的急性缺血性卒中患者聯(lián)合溶栓和Solitaire FR支架取栓術(shù)治療能明顯改善遠期神經(jīng)功能（3個月mRS評分≤2分的比例由35%增加到60%），并且不增加出血率和死亡率。

這4項具有里程碑意義的血管內(nèi)治療研究的成功，關(guān)鍵在于從發(fā)病到接受治療時間的縮短，一站式CT掃描對患者的評估以及更加先進的介入治療設(shè)備和更優(yōu)秀的治療團隊。通過精確的影像學(xué)技術(shù)選擇合適的、能夠獲益的患者，從而較大程度地提高治療的有效性及改善患者的預(yù)后，這對于今后介入治療的發(fā)展方向是一個很重要的提示。未來對如何縮短從起病到接受治療的時間，提高卒中治療團隊的技術(shù)水平與合作性是重要的關(guān)注點。

急性缺血性卒中患者的血管再通，除了指南推薦的使用rt-PA靜脈溶栓之外，其他血管再通方法雖現(xiàn)已取得一定成就，但仍處于探索階段。2015年靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療獲得了里程碑式的突破，這同時對神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生的技術(shù)及團隊合作也提出了嚴峻挑戰(zhàn)。今后血管再通這一領(lǐng)域會有更多更先進的技術(shù)和更多大型臨床研究結(jié)果值得我們期待。

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