骨髓單個(gè)核細(xì)胞在急性心肌梗死臨床治療中的進(jìn)展

黃曉燕，方福珍，王 沙，張國安，魏 濤，邵展社，蔡振杰

·綜 述·

骨髓單個(gè)核細(xì)胞在急性心肌梗死臨床治療中的進(jìn)展

黃曉燕，方福珍，王 沙，張國安，魏 濤，邵展社，蔡振杰

骨髓單個(gè)核細(xì)胞；急性心肌梗死；臨床治療；血管新生

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是由于冠狀動(dòng)脈的急性閉塞引起心肌細(xì)胞缺血缺氧，從而導(dǎo)致急性循環(huán)功能障礙。近年來AMI發(fā)病率逐年升高，被認(rèn)為是21世紀(jì)醫(yī)學(xué)亟待解決的難題之一［1］。心肌梗死部位血管新生、內(nèi)皮修復(fù)和心肌再生是AMI改善預(yù)后的關(guān)鍵。目前治療AMI的一般原則是盡快恢復(fù)灌注，常規(guī)治療方法包括以溶栓、抗血小板等為目標(biāo)的藥物治療、以經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入療法（percutaneous coronary intervention，PCI）等為主的介入治療和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）等手術(shù)治療，但這些治療方法均不能從根本上拯救已經(jīng)壞死的心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞。心臟移植雖能修復(fù)壞死的心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，但存在供體來源有限、免疫排異反應(yīng)強(qiáng)烈及手術(shù)操作復(fù)雜等問題，限制了其應(yīng)用。近年來自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞（bone marrow－mononuclear cells，BM－MNCs）移植這種新的治療方法在該領(lǐng)域倍受矚目，本文就BM－MNCs在急性心肌梗死的臨床治療研究作一綜述。

1 BM－MNCs概述

BM－MNCs是骨髓中細(xì)胞核為單個(gè)的細(xì)胞總稱，包括骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）、造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cells，HSCs）、內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）和基質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞成分。BM－MNCs可為細(xì)胞之間相互依賴、分化的誘導(dǎo)提供微環(huán)境，在壞死心肌的修復(fù)及血管新生中起著舉足輕重的作用。

2 BM－MNCs歸巢

移植BM－MNCs到心肌梗死區(qū)域可通過旁分泌作用誘導(dǎo)多種生長(zhǎng)因子分泌，促進(jìn)新血管的形成，并有效補(bǔ)充心肌細(xì)胞［2］，使心肌梗死瘢痕區(qū)血管和心肌再生，增加缺血心肌血供，改善心臟功能。BMMNCs歸巢是內(nèi)源性或外源性BM－MNCs在機(jī)體多種因素作用下，遷移至靶向組織并定植存活的過程。向缺血組織或損傷組織歸巢是BM－MNCs重要的特征［3］。目前，關(guān)于BM－MNCs歸巢機(jī)制有兩種推測(cè)：①機(jī)體組織缺血損傷時(shí)，強(qiáng)烈的炎性介質(zhì)（如白介素、TNF－β等）及信號(hào)因子（如干細(xì)胞因子、基質(zhì)源因子1、整合素、黏附分子等）的釋放，使其他活性物質(zhì)（如基質(zhì)金屬蛋白酶、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子等）的表達(dá)增加，動(dòng)員骨髓池單個(gè)核細(xì)胞至外周血，同時(shí)損傷組織表達(dá)特異性受體或配體，引導(dǎo)對(duì)應(yīng)的干細(xì)胞移動(dòng)并黏附于損傷處；②正常情況下，BM－MNCs動(dòng)態(tài)循環(huán)于各組織間，當(dāng)機(jī)體發(fā)生損傷時(shí)離開血循環(huán)滲入損傷處。但是，對(duì)于在心肌損傷后移植BMMNCs，這些細(xì)胞能否長(zhǎng)期定位于受損部位及定位數(shù)量等問題仍然存在爭(zhēng)議［4］。

3 BM－MNCs治療的可能機(jī)理

BM－MNCs的作用機(jī)制主要與細(xì)胞分化、血管新生、基因表達(dá)及核轉(zhuǎn)位有關(guān)，其中包括：①移植的BM－MNCs分化：移植的BM－MNCs在機(jī)體微環(huán)境的誘導(dǎo)下可以分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等［5］；有研究指出活化素、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、Wnt抑制劑等能促進(jìn)BM－MNCs中多能性干細(xì)胞向心肌細(xì)胞的分化［6］。②促進(jìn)血管新生：移植的BM－MNCs通過自分泌或旁分泌的方式分泌一些細(xì)胞因子，通過這些細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用促進(jìn)缺血區(qū)域新生血管生成，從而改善心肌功能［7－8］。③調(diào)節(jié)基質(zhì)代謝：移植的BM－MNCs可合成基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制物，調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的代謝，減少心室重構(gòu)。④BM－MNCs促進(jìn)血管新生可能是通過影響基因的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。有研究發(fā)現(xiàn)，心梗后7天體內(nèi)血管緊張素2受體（Angiotensin Type 2 Recep?tor，AT2R）表達(dá)增加，而且 AT2R通過 AT2R／p－ERK／eN0S／N0途徑可增強(qiáng)BM－MNCs遷移及保護(hù)心肌的能力［9－10］。⑤ 與核轉(zhuǎn)位有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，沉默抑制氧化應(yīng)激的核因子E2相關(guān)因子2（Nuclear factor erythroid 2 related factor 2，Nrf2）可促進(jìn)MSCs發(fā)生凋亡，降低其缺氧耐受力以及對(duì)急性梗死心肌氧化應(yīng)激環(huán)境的耐受能力；Nrf2也可通過降低MSCs的細(xì)胞活力抑制其增殖和遷移，向心肌梗死心臟內(nèi)移植一定數(shù)量的MSCs可在一定程度上改善心功能，這與Nrf2在所移植的MSCs中發(fā)生核轉(zhuǎn)位密切相關(guān)［11］。其具體的治療機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

4 BM－MNCs移植治療AMI的臨床研究

第一例冠脈移植自體BM－MNCs治療AMI的病例報(bào)道于2001年，由Strauer研究小組對(duì)一名46歲的心肌梗死患者心梗后7天進(jìn)行BM－MNCs治療（平均細(xì)胞數(shù)2．8×107），10周后，左心室梗死面積由24．6%降低至15．7%，而射血分?jǐn)?shù)、心指數(shù)和每搏輸出量升高20%～30%［12］，首次證實(shí)經(jīng)冠狀動(dòng)脈自體BM－MNCs移植安全有效。之后，幾十個(gè)醫(yī)學(xué)研究臨床試驗(yàn)在全世界陸續(xù)開展。

4．1 BM－MNCs治療AMI最佳時(shí)間的研究 2002年，Strauer研究小組再次對(duì)10例AMI發(fā)生后5～9天的患者進(jìn)行細(xì)胞移植治療，將自體BM－MNCs經(jīng)冠狀動(dòng)脈球囊導(dǎo)管注入梗死相關(guān)血管，3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)細(xì)胞移植組患者心肌梗死面積顯著縮小，由30%縮小至12%，左室收縮末期容積縮小，心肌灌注改善而且未發(fā)生心律失常等不良反應(yīng)，這證實(shí)在AMI發(fā)生后1周左右，BM－MNCs對(duì)其治療有療效［13］。

REPAIR－AMI試驗(yàn)是為了確定AMI發(fā)生后早期治療時(shí)間，冠脈注射2．4×108未分選的骨髓單核細(xì)胞4個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)AMI發(fā)生后4天之內(nèi)治療組左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）值升高5．5%，AMI發(fā)生4天后治療組LVEF值增高3%，說明在AMI發(fā)生4天后，行BMC治療會(huì)減弱治療療效［14］。

TIME試驗(yàn)是用來比較心肌梗死患者PCI術(shù)后3天和7天，分別移植1．5×108個(gè)BM－MNCs，并觀察其對(duì)左室心功能和LVEF影響。但結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論是心肌梗死后3天還是7天進(jìn)行細(xì)胞治療，在6個(gè)月時(shí)間點(diǎn)，左室心功能和 LVEF均沒有明顯的提高［15］。然后同一研究小組研究AMI患者PCI術(shù)后更長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行BM－MNCs移植治療，并觀察其療效，即LateTIME試驗(yàn)，研究者發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后2～3周進(jìn)行細(xì)胞移植，在6個(gè)月時(shí)間點(diǎn)，整體LVEF、梗死區(qū)域及梗死邊緣區(qū)域的室壁運(yùn)動(dòng)并未得到明顯改善［16］。此結(jié)果與TIME試驗(yàn)結(jié)果類似。

MYSTAR試驗(yàn)將患者分為兩個(gè)組：早期組（AMI發(fā)作后21～42天）和晚期組（AMI發(fā)作90天后），通過單純經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈注射、以及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈和心肌內(nèi)聯(lián)合注射，來確定AMI最佳治療時(shí)間和注射途徑。在3個(gè)月時(shí)間點(diǎn)發(fā)現(xiàn)早期組和晚期組梗死面積分別減少了3．5%和3．9%，LVEF分別升高了3．5%和3．4%，9～12個(gè)月后，兩組LVEF都顯著升高，且冠脈聯(lián)合心肌內(nèi)注射細(xì)胞效果更優(yōu)［17］。從此試驗(yàn)結(jié)果看，早期組和晚期組治療效果均有明顯提高，但兩組之間并沒明顯差異。

Huang等分別對(duì) ST段抬高的急性心肌梗死PCI術(shù)后24 h之內(nèi)和3～7天給予BM－MNCs移植治療，12個(gè)月后隨訪發(fā)現(xiàn)，兩組LVEF均明顯升高，左室末期舒張容量明顯降低，心肌灌注量明顯改善，但兩組之間無明顯差別［18］。

從以上結(jié)果看，大多數(shù)研究證實(shí)BM－MNCs對(duì)治療AMI有明顯療效，但最佳移植時(shí)間仍需進(jìn)一步探討。

4．2 BM－MNCs治療最佳劑量的研究 BOOST研究通過冠脈注射2．5×109個(gè)BM－MNCs 6個(gè)月后，實(shí)驗(yàn)組LVEF較對(duì)照組升高6．7%。但是在BOOST試驗(yàn)18個(gè)月時(shí)間點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組LVEF卻無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［19］。

在TOPCARE研究中，MI患者PCI術(shù)后分為三組，冠脈內(nèi)2×108個(gè)BM－MNCs灌注組和2×107個(gè)EPCs灌注組及對(duì)照組，3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，BM－MNCs灌注組的LVEF值比EPCs灌注組和對(duì)照組明顯升高［20］。

ASTAMI試驗(yàn)是AMI患者PCI術(shù)后冠脈內(nèi)灌注7×107個(gè)BM－MNCs，半年后隨訪發(fā)現(xiàn)灌注組與對(duì)照組的LVEF并沒明顯差別［21］?？赡苁且?yàn)楣嘧M－MNCs量過少。

CCTRN試驗(yàn)是針對(duì)LVEF＜45%且已出現(xiàn)心衰癥狀的患者灌注1×108個(gè)BM－MNCs，與對(duì)照組相比，LVEF無明顯改變。

POSEIDON試驗(yàn)是在AMI患者的左心室灌注自體或異體2×107～2×108個(gè)BM－MNCs，1年后發(fā)現(xiàn)自體和異體祖細(xì)胞均可以減少心肌梗死面積，且自體細(xì)胞移植可以提高6min步行試驗(yàn)的結(jié)果，但兩者都不能升高LVEF值，異體MSCs能降低左室舒張末期容量且并沒有發(fā)生嚴(yán)重排斥反應(yīng)［22］。最新的一項(xiàng)研究將2．5×107個(gè)間充質(zhì)前體細(xì)胞通過左心室輔助裝置移植，結(jié)果顯示移植部位的MSCs是安全的且有效的，并且治療組LVEF顯著提高［23］。經(jīng)過薈萃分析證實(shí)BM－MNCs移植治療AMI能夠顯著改善心臟功能，明顯提高LVEF，且移植BM－MNCs數(shù)量以108～109為佳［24－25］。

以上研究雖證實(shí)BM－MNCs能適當(dāng)改善AMI患者左心功能，但都是短期內(nèi)療效評(píng)價(jià)。短期內(nèi)（＜6月）AMI患者接受BM－MNCs移植后LVEF可高于對(duì)照組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但遠(yuǎn)期（18～36月）結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異。

4．3 長(zhǎng)期療效觀察（5年隨訪）的研究 BOOST試驗(yàn)和TOPCARE－AMI都是隨訪AMI細(xì)胞治療后5年，觀察長(zhǎng)期療效。BOOST試驗(yàn)是選取60個(gè)ST段升高的急性心肌梗死患者，在其成功接受冠脈介入治療后，隨機(jī)分為BMC治療組和對(duì)照組，結(jié)果顯示冠脈內(nèi)只灌注BMCs不能長(zhǎng)期持續(xù)改善LVEF，但確實(shí)可以減少心肌梗死面積［26］。TOPCARE－AMI隨機(jī)選取59個(gè)ST段升高的AMI患者，成功進(jìn)行支架置入后，其中30人冠脈灌注循環(huán)EPC，29人冠脈灌注BM－MNCs，分別在4個(gè)月、1年和5年對(duì)這些患者進(jìn)行隨訪，其結(jié)果顯示，4個(gè)月后兩組血清鈉尿肽（NT－proBNP）都大幅度降低，且5年后仍維持低水平，說明無心衰的發(fā)生。5年后，不良事件（如死亡、再梗率及心衰）的發(fā)生率只有3%，所有患者均無心肌內(nèi)鈣化或腫瘤的發(fā)生，兩組LVEF均升高，梗死面積均減少，說明冠脈內(nèi)灌注EPC和BMC對(duì)急性心肌梗死具有長(zhǎng)期安全性和有效性，但BMC組治療效果更優(yōu)［27］。兩個(gè)試驗(yàn)結(jié)果有區(qū)別可能與所用細(xì)胞數(shù)、BMC分離方法及灌注時(shí)間不同有關(guān)。

4．4 其它研究 也有學(xué)者用Meta法分析了BMMNCs治療療效與AMI患者年齡的關(guān)系。Ronnak等做的關(guān)于經(jīng)冠脈灌注BM－MNCs治療ST段升高的急性心肌梗死的Meta分析顯示：16個(gè)臨床研究，一共1 641個(gè)ST段升高的急性心肌梗死患者，包括984個(gè)通過冠脈治療組和657個(gè)對(duì)照組。相對(duì)于對(duì)照組而言，BM－MNCs治療組LVEF升高且左室舒張容量降低，年輕者（＜55歲）相較于年長(zhǎng)者（≥55歲）治療療效更佳且患者治療前LVEF＜40%者，治療效果更顯著［28］。

還有，關(guān)于BM－MNCs中心臟干細(xì)胞移植治療急性心肌梗死患者的臨床研究有SCIPIO［31］和CA?DUCEUS［29］試驗(yàn)，這些研究均提示通過冠脈內(nèi)移植自體MSCs治療AMI可減少心肌梗死面積，改善心臟功能，增強(qiáng)局部室壁運(yùn)動(dòng)，在臨床上安全可行［30］。但是心肌干細(xì)胞移植的最佳方式、時(shí)機(jī)以及治療急性心肌梗死的機(jī)制有待進(jìn)一步研究和完善。

最后，關(guān)于BM－MNCs中EPCs移植治療AMI患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射EPCs能恢復(fù)梗死相關(guān)動(dòng)脈的微血管功能［31］。另一研究用粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating fac? tor，G－CSF）加強(qiáng)骨髓來源的祖細(xì)胞的動(dòng)員，募集及游走至血管損傷處加強(qiáng)治療。AMI一周后給予祖細(xì)胞治療，結(jié)果顯示G－CSF對(duì)AMI治療療效并不大。但同時(shí)也證實(shí)G－CSF是安全的，并不會(huì)增強(qiáng)支架內(nèi)新內(nèi)膜再生［31－32］。接下來的試驗(yàn)在AMI發(fā)作37 h內(nèi)給予G－CSF刺激EPC治療，治療效果顯著。心功能得到明顯改善［33］。由此看來，用 G－CSF在AMI發(fā)病早期動(dòng)員EPC，其療效更好。

5 總結(jié)與展望

總而言之，臨床試驗(yàn)應(yīng)用BM－MNCs治療急性心肌梗死，不管采用何種細(xì)胞移植方式，其結(jié)果都具備著較高的安全性以及有效性，可以有效提升心臟射血分?jǐn)?shù)，降低心肌梗死面積。然而，目前BM－MNCs在臨床的使用仍有一些問題亟待解決。首先，BMMNCs治療急性心肌梗死的最佳時(shí)機(jī)及時(shí)間窗仍無明確定論；其次，選擇適當(dāng)?shù)闹委焺┝靠赡苁沁_(dá)到最佳治療效果的關(guān)鍵。再者，致瘤性風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。比如BM－MNCs是否會(huì)導(dǎo)致心肌鈣化及腫瘤發(fā)生，心律失常等［34－35］。另外，如何提高BM－MNCs在心肌梗死移植區(qū)的存活，雖有報(bào)道用溶血磷脂酸預(yù)處理能夠顯著提高移植MSCs的存活率及促進(jìn)移植區(qū)毛細(xì)血管密度［36］，但能否在臨床上使用，尚待進(jìn)一步證實(shí)。最后，BM－MNCs的運(yùn)輸、試驗(yàn)儀器等都要保持足夠的清潔，確保BM－MNCs最終產(chǎn)品的純度、穩(wěn)定性、安全性和有效性，防止細(xì)胞濫用帶來的危害。

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2016?02?29）

2016?03?28）

10．13498／j．cnki．chin．j．ecc．2014．期．流水號(hào)

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