甲狀腺乳頭狀癌的治療進(jìn)展

龐玉娟，劉文興，高景利，張景義*

（華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院開灤總醫(yī)院，1.內(nèi)分泌科；2.病理科；3.重癥醫(yī)學(xué)科，河北 唐山 063000）

甲狀腺乳頭狀癌的治療進(jìn)展

龐玉娟1，劉文興2，高景利3，張景義1*

（華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院開灤總醫(yī)院，1.內(nèi)分泌科；2.病理科；3.重癥醫(yī)學(xué)科，河北 唐山 063000）

甲狀腺；乳頭狀癌；治療進(jìn)展

1 背 景

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）約占甲狀腺癌的90%，預(yù)后較好。近年來，由于超聲的廣泛應(yīng)用，PTC得到早期發(fā)現(xiàn)，特別是直徑≤1 cm的甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）的發(fā)病率逐年上升[1]，而總體死亡率并沒有隨之增加，預(yù)計到2019年，在美國它將躍居女性癌癥的第三位，醫(yī)療支出約190～210億美金，對社會和個人造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。

2 原發(fā)灶治療

2.1 甲狀腺全切和腺葉切除之爭

原發(fā)灶治療的主要方式仍是手術(shù)，到目前為止，因為沒有隨機(jī)大樣本對照臨床試驗，所以兩者療效的比較主要依賴回顧性分析，存在爭議。甲狀腺全切的支持者認(rèn)為：①治療更徹底，避免遺漏微小病灶和二次手術(shù)；②便于術(shù)后行放射性治療；③便于通過Tg濃度、超聲影像和核吸收掃描監(jiān)測原位是否復(fù)發(fā)；④可以更準(zhǔn)確評估患者術(shù)后分期和危險度分層[3-4]。甲狀腺腺葉切除的支持者認(rèn)為：①PTC惰性生物學(xué)和預(yù)后良好的特點；②術(shù)后甲狀旁腺功能減退和喉返神經(jīng)損傷的風(fēng)險降低；③對生存率沒有明確的益處[5]。Bilimoria等[6]利用美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（NCDB）研究52173位PTC患者分析對直徑＞1 cm者進(jìn)行甲狀腺全切，其死亡率和復(fù)發(fā)率低于腺葉切除者。Mendelsohn等[7]運用美國監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫研究22724位PTC患者發(fā)現(xiàn)接受甲狀腺全切或腺葉切除的生存率無差異。目前，更多的提倡個體化治療，外科醫(yī)生必須權(quán)衡低危患者的風(fēng)險與受益，在多學(xué)科團(tuán)隊下制定整體治療方案，選擇最佳手術(shù)方式。中危和高危特征的患者（包膜外侵犯或局部晚期病變、多灶、侵襲性亞型、侵犯血管、淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、患者因素如甲狀腺癌家族史、頭頸部放射史）考慮全切。

2.2 PTMC的手術(shù)范圍之爭

PTMC的手術(shù)范圍也是一個爭議之處，其疾病管理方式有：嚴(yán)密監(jiān)測、腺葉切除、甲狀腺全切伴或不伴碘放療。Ito等[8]通過超聲密切監(jiān)測評估1235位經(jīng)細(xì)針活檢穿刺證實的PTMC患者，排除條件：①已經(jīng)發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；②出現(xiàn)侵犯喉返神經(jīng)或氣管征象者；③FNAB發(fā)現(xiàn)高度惡性腫瘤者；④腫瘤位置毗鄰喉返神經(jīng)或氣管者。平均隨訪75個月，腫瘤增大到1.2 cm或出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者被視為病情進(jìn)展，行手術(shù)治療，其中191例患者因為各種原因接受手術(shù)，除一例殘余組織復(fù)發(fā)外，其他無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死于PTC。這也提示PTMC的惰性生物學(xué)特性，手術(shù)范圍不必過大，年齡大的人群可以考慮超聲監(jiān)測；年輕和中高危PTC患者行積極治療可能更合適。

3 頸部淋巴結(jié)治療

PTC常經(jīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移到頸部，早期即可發(fā)生，PTC頸部轉(zhuǎn)移可能與預(yù)后相關(guān)。最常見轉(zhuǎn)移途徑是原發(fā)灶→Ⅵ區(qū)（也叫中央?yún)^(qū)）→頸側(cè)→遠(yuǎn)處，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最常發(fā)生在Ⅵ區(qū)，也可見原發(fā)灶直接轉(zhuǎn)移到頸側(cè)者即跳躍轉(zhuǎn)移。20～90%患者在診斷時Ⅵ區(qū)已有轉(zhuǎn)移[9-11]，2015ATA指南提出在PTC手術(shù)之前已淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者行治療性頸部清掃；推薦對單灶、腫瘤直徑＜1 cm、無包膜外浸潤、無家族史和頭頸放射史的cN0甲狀腺乳頭狀癌患者行腺葉切除[4]，除此之外的cN0患者是否行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃（prophylactic central lymph node dissection，pCLND），同樣因為沒有大樣本隨機(jī)對照，尚無統(tǒng)一意見。支持者認(rèn)為：①清掃Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)可以更徹底地去除微小轉(zhuǎn)移灶；②更準(zhǔn)確的臨床分期便于指導(dǎo)患者個體化治療，對于年齡＞45歲者，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性會導(dǎo)致臨床分期升級；③降低甲狀腺免疫球蛋白濃度，減少因淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移造成的再次手術(shù)，可能改善總體生存率。反對者認(rèn)為：①缺少擴(kuò)大手術(shù)范圍而患者受益的證據(jù)；②對原位復(fù)發(fā)的影響小，且增加了并發(fā)癥的風(fēng)險；③可能存在過度治療，并且增加PTMC的經(jīng)濟(jì)管理成本[4-12]。

4 131I放療

術(shù)后是否進(jìn)行放療以及放療的劑量應(yīng)該根據(jù)腫瘤特征和危險度分層而定。2015ATA指南推薦131 I放療作為高危型甲狀腺全切后的常規(guī)手段，應(yīng)用目的在于消除殘余腺葉，而對低、中危型不常規(guī)推薦，放射劑量分別為：①低、中危型者30 mCi；②高危型且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者≤150 mCi；③對有肺或骨遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者100～200 mCi；④年齡大于70歲者≤150 mCi[4]。

5 藥物治療

傳統(tǒng)化療藥物如阿霉素對病人益處不明顯。小分子化療藥物酪氨酸激酶抑制劑對發(fā)生轉(zhuǎn)移且131I不敏感的病人50～60%在1～2年內(nèi)控制平穩(wěn)，不可忽略的是該類藥物嚴(yán)重的副作用如手足皮膚反應(yīng)、腹瀉、皮疹、疲勞和體重減輕等限制了其應(yīng)用，一般只應(yīng)用于不能手術(shù)切除、131I不敏感而且病情進(jìn)展者[13]。未來更多小分子化療藥物值得進(jìn)一步探索。

6 總 結(jié)

目前，手術(shù)依然是治療PTC的主要方式，但有趨于保守傾向。外科醫(yī)生要運用指南和危險度分層做好患者手術(shù)范圍、淋巴結(jié)管理和聯(lián)合治療評估。多學(xué)科合作進(jìn)行個體化治療，實現(xiàn)最佳預(yù)后。

[1] Kent W D T,Hall S F,Isotalo P A,et al.Increased incidence of differentiated thyroid carcinoma and detection of subclinical disease[J].Canadian Medical Association Journal,2007,177(11):1357-1361.

[2] Aschebrook-Kilfoy B,Schechter R B,Shih Y C T,et al.The Clinical and Economic Burden of a Sustained Increase in Thyroid Cancer Incidence[J].Cancer Epidemiology Biomarkers & Preventi on,2013,22(7):1252-1259.

[3] Kebebew E,Clark O H.Differentiated thyroid cancer:"complete" rational approach[J].World J Surg,2000,24(8):942-951.

[4] Haugen B R,Alexander E K,Bible K C,et al.2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer:The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer[J]. Thyroid,2016,26(1):1-133.

[5] Adam M A,Pura J,Gu L,et al.Extent of Surgery for Papillary Thyroid Cancer Is Not Associated With Survival[J].Ann Surg,2014,260(4):601-607.

[6] Bilimoria K Y,Bentrem D J,Ko C Y,et al.Extent of Surgery Affects Survival for Papillary Thyroid Cancer[J].Ann Surg,2007,246(3):375-384.

[7] Mendelsohn A H,Elashoff D A,Abemayor E,et al.Surgery for papillary thyroid carcinoma:is lobectomy enough?[J].Arch Otolaryngol Head Neck Surg,2010,136(11):1055-1061.

[8] Ito Y,Miyauchi A,Kihara M,et al.Patient age is signif i cantly related to the progression of papillary microcarcinoma of the thyroid under observation[J].Thyroid,2014,24(1):27-34.

[9] Shindo M,Wu J C,Park E E,et al.The importance of central compartment elective lymph node excision in the staging and treatment of papillary thyroid cancer[J].Arch Otolaryngol Head Neck Surg,2006,132(6):650-654.

[10] 朱永學(xué),王弘士,吳 毅,等.甲狀腺乳頭狀癌Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)的歸屬[J].中華外科雜志,2004,1(4):38-40.

[11] Machens A,Hinze R,Thomusch O,et al.Pattern of nodal metastasis for primary and reoperative thyroid cancer[J].World J Surg,2002,26(1):22-28.

[12] Chan A C,Lang B H,Wong K P.The pros and cons of routine central compartment neck dissection for clinically nodal negative(cN0) papillary thyroid cancer[J].Gland Surg,2013,2(4):186-195.

[13] Anderson R T,Linnehan J E,Tongbram V,et al.Clinical,Safety,and Economic Evidence in Radioactive Iodine–Refractory Differentiated Thyroid Cancer:A Systematic Literature Review[J]. Thyroid,2013,23(4):392-407.

本文編輯：王 琦

R736.1

A

ISSN.2095-6681.2016.32.018.02

張景義，zhangjingyi63@sina.com