植物人外科治療歷史與現(xiàn)狀

何江弘

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植物人外科治療歷史與現(xiàn)狀

何江弘

今天主要回顧一下植物人外科治療的歷史，然后簡單介紹下我們的一些工作。植物人的治療整體是比較困難的，病人的累積量也是非常大的，這個(gè)工作需要有人來做，并且慢慢在進(jìn)步，這里我簡單介紹一下植物人的外科治療在這幾年主要的一些進(jìn)展。

一、植物人的定義與分類

植物人是一個(gè)俗稱，傳統(tǒng)的植物人就是我們說的持續(xù)植物狀態(tài)(persistent vegetative state,PVS)，但是2002年國際上進(jìn)行了重新分類，增加了微意識狀態(tài)(minimally conscious state,MCS)的診斷，因?yàn)镸CS最后恢復(fù)的結(jié)果還是不錯(cuò)的，所以為了在治療的選擇上更容易給醫(yī)生一個(gè)判斷，把這個(gè)病單獨(dú)分出來。

現(xiàn)在我們說的植物人，應(yīng)該包括在意識障礙病里面。意識障礙病的說法我們用得比較少，因?yàn)橐庾R障礙這個(gè)名詞也不是特別的清楚，但是在這里討論實(shí)際上它已經(jīng)成為一種專門的病名了。

無論是在臨床過程，還是意識表征方面，MCS明顯好于PVS。這個(gè)未來的意義在于，對于預(yù)后比較好的MCS，現(xiàn)在普遍認(rèn)為應(yīng)該給予積極的治療，而對于昏迷比較深的持續(xù)植物狀態(tài)，目前更傾向于做一些保守性的治療。在西方現(xiàn)在似乎在向一個(gè)指南方向在發(fā)展，就是到了一定的期限，這些病人的治療總要停下來，不能一直消耗公共資源，可能以后會在這里劃界，這就是它分列出這個(gè)診斷的原因。

二、神經(jīng)調(diào)控技術(shù)

植物人的外科治療主要是神經(jīng)調(diào)控治療。神經(jīng)調(diào)控治療是通過在體內(nèi)植入一個(gè)神經(jīng)刺激系統(tǒng)，增加一些新的刺激補(bǔ)償來增加腦的活動，以改善和抑制神經(jīng)系統(tǒng)的異常活動。這是目前使用比較多的一個(gè)技術(shù)。

神經(jīng)調(diào)控在神經(jīng)系統(tǒng)的很多疾病都有應(yīng)用，從最近幾年的趨勢來看，包括非病變性神經(jīng)功能的退化，比如傳統(tǒng)的帕金森病、肌張力障礙、抑郁癥。這幾年對于昏迷、老年癡呆這類認(rèn)知功能下降疾病的治療，也越來越趨向于使用神經(jīng)調(diào)控治療，所以未來外科治療有很廣泛的應(yīng)用前景。

神經(jīng)調(diào)控治療在意識障礙病的治療中都有應(yīng)用。有深部腦刺激(deep brain stimulation,DBS)、脊髓電刺激(spinal cord stimulation,SCS)、巴氯芬泵正中神經(jīng)刺激(median nerve electrical stimulation,MNS)、迷走神經(jīng)電刺激(vagus nerve stimulation,VNS)、經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)等，其應(yīng)用最多的是DBS和SCS，其他的多是一些個(gè)案報(bào)道。

三、歷史回顧

神經(jīng)調(diào)控治療昏迷的歷史已經(jīng)不短了，DBS從1968年開始，而SCS是從1988年開始，已有近30年的歷史。這是回顧的一些文獻(xiàn)，從里面我們可以看到，DBS的早期研究都是來自西方，主要是德國，而SCS最早是1988年日本的Kanno開展的。現(xiàn)在形成了兩種風(fēng)格，歐美更傾向于做DBS，而在日本和亞洲，做SCS更多一些。

神經(jīng)調(diào)控治療意識障礙的研究，大概經(jīng)歷了三個(gè)階段：第一個(gè)階段主要是驗(yàn)證神經(jīng)刺激系統(tǒng)對于意識喚醒的一些反應(yīng)，第二個(gè)階段就是驗(yàn)證適應(yīng)證，第三個(gè)階段是制訂符合生理機(jī)制的個(gè)體化治療方案。

第一個(gè)階段是從1968年開始，當(dāng)時(shí)出現(xiàn)了一些刺激電極之后，很多生理學(xué)家在動物上刺激它的核團(tuán)和相關(guān)的區(qū)域，發(fā)現(xiàn)明顯的促醒類似的腦電活動。從1968年的德國首先開始，在幾年之內(nèi)進(jìn)行了3例治療，都看到了在丘腦和上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)環(huán)路上，給予短期刺激，會有很明顯的覺醒提高。但是在這個(gè)階段，因?yàn)楫?dāng)時(shí)神經(jīng)刺激器系統(tǒng)發(fā)展的限制，都是短期刺激，不能永久植入，但是它驗(yàn)證了一個(gè)事情，神經(jīng)刺激對喚醒是有幫助的。

到了第二個(gè)階段，1988年，神經(jīng)調(diào)控技術(shù)得到了很大的飛躍，原因是出現(xiàn)了永久性植入的刺激系統(tǒng)，所以神經(jīng)調(diào)控在這個(gè)期間的研究非?；钴S，今天看到的意識障礙DBS及SCS的大部分文獻(xiàn)都是在這個(gè)階段完成的，在這個(gè)階段進(jìn)行的研究，主要是在病人如何篩選、治療靶點(diǎn)、術(shù)后程控參數(shù)的經(jīng)驗(yàn)積累?；旧汐@知了初步的適應(yīng)證、手術(shù)治療區(qū)域、以及程控參數(shù)調(diào)控的范圍。但是由于2002年之前沒有出現(xiàn)MCS這個(gè)概念，所以植物狀態(tài)的病人如何入組是比較混亂的，由于入組差別導(dǎo)致療效判斷結(jié)果上相差很大。在這個(gè)階段的研究，雖然有很多報(bào)道效果是不錯(cuò)的，但很多人還是質(zhì)疑，結(jié)果也很難進(jìn)行重復(fù)。

到了第三個(gè)階段2007年，Nature發(fā)了一篇重要的文獻(xiàn)，由康萘爾大學(xué)和克利夫蘭大學(xué)一起完成的，一個(gè)昏迷6年的MCS病人進(jìn)行了雙側(cè)DBS治療，意識獲得了很好的提高，這篇文章為什么要單提出來，因?yàn)閺倪@篇文章之后，研究逐漸正規(guī)化，它獲得了循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，更可以推而廣之在臨床被大家使用。所以這篇文章有非常重要的地位，從這篇文章之后，植物人外科治療的研究在一段時(shí)間低落后又開始活躍起來。

四、重要的技術(shù)進(jìn)展

1.MCS是最佳適應(yīng)證 最主要的一個(gè)進(jìn)展是從疾病分類上，從外科的角度逐漸統(tǒng)一了認(rèn)識。真正的外科治療適應(yīng)證應(yīng)該是MCS，而不是PVS。MCS的恢復(fù)能力比PVS要好很多，所以在治療上容易受益。從現(xiàn)階段結(jié)果看，神經(jīng)調(diào)控更多的是在病人啟動自下向上的一個(gè)調(diào)控、調(diào)整，所以MCS病人可能是更適用的。近幾年，對MCS又進(jìn)行了細(xì)分，分出來MCS-和MCS+，它們在臨床上都有些特征性的表現(xiàn)。MCS-是MCS最低的一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)，視物追蹤、痛覺定位、聲源定位這是MCS-基本的特征。經(jīng)常用CRS-R昏迷評分表對它的診斷。

2.臨床評定工具的規(guī)范 說到評分表，這幾年的一個(gè)重要進(jìn)步就是規(guī)范化。因?yàn)橐郧霸\斷植物人完全依靠臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，誤差非常的大。這幾年為了標(biāo)準(zhǔn)化治療和規(guī)范診斷，出現(xiàn)了很多量表。經(jīng)過多個(gè)研究比較，最后CRS-R量表獲得的臨床證據(jù)支持是最強(qiáng)的。CRS-R量表的意義是除了規(guī)范了臨床醫(yī)生的診斷，對結(jié)果進(jìn)行量化，可以在研究之間進(jìn)行橫向?qū)Ρ戎?，它最主要的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)就是可以用來鑒別PVS和MCS，這正是臨床選擇病人的需要。

3.中央環(huán)路 在機(jī)制上，這幾年提出昏迷是基于中央環(huán)路。傳統(tǒng)認(rèn)為意識起源是腦干上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)、丘腦、皮層投射，然后疊加一個(gè)高級意識的內(nèi)容，形成一個(gè)完整的意識。在這個(gè)環(huán)路里面研究發(fā)現(xiàn)，在傳統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)里面實(shí)際上還有一個(gè)更加核心的網(wǎng)絡(luò)，把這個(gè)范圍明顯的縮小了。它的起源仍然是腦干，但是發(fā)揮積極作用的是腳橋核（pedunculopontine nucleus,PPN），到了中央丘腦，然后再在蒼白球進(jìn)行了一個(gè)負(fù)反饋、調(diào)整，然后又在皮層投射，這個(gè)圖的意義就是大大縮小了選擇環(huán)路的范圍，因?yàn)樵谕饪浦委烡BS首先選擇的是靶點(diǎn)。靶點(diǎn)應(yīng)該選擇哪些區(qū)域，過大的區(qū)域?qū)τ谕饪漆t(yī)生來說很難選擇，現(xiàn)在把這個(gè)區(qū)域縮小到很小的一個(gè)范圍，對外科醫(yī)生選擇是比較有利的。第二個(gè)，在手術(shù)前醫(yī)生需要對病人進(jìn)行挑選，除了在臨床的意識表現(xiàn)方面，還要估計(jì)他對外科治療的反應(yīng)性會怎樣。如果關(guān)鍵環(huán)路里經(jīng)過外傷或手術(shù)已經(jīng)被破壞掉，環(huán)路的結(jié)構(gòu)根本就不存在了，這樣的病人再恢復(fù)起來就是非常難。所以這個(gè)環(huán)路對于術(shù)前病人的檢查和排除上都有很重要的意義。

傳統(tǒng)的環(huán)路里面從上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)向上一直是一個(gè)興奮的沖動傳遞，在這個(gè)里面我們注意到一個(gè)負(fù)反饋，就是它還有一個(gè)抑制的機(jī)制，興奮過度之后要給抑制掉，這對神經(jīng)調(diào)控治療有一個(gè)很重要的啟發(fā)，就是刺激的頻率。因?yàn)橐话阍谏窠?jīng)調(diào)控的時(shí)候，興奮時(shí)我們就給一個(gè)低頻來刺激，高頻會壓制，在這個(gè)時(shí)候給提示可能需要一個(gè)變頻的治療，既對負(fù)反饋進(jìn)行壓制，也要對興奮性的沖動增強(qiáng)，以后可能會涉及到神經(jīng)調(diào)控的程控策略。

Nature上發(fā)表的研究提供了很強(qiáng)的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。一個(gè)昏迷6年的患者，入組之前，觀察了很長時(shí)間，病情始終不恢復(fù)，在評分上很穩(wěn)定。植入雙側(cè)DBS之后，在參數(shù)滴定階段，這是刺激器打開、刺激器關(guān)閉，再打開、再關(guān)閉，下邊這一行是臨床評分。當(dāng)刺激器打開時(shí)臨床評分是提高的，關(guān)閉時(shí)是降低的，再打開再提高，然后再降低。通過這個(gè)觀察可以看到一個(gè)明顯的相關(guān)性，當(dāng)他參數(shù)滴定好之后，進(jìn)行連續(xù)開機(jī)，可以看到術(shù)前始終比較穩(wěn)定的臨床評分快速提高。還有其它很多復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，證明了這種的提高確切的是來自神經(jīng)調(diào)控治療的作用。

4.功能磁共振和電生理研究 這幾年也做了很多功能磁共振影像和電生理的研究工作，蔣田仔教授對很多功能區(qū)的功能有了一些很新的認(rèn)識，這對未來變換靶點(diǎn)，評估病人準(zhǔn)確的意識狀態(tài)，以及預(yù)估恢復(fù)的整體情況都有很多的幫助。在更大的區(qū)域里分析了它對意識中的作用，對我們外科醫(yī)生選擇靶點(diǎn)會有很大的幫助。

五、現(xiàn)狀及趨勢

1.病例的篩選 神經(jīng)調(diào)控的治療里重要的環(huán)節(jié)就是這三個(gè)，病例的篩選、手術(shù)的精準(zhǔn)完成以及合理和科學(xué)的程控參數(shù)。病例的篩選是非常重要的，在可見的一段時(shí)間里，治療的提高可能更多是得益于病例的篩選。因?yàn)檫@幾年在病例篩選、手術(shù)以及程控這幾個(gè)環(huán)節(jié)，病例篩選進(jìn)步是最大的，進(jìn)步最大的原因是基礎(chǔ)研究的學(xué)科給我們提供了臨床診斷的依據(jù)，他們在這方面的進(jìn)展包括功能磁共振，電生理方面，都要遠(yuǎn)遠(yuǎn)的大于臨床。投入到病人診斷研究的人員在全球是非常多的，而真正投入到植物人手術(shù)治療的外科醫(yī)生其實(shí)是很少的，它的投入和產(chǎn)出的成果一定是不對等的。有這么多基礎(chǔ)的科學(xué)家在做這方面診斷，它這方面的進(jìn)展一定會更快，所以近幾年對外科醫(yī)生來講，是享受其他學(xué)科給我們提供的這些成果，而在這些方面我們需要一個(gè)慢慢的積累。

2.功能磁共振 功能磁共振這幾年一直是神經(jīng)疾病研究的一個(gè)重點(diǎn)，它在臨床的重要意義已經(jīng)有很多的文章進(jìn)行闡述。植物狀態(tài)的病人，研究最重要的是這篇文獻(xiàn)，2010年發(fā)表的，他發(fā)現(xiàn)了腦網(wǎng)絡(luò)里的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和臨床癥狀之間有明確的相關(guān)性，而且可以做出一些預(yù)測。這兩年我們也做了一些臨床的工作，從結(jié)果來看，基本上和其它科學(xué)家做的結(jié)果是類似的，就是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)對于臨床判斷還是有很大的幫助。它對我們的幫助主要是幾個(gè)，從目前的結(jié)果來看，在這個(gè)區(qū)域如果活動不好的病人，最后的手術(shù)效果都是不好的，但是反過來不是，所以它給我們病人篩選畫了一個(gè)圈子。

3.多模態(tài)檢查技術(shù) 這是現(xiàn)在我們常用的一些檢查，PET-CT、功能磁共振、腦電圖以及誘發(fā)電位。在這些檢查里面，空間分辨率上是功能磁共振更好一些，但是在時(shí)域判斷上，腦電會更有用一些，所以現(xiàn)在在意識障礙的診斷上，似乎是兩個(gè)重要的方向，一個(gè)是繼續(xù)在神經(jīng)影像功能磁共振方面發(fā)展，另外就是這幾年更簡便易行的腦電方面的研究非常活躍，未來可能這兩個(gè)會并重，各有利弊。但是最后的診斷還是要基于多個(gè)檢查后的綜合判斷。

4.靶點(diǎn)優(yōu)選 現(xiàn)在外科治療的一個(gè)靶點(diǎn)是中央丘腦。經(jīng)常用的就是中央中核-束旁核。未來在外科提高上可能還是需要慢慢的經(jīng)驗(yàn)積累，外科就是在一個(gè)一個(gè)病例中間不斷地提高，目前認(rèn)為中央中核是比較好的，但是未來可能經(jīng)過很多病例總結(jié)，我們會發(fā)現(xiàn)，究竟在哪個(gè)位置病人的效果是最好的，慢慢地調(diào)整，這需要一段時(shí)間的積累。

5.程控參數(shù) 神經(jīng)調(diào)控里面的程控就相當(dāng)于去買了一個(gè)電腦后，會不會很好地使用軟件。你如果是會裝很多的軟件，會用很多高級的軟件，你會把這個(gè)電腦用得出神入化，但是有些人也只會用它去打打字，上上網(wǎng)。所以程控很關(guān)鍵，但是這個(gè)也是需要慢慢積累，因?yàn)樯窠?jīng)調(diào)控治療最早是用在帕金森病上，這種病人給他一個(gè)參數(shù)的時(shí)候，病人的反應(yīng)是可以直接回饋的。但是對于昏迷病人來講，完全沒有反饋，臨床上你也看不到他的改善，只能通過一些電生理的改變和長期臨床觀察來看到改變，一點(diǎn)一點(diǎn)去積累恢復(fù)的經(jīng)驗(yàn)，這幾年我們也在做腦電圖監(jiān)測下神經(jīng)調(diào)控分析，初步的結(jié)果看來還是有一些幫助，但是最終的結(jié)果還是需要更大量的研究。

6.國外研究現(xiàn)狀 目前在神經(jīng)調(diào)控研究方面，歐洲和美國還是比較活躍的，主要研究都是他們在進(jìn)行，在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站注冊的臨床試驗(yàn)，大概查到了18項(xiàng)，涉及到外科的有三項(xiàng)，DBS的美國、意大利、法國各一項(xiàng)，還有一項(xiàng)是用迷走神經(jīng)刺激，很有意思的一個(gè)課題，已經(jīng)在美國進(jìn)行了。

再介紹一下主要的研究機(jī)構(gòu)。目前在植物狀態(tài)里面研究的最好的就是比利時(shí)的Liege大學(xué)的小組，目前比較有影響的大部分的文獻(xiàn)都是在這個(gè)中心產(chǎn)生的，這里面最主要的領(lǐng)導(dǎo)人Steven Laureys，以下是幾個(gè)主要的研究者。我們做外科治療要關(guān)注Nicholas Schiff，他是康內(nèi)爾大學(xué)的教授，近幾年DBS的研究他一直持續(xù)在做，而且這些機(jī)理的闡述都是由他的一個(gè)團(tuán)隊(duì)做出來的。

7.國內(nèi)研究現(xiàn)狀 那么我們國內(nèi)的情況，我們國內(nèi)的神經(jīng)調(diào)控治療最早是2001年，南京紫荊醫(yī)院的王培東教授他們完成的6例的脊髓電刺激，報(bào)道了3例的意識清醒，效果還是不錯(cuò)的，但是沒有看到他們后續(xù)的研究。目前整個(gè)在國內(nèi)的DBS、SCS對昏迷病人的促醒開展的還是不錯(cuò)的。

我們在這幾年也做了這些方面的工作，涉及到影像學(xué)診斷以及DBS的一些治療，也使用了經(jīng)顱磁刺激，現(xiàn)在正在初步的使用，可能未來會用的好一些。為了改善病人整體的恢復(fù)，有些病人恢復(fù)到一定程度不再和外界形成有效的交流，他能夠自主的移動眼睛，向左看向右看，但是無法和外界交流，為了整體的提高他們的意識希望借助于腦機(jī)接口的技術(shù)，去幫助病人和外界進(jìn)行更好的交流。我們希望在這方面我們能夠取得一個(gè)比較大的進(jìn)步，就是外科醫(yī)生不只是要把病人的病治好，還是要考慮到一個(gè)病人整體恢復(fù)質(zhì)量的問題。

六、我們的部分工作

我們從2011年7月到2015年2月主要完成了59例，這是隨訪超過半年的總共有49例，最后入組的47例，平均病程12個(gè)月，平均年齡43歲。

手術(shù)簡單說一下，DBS手術(shù)跟常規(guī)的都差不多，唯一不同的是在全麻下進(jìn)行的，麻醉之后會直接進(jìn)行核磁掃描，病人帶著麻醉機(jī)掃描核磁，這是手術(shù)室對我們提供了很大的便利。

SCS是另外一種手術(shù)的方式，手術(shù)相對比較簡單，在頸5，椎板打開以后，在硬膜外腔把電極送到頸2到頸4區(qū)域。

程控參數(shù)都是來自于文獻(xiàn)，現(xiàn)在普遍認(rèn)為低頻率對神經(jīng)系統(tǒng)活動有一個(gè)增強(qiáng)作用，而高頻率是抑制的。所以都是用100赫茲以下的，會用多個(gè)頻率組合的刺激。

在 47例入組病人里面分成四檔。達(dá)到了MCS+，就是持續(xù)遵囑活動的有3例，和外界形成交流有7例，那么總的恢復(fù)率26%。我們對病人按術(shù)前意識狀態(tài)進(jìn)行分類，總共可以看到在MCS-的病人里面，恢復(fù)率達(dá)到了78%。而在PVS里面，恢復(fù)率13%。從這個(gè)結(jié)果里可以清楚地看到，PVS確實(shí)不是神經(jīng)調(diào)控一個(gè)好的適應(yīng)證，而MCS是我們應(yīng)該選擇的。在病因里面把它分為外傷和非外傷兩類，從這個(gè)結(jié)果里可以看到，外傷要好于非外傷。DBS和SCS兩種治療方式，目前為止我們沒有看到他們之間顯著的差別，可能是因?yàn)椴±龜?shù)太少，需要病例數(shù)量的積累分析。

我們做了5年將近60例病人，現(xiàn)在得到一個(gè)初步的結(jié)果。首先，神經(jīng)調(diào)控治療對MCS的病人的治療效果還是比較明確的。第二，決定因素是術(shù)前的意識水平，而不是我們常說的病程、年齡這些的。意識水平真是很關(guān)鍵的，剛才提到Nature的那篇文章，病人昏迷了6年，到最后還是能夠醒，因?yàn)樗臓顟B(tài)是MCS。第三，外傷導(dǎo)致的昏迷治療效果比較好。第四，客觀檢查只能提供有限的依據(jù)，因?yàn)槭芟薜郊夹g(shù)本身的一個(gè)發(fā)展，但是我相信未來對臨床的支撐會越來越強(qiáng)。

七、小結(jié)

總體來講植物人的外科治療雖然取得了一些進(jìn)步，但是實(shí)際上它在技術(shù)上的瓶頸和缺陷仍然是非常多的，現(xiàn)階段這個(gè)治療還是定位在臨床研究為好，而不是一個(gè)成熟的治療方案,要謹(jǐn)慎地科學(xué)地來開展，不要覺得這是個(gè)一定會非常見效的方法。

總之，這個(gè)工作很難，但是這里面總得有人去做，相信大家每個(gè)人向前挪一小步，最終就會把這個(gè)問題解決。

2016-02-12）

（本文編輯：張麗）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2016.03.017

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何江弘.植物人外科治療歷史與現(xiàn)狀[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2016,2(3):187-190.