重癥急性胰腺炎國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南的演變及診治進(jìn)展

榮亞梅 許威 向曉輝 陳凱 夏時(shí)海

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·綜述與講座·

重癥急性胰腺炎國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南的演變及診治進(jìn)展

榮亞梅 許威 向曉輝 陳凱 夏時(shí)海

重癥急性胰腺炎(SAP)因其高死亡率在國(guó)內(nèi)外研究中普遍受到關(guān)注。隨著人們對(duì)SAP病理生理學(xué)和器官功能衰竭認(rèn)識(shí)的不斷深入，其治療方式也隨之得到發(fā)展，從最初非手術(shù)治療為主，到20世紀(jì)70年代的外科手術(shù)為主導(dǎo)，發(fā)展到80年代后提出的“個(gè)體化治療方案”[1]。在影像學(xué)技術(shù)和重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展下，SAP的治療如今已經(jīng)由外科、內(nèi)科、重癥監(jiān)護(hù)科、影像科、檢驗(yàn)科等多學(xué)科共同協(xié)作完成。為了能夠客觀地認(rèn)識(shí)和了解SAP診治新要點(diǎn)，更清晰和明確地指導(dǎo)臨床工作，本文通過檢索20余年來國(guó)內(nèi)外SAP診治指南，對(duì)SAP國(guó)內(nèi)外診治進(jìn)展作一綜述。

一、SAP的定義及分類

1．國(guó)外關(guān)于SAP的定義及分類：1992年亞特蘭大會(huì)議制定的急性胰腺炎(AP)的分類具有里程碑式的重要意義。其首次從臨床角度將AP劃分為輕癥AP(mild acute pancreatitis, MAP)和SAP，并明確SAP定義。AP患者合并器官功能衰竭和(或)胰腺局部并發(fā)癥(胰腺壞死、急性囊腫、胰腺膿腫)為SAP[2]。伴隨著SAP診療工作的進(jìn)一步發(fā)展，越來越多的醫(yī)療工作者發(fā)現(xiàn)亞特蘭大分類存在一定的局限性，SAP診斷不夠精確，診斷為SAP的患者過多，并且其住院病死率的差別很大，使得臨床醫(yī)師不能依據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)估其預(yù)后，不能很好地指導(dǎo)臨床診治工作。其中有一部分SAP患者存在一過性器官功能衰竭和(或)局部并發(fā)癥[3]，其病死率和MAP相似，只是比MAP治療時(shí)間長(zhǎng)。因此對(duì)AP診斷標(biāo)準(zhǔn)及分類重新修訂的要求日漸迫切。2012年，國(guó)際AP專題研討會(huì)對(duì)亞特蘭大分類和定義進(jìn)行了修訂。根據(jù)嚴(yán)重程度將AP分為MAP、中度重癥急性胰腺炎(moderate severe acute pancreatitis, MSAP)和SAP。MAP是指沒有器官功能衰竭，沒有局部或全身并發(fā)癥；MSAP是指有短暫性器官功能衰竭(器官功能衰竭<48 h)，或者合并局部或全身并發(fā)癥，患者可有腹痛、腹脹、發(fā)熱等癥狀，白細(xì)胞及淀粉酶水平升高；當(dāng)器官功能衰竭持續(xù)>48 h，不管有無全身或局部并發(fā)癥，均定義為SAP[4]。此次修訂對(duì)SAP的分類更加精確和細(xì)致，為全球范圍內(nèi)的醫(yī)療和科研工作者提供了統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，更加有利于對(duì)SAP研究結(jié)果的比較。同時(shí)對(duì)于AP診治和預(yù)后的判斷更加細(xì)化，給予臨床醫(yī)師更多的指導(dǎo)和幫助。

2．中國(guó)SAP分類：2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組制定了《重癥急性胰腺炎指南》，2009年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胰腺病學(xué)組起草了《重癥急性胰腺炎內(nèi)科規(guī)范治療建議》，兩個(gè)學(xué)會(huì)分別代表了外科和內(nèi)科領(lǐng)域，對(duì)SAP的定義、分類、并發(fā)癥等內(nèi)容進(jìn)行闡述，其主要部分參考了1992年亞特蘭大標(biāo)準(zhǔn)，但又結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況，有所不同。不同點(diǎn)主要體現(xiàn)在以下兩個(gè)方面：將SAP不并發(fā)臟器功能障礙稱為Ⅰ級(jí)，并發(fā)臟器功能障礙為Ⅱ級(jí)；經(jīng)過72 h充分液體復(fù)蘇治療后，仍出現(xiàn)臟器功能衰竭的患者為暴發(fā)性AP(fulminant acute pancreatitis, FAP)[5]。雖然這一概念是基于臨床診治的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分類，具有可操作性，但是缺乏確實(shí)可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。因此2013年在上海制定的《中國(guó)急性胰腺炎診治指南》中，正式提出不再使用FAP的概念，因?yàn)槎x中提及的72 h不能反映預(yù)后，且其診斷標(biāo)準(zhǔn)之一的全身炎癥反應(yīng)綜合征也只是部分AP的臨床表現(xiàn)，并不能反映病情的嚴(yán)重程度[6]。在之后制定的AP指南中，都是沿用了亞特蘭大標(biāo)準(zhǔn)，將SAP分為MSAP和SAP，不再使用FAP的概念[7-9]。

二、SAP局部并發(fā)癥

一直以來，關(guān)于SAP局部并發(fā)癥的解釋，國(guó)內(nèi)外都是沿用1992年亞特蘭大標(biāo)準(zhǔn)，將局部并發(fā)癥分為4類：急性液體積聚、胰腺及胰周組織壞死、急性胰腺假性囊腫和胰腺膿腫[2]。但是隨著影像學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，尤其是高分辨率多排螺旋CT技術(shù)的逐漸成熟，對(duì)于胰腺和胰周積聚的位置、內(nèi)容物性質(zhì)、壁的厚度能進(jìn)行更詳細(xì)地觀察和分析，從而對(duì)胰腺局部并發(fā)癥的認(rèn)識(shí)也更加準(zhǔn)確。在2012年亞特蘭大會(huì)議上對(duì)AP局部并發(fā)癥重新進(jìn)行了修訂，根據(jù)有無胰腺組織壞死，以及有無囊壁包裹，劃分為急性胰周液體積聚、胰腺假性囊腫、急性壞死性積聚、包裹性壞死4類[4]。發(fā)病早期，SAP可能會(huì)出現(xiàn)急性胰周液體積聚或急性壞死性積聚，這兩種積聚如不能自行吸收，被炎性包裹后分別形成胰腺假性囊腫和包裹性壞死。急性胰周液體積聚和胰腺假性囊腫一般會(huì)自行吸收，很少發(fā)生感染，無需特殊處理。急性壞死性積聚和包裹性壞死，一般出現(xiàn)在壞死性胰腺炎患者，有可能出現(xiàn)感染，稱為感染性急性壞死性積聚或感染性包裹性壞死，根據(jù)臨床需要進(jìn)行引流治療。我國(guó)近年來制定的關(guān)于AP的指南中參照了亞特蘭大新修訂的局部并發(fā)癥的定義[6, 9]，除了上述并發(fā)癥外，保留了胰腺膿腫這一分類。國(guó)內(nèi)外都有相關(guān)報(bào)道，僅使用穿刺引流術(shù)就可以治愈胰腺膿腫，說明壞死組織很少，用包裹性壞死定義并不精確。因?yàn)橐认倌撃[結(jié)構(gòu)和治療的特殊性，所以保留了關(guān)于胰腺膿腫的概念，強(qiáng)調(diào)了胰腺或胰周膿液發(fā)生包裹，胰腺膿腫形成時(shí)，需早期選擇創(chuàng)傷小的引流手術(shù)。除此之外，其他并發(fā)癥還有胸腔積液、胃流出道梗阻、消化道瘺、腹腔出血、假性囊腫出血、脾靜脈或門靜脈血栓形成、壞死性結(jié)腸炎等。

三、SAP發(fā)病初期的處理

在SAP疾病進(jìn)展過程中，一些炎癥遞質(zhì)的釋放引起血管通透性增加，液體進(jìn)入組織間隙，導(dǎo)致腹水、胸腔積液、腹膜后和腸系膜水腫形成，使得有效循環(huán)血容量明顯減少[10]，進(jìn)一步加劇了胰腺微循環(huán)障礙，胰腺壞死逐漸加重。同時(shí)也造成腸道缺血，腸系膜通透性增加，腸道內(nèi)細(xì)菌及內(nèi)毒素易位，胰腺進(jìn)行性損傷加重，器官功能衰竭。盡早進(jìn)行液體復(fù)蘇，可以維持胰腺和腸道的微循環(huán)，減少腸道內(nèi)細(xì)菌易位，減輕炎癥反應(yīng)。各國(guó)指南中都強(qiáng)調(diào)了早期液體復(fù)蘇的重要性[11-13]，并且對(duì)補(bǔ)液的人群、速度、評(píng)估等做了詳細(xì)的解釋和說明，其主要概括為以下幾點(diǎn)。(1)適用人群：除外心血管和(或)腎臟疾病之外的所有患者；(2)早期復(fù)蘇：在確診的12～24 h就開始補(bǔ)液，之后可能獲益較小[14]；(3)輸注速度：要快速輸注，必要時(shí)彈丸注射；(4)首選液體：乳酸林格液；(5)補(bǔ)液評(píng)估：頻繁對(duì)液體復(fù)蘇進(jìn)行再評(píng)估，以降低血清尿素氮為目的。和之前的指南比較，更進(jìn)一步著重提出了補(bǔ)液的時(shí)效性，要早期、快速、有效地進(jìn)行液體輸注。考慮到SAP中防治器官功能衰竭的重要性，所以我國(guó)AP指南不僅關(guān)注液體復(fù)蘇，同時(shí)也強(qiáng)調(diào)臟器功能維護(hù)的重要性[6,8-9,15]，概括起來有幾下幾點(diǎn)。(1)液體復(fù)蘇：早期快速液體復(fù)蘇，輸注晶體膠體液，適量補(bǔ)充維生素和微量元素，可以適時(shí)使用血管活性藥物；(2)治療呼吸衰竭：進(jìn)行氧療，維持血氧飽和度95%以上，如發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，需要機(jī)械通氣和使用激素，有條件可以行肺泡灌洗術(shù)；(3)腎臟治療：支持治療，必要時(shí)透析；(4)其他臟器的維護(hù)：肝臟、消化道疾病的治療。

四、抗生素在SAP中的應(yīng)用

在20世紀(jì)90年代，壞死性SAP一旦發(fā)生感染需要立即手術(shù)治療[16]。隨后的臨床工作中發(fā)現(xiàn)，過早實(shí)施手術(shù)治療并沒有改善患者的病死率，SAP病死率仍然居高不下。并發(fā)胰腺和胰周細(xì)菌感染是SAP死亡的決定性因素，有人就提出了是否可以預(yù)防性應(yīng)用抗生素來杜絕感染的發(fā)生[17]。隨后關(guān)于此類研究眾多。有3項(xiàng)研究[18-20]認(rèn)為預(yù)防性廣譜抗生素可以降低感染并發(fā)癥的發(fā)生并且降低病死率，還有人進(jìn)行Meta分析后證明預(yù)防性應(yīng)用抗生素可以明顯降低SAP患者病死率[21]。但是關(guān)于預(yù)防性抗生素對(duì)預(yù)防感染無效的研究也屢有報(bào)道[22]。由于沒有確鑿的證據(jù)證實(shí)預(yù)防性使用抗生素是否有效，因此國(guó)內(nèi)外指南對(duì)此都持否定態(tài)度。21世紀(jì)初美國(guó)、英國(guó)和日本AP指南對(duì)于壞死性胰腺炎患者不推薦預(yù)防性使用抗生素[10,23-24]。隨后對(duì)于預(yù)防性抗生素應(yīng)用的研究從未間斷，直至今日，爭(zhēng)議仍在繼續(xù)。2013年美國(guó)及中國(guó)發(fā)布的AP診治指南均未推薦預(yù)防性抗生素的應(yīng)用[11]。但是對(duì)伴有感染的膽源性或非膽源性胰腺炎使用抗生素治療，國(guó)內(nèi)外指南對(duì)此無爭(zhēng)議。一般建議采用“降階梯方式”應(yīng)用抗生素，并且選擇脂溶性強(qiáng)、能夠通過血胰屏障的藥物。

五、營(yíng)養(yǎng)支持治療

胰腺炎是胰酶激活，胰腺自身消化，導(dǎo)致胰腺水腫、出血、壞死等疾病狀態(tài)。一直以來，學(xué)術(shù)界認(rèn)為通過“胰腺休息”以抑制內(nèi)分泌和外分泌功能，可以減少胰酶的激活，減輕疾病進(jìn)展?；谶@個(gè)理論制定了關(guān)于營(yíng)養(yǎng)支持治療的指導(dǎo)方法。在研究的早期階段，一致認(rèn)為SAP患者早期需要進(jìn)行全胃腸外營(yíng)養(yǎng)[25-26]。后來認(rèn)識(shí)到SAP的急性炎癥反應(yīng)造成了腸道黏膜屏障的破壞，而腸道營(yíng)養(yǎng)支持可以保護(hù)黏膜功能，阻止腸內(nèi)細(xì)菌和內(nèi)毒素的易位，減輕炎癥反應(yīng)的刺激。Windsor等[27]和Kalfarentzos等[28]研究證實(shí)腸道支持治療比胃腸外營(yíng)養(yǎng)更安全，并且也能減少炎癥感染并發(fā)癥的發(fā)生。2005年美國(guó)、英國(guó)和中國(guó)指南相繼提出SAP患者可以進(jìn)行胃腸道支持治療，但是要依據(jù)患者病情而定，未作出明確的規(guī)定。近些年來隨著對(duì)營(yíng)養(yǎng)支持治療研究的逐漸深入，已經(jīng)證實(shí)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)比腸外營(yíng)養(yǎng)在減少感染、多器官功能衰竭及降低病死率方面更加有益[29-30]。據(jù)此，2013年《國(guó)際胰腺學(xué)會(huì)/美國(guó)胰腺協(xié)會(huì)循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上的AP處理指南》詳細(xì)規(guī)定了AP患者行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療的必要性，概括為以下幾點(diǎn)。(1)進(jìn)食時(shí)間：輕癥患者腹痛減輕、炎癥指標(biāo)改善后就可經(jīng)口進(jìn)食，不必等血尿淀粉酶或脂肪酶等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正常后再進(jìn)食；重癥患者盡早行胃腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療，不能耐受的患者可行腸外營(yíng)養(yǎng)治療。(2)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)類型：輕癥患者進(jìn)食無需從流質(zhì)飲食開始，直接進(jìn)食固態(tài)飲食；重癥患者給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)要素制劑及多聚體制劑均可。(3)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)形式：輕癥患者經(jīng)口進(jìn)食，重癥患者經(jīng)鼻空腸管或鼻胃管均可。此后國(guó)內(nèi)AP指南中也明確指出了營(yíng)養(yǎng)支持治療的重要性和具體實(shí)施辦法，都是建議盡早進(jìn)行胃腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，待腹痛等癥狀緩解、心肺功能穩(wěn)定和胃腸道功能恢復(fù)即給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。大部分指南認(rèn)為經(jīng)鼻胃腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和經(jīng)鼻空腸腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的療效和安全性類似[9]，但是有些指南認(rèn)為部分患者存在胃流出道梗阻的情況，首選鼻空腸營(yíng)養(yǎng)管[7-8]。

六、SAP手術(shù)治療指征及手術(shù)時(shí)機(jī)

20世紀(jì)70、80年代，對(duì)于SAP治療的手術(shù)指征比較寬泛，對(duì)于存在持續(xù)性膽源性胰腺炎、感染性壞死性胰腺炎、胰腺膿腫，或者診斷不明確需要手術(shù)鑒別診斷的SAP均是手術(shù)的指征，對(duì)于無菌性壞死性胰腺>50%、穩(wěn)定但不持續(xù)的疾病狀態(tài)、臨床過程惡化，器官功能衰竭的患者，是否需要盡早手術(shù)治療，仍存在爭(zhēng)議[31]。隨著研究的不斷開展，發(fā)現(xiàn)發(fā)病早期胰腺組織尚未充分液化、局限，導(dǎo)致手術(shù)不能徹底清除壞死組織，會(huì)加重患者的應(yīng)激反應(yīng)。2002年AP外科治療指南建議手術(shù)在14 d后進(jìn)行，盡量避免早期手術(shù)[32]。此后經(jīng)過10多年的臨床研究和實(shí)踐工作證實(shí)，在發(fā)病4周以上胰腺壞死組織機(jī)化包裹形成后采取手術(shù)治療對(duì)患者更加有益[13]。該指南對(duì)于手術(shù)指征的規(guī)定更加嚴(yán)格。對(duì)于感染性壞死性胰腺炎首選手術(shù)治療，對(duì)于無菌性壞死性胰腺炎選擇支持治療為主，如腹痛持續(xù)或不能進(jìn)食者中轉(zhuǎn)手術(shù)治療[24]。2013年我國(guó)的AP指南中規(guī)定，在AP早期階段，除因嚴(yán)重的腹腔間隔室綜合征(abdominal compartment syndrome, ACS)，均不建議外科手術(shù)治療。在后期合并胰腺膿腫和(或)感染后考慮手術(shù)治療[6]。手術(shù)方式的選擇也不再提倡開放手術(shù)，建議微創(chuàng)治療為主，首選經(jīng)皮穿刺置管(PCD)或內(nèi)鏡下引流后再行壞死組織清除術(shù)。

總之，在對(duì)疾病的發(fā)病機(jī)制和病理生理過程的不斷認(rèn)識(shí)中，伴隨著醫(yī)療科學(xué)技術(shù)的不斷革新，新的診療技術(shù)和手段的出現(xiàn)，各國(guó)的指南也在不斷更新和變化，使得在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上制定的指南和規(guī)范能夠更科學(xué)有效地指導(dǎo)臨床以及科研工作。目前我國(guó)的SAP診治技術(shù)已經(jīng)處于國(guó)際前沿，指南的更新和完善也比較及時(shí)，臨床工作者和科研人員需要不斷學(xué)習(xí)新的指南內(nèi)容來指導(dǎo)自己的臨床和研究工作。

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(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.06.015

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81173393)；天津市應(yīng)用基礎(chǔ)及前沿技術(shù)計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目(12JCZDJC25500)；武警后勤學(xué)院創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)基金項(xiàng)目(WHTD201310)

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2015-09-18)