心肌梗死介入術(shù)中藥物溶栓治療新進(jìn)展

俞 波，王志勇*，聶文龍，阿拉騰其木格

（內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院急診心血管內(nèi)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010030）

心肌梗死介入術(shù)中藥物溶栓治療新進(jìn)展

俞 波，王志勇*，聶文龍，阿拉騰其木格

（內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院急診心血管內(nèi)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010030）

急性心肌梗死是指持久、嚴(yán)重心肌缺血，造成心肌急性的壞死。由冠狀動(dòng)脈血栓導(dǎo)致的血栓性疾病通常表現(xiàn)為急性心肌梗死（AMI）。在臨床上常表現(xiàn)為胸痛、急性循環(huán)功能障礙以及反映心肌損傷、缺血和壞死等一系列特征性的心電圖改變。相關(guān)研究顯示，我國每年至少新發(fā)50萬例急性ST段抬高型心肌梗死患者，急診經(jīng)皮冠狀的動(dòng)脈/PCI介入治療已經(jīng)成為最有效的降低AMI患者死亡率的治療方法。在實(shí)施PCI治療同時(shí)給予抗栓治療效果在逐漸達(dá)到優(yōu)化，本文綜述了溶栓藥物的治療效果。

急性心肌梗死；介入治療；藥物溶栓

1 鏈激酶（SK）與尿激酶（UK）

目前被廣泛用于心肌梗死介入手術(shù)中。

1.1 鏈激酶（streptokinase，SK）

1.1.1 作用機(jī)制

SK主要是由β-溶血鏈球菌的培養(yǎng)液中，所提煉的高純度酶之一，主要為類白色或是白色的凍干粉，稀溶液不夠穩(wěn)定。20世紀(jì)50年代Sherry報(bào)告對(duì)急性心肌梗死（AMI）患者靜脈注入鏈激酶，開始了AMI的溶栓治療。到80年代，大規(guī)模臨床試驗(yàn)均證實(shí)AMI溶栓治療的安全性和有效性，使AMI早期病死率明顯下降[1]。

1.1.2 優(yōu)點(diǎn)

SK溶栓能力強(qiáng)，在創(chuàng)傷性的休克、急性的心肌梗死、腦栓塞、深部靜脈血栓體驗(yàn)肺栓塞等疾病治療中，有顯著的效果。

1.1.3 缺點(diǎn)

SK溶栓的特異性比較缺乏，不僅可以對(duì)纖維蛋白進(jìn)行溶解，而可以降解血液中纖維蛋白原，會(huì)引起局部血腫與出血等并發(fā)癥。SK屬于酶制劑之一，有很多化學(xué)品，主要包含消毒滅菌劑、蛋白質(zhì)的沉淀劑與生物劑等，容易降低活力。

1.2 尿激酶

1.2.1 作用機(jī)制

SK屬于由從健康人尿之中分離出，或是由人腎組織之中培養(yǎng)獲得，可以直接作用在內(nèi)源性的纖維蛋白系統(tǒng)中，可以催化纖溶酶原的裂解，轉(zhuǎn)化為纖溶酶，既可以對(duì)纖維蛋白的凝塊進(jìn)行講解，又可以對(duì)纖維的蛋白原進(jìn)行講解，繼而發(fā)揮出溶栓的作用。在進(jìn)行幾小時(shí)的停藥以后，纖溶酶活性恢復(fù)原水平。

1.2.2 優(yōu)點(diǎn)

SK的溶栓力比較強(qiáng)，對(duì)于新形成血栓效果好與起效快，可以將血管中ADP的酶活性進(jìn)行提高，對(duì)ADP誘導(dǎo)血小板的聚集進(jìn)行抑制，防止形成血栓。

1.2.3 缺點(diǎn)

溶栓的特異性比較缺乏，在進(jìn)行纖維蛋白進(jìn)行溶解時(shí)，可以講解血液中纖維蛋白原，容易發(fā)生各種不良反應(yīng)。

2 重組葡激酶、纖溶酶原的激活物、阿尼普酶與其衍生物等

2.1 纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）

2.1.1 作用機(jī)制

上述藥物在Pg（血漿葡萄糖濃度）激活并產(chǎn)生Pm時(shí)，不會(huì)受到纖維蛋白結(jié)合α1纖溶酶抑制物（α1-PI）與血漿中α2-抗纖溶酶（α2-AP）作用，和血漿之中纖維蛋白進(jìn)行結(jié)合，進(jìn)而形成復(fù)合物，這種復(fù)合物纖溶酶的原親和力比較高，可以把纖溶酶原轉(zhuǎn)換成纖溶酶。

2.1.2 優(yōu)點(diǎn)

因?yàn)楹屠w維蛋白原的親和力相對(duì)較低，所以具有溶栓的特異性。

2.1.3 缺點(diǎn)

藥物的半衰期比較短，在短時(shí)間以內(nèi)用藥量比較大，卻藥物價(jià)格比較貴，容易出現(xiàn)副反應(yīng)。

2.2 阿尼普酶（茵香酞化纖溶酶原一鏈激酶激活劑，Anistreplase）

2.2.1 作用機(jī)制

Anistreplase為纖溶酶原和鏈激酶激活劑復(fù)合物的乙酞化物。在體內(nèi)經(jīng)脫酞化作用，自發(fā)恢復(fù)激活纖溶酶原的作用。

2.2.2 優(yōu)點(diǎn)

Anistreplase半衰期可延長到90 min，可快速靜脈注射并延長溶栓作用時(shí)間，是治療急性心肌梗死安全而有效的藥物，可降低再阻塞率，改善左室功能，提高近期和遠(yuǎn)期存活率。

2.2.3 缺點(diǎn)

Anistreplase無選擇特異性，大劑量可致低凝狀態(tài)或出血，也可引起過敏反應(yīng)。

2.3 重組葡激酶及其衍生物（Recombinant Stapylokinase r-Sak）

2.3.1 作用機(jī)制

r-Sak是通過基因工程的方法制備的一種新型溶血栓藥物，與血漿之中纖溶酶原融合成復(fù)合物，將纖溶系統(tǒng)激活，使得纖溶酶原有效轉(zhuǎn)變成纖溶酶，并且纖維蛋白會(huì)被講解，溶解血栓。

2.3.2 優(yōu)點(diǎn)

可以用在血栓所致急性的心肌梗塞治療中，同時(shí)可以對(duì)血栓所致缺血性組織壞死或是外周血官的血栓所致缺血性組織壞死疾病進(jìn)行治療，并且能夠開發(fā)成血栓疾病治療藥物。

2.3.3 缺點(diǎn)

較為安全有效，在溶栓時(shí)不伴有明顯的纖溶蛋白原降解作用，故只有少部分有出血、過敏等風(fēng)險(xiǎn)。

3 第三代溶栓藥物包括阿替普酶（Alteplase，CHO t-PA）等

3.1 阿替普酶作用機(jī)制

阿替普酶能夠結(jié)合纖維蛋白和賴氨酸殘基，同時(shí)將纖維蛋白的結(jié)合纖維溶酶原激活，使其轉(zhuǎn)變成纖溶酶。阿替普酶是通過CHO的細(xì)胞表達(dá)重組t-PA，與天然t-PA具備同樣結(jié)構(gòu)的區(qū)域，并且用在AMI（急性心肌梗塞）治療中。

3.2 優(yōu)點(diǎn)

由于本藥選擇性地激活纖溶酶原，因而不產(chǎn)生應(yīng)用鏈激酶時(shí)常見的出血并發(fā)癥。溶栓迅速、血漿中半衰期長、專一性強(qiáng)、安全性好，可用于心肌梗死介入治療術(shù)中。

3.3 缺點(diǎn)

極少數(shù)有出血傾向，與其他影響凝血功能的藥物（包括醋硝香豆素、茴茚二酮、雙香豆素、苯茚二酮，華法林、肝素）同用時(shí)，會(huì)顯著增加出血的危險(xiǎn)性，并且還會(huì)缺點(diǎn)常引起出血及過敏反應(yīng)，會(huì)影響到臨床治療的效果。

4 新型溶栓藥物

4.1 微生物來源的新型溶栓劑

4.1.1 鏈霉菌類纖溶酶

Bono F[1]由鏈霉菌的發(fā)酵液之中將纖溶酶的活性蛋白酶提出，并證明了其是專一性比較強(qiáng)的纖維蛋白之一，同時(shí)優(yōu)化其發(fā)酵與產(chǎn)生條件。因?yàn)殒溍咕饕獌?yōu)勢是易培養(yǎng)、繁殖快與易生長，所以鏈霉素類的溶栓藥物逐漸受到重視。

4.1.2 糞鏈球菌類纖溶酶

Lee[2]等從糞鏈球菌之中提出新糞鏈球菌纖溶酶之一，并且體外溶栓實(shí)驗(yàn)也得出纖溶酶屬于新纖溶酶類的藥物，然而，因?yàn)檫@種藥物熱穩(wěn)定性不強(qiáng)，所以沒有提純的方法。

4.1.3 芽孢桿菌類產(chǎn)生的纖溶酶

Wodeuk kim[3]等人從芽孢桿菌之中純化與分離出枯草激酶，同時(shí)炎癥這種纖溶酶纖溶活性與其他酶相比，高出了八倍，為進(jìn)一步臨床試驗(yàn)奠定基礎(chǔ)。

4.1.4 海洋假單胞菌類的纖溶酶

劉晨光[4]等從銅綠假單胞菌中提出新纖溶酶，同時(shí)驗(yàn)證這種酶能夠?qū)嚢彼崤c精氨酸所形成肽鍵進(jìn)行切割，目前尚處于研發(fā)初期階段。海洋微生物具有耐鹽、耐高溫、耐高壓等的優(yōu)勢近年來也成為了研究熱點(diǎn)。

4.2 動(dòng)植物來源的新型溶栓劑

4.2.1 納豆激酶（NK）

在1987年，日本Sumi[5]等人在納豆之中發(fā)現(xiàn)與提取出NK，這種激酶在體外有溶栓的功能。Li等應(yīng)用實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證NK有著顯著溶栓作用，可以對(duì)凝血酶的激活因子進(jìn)行溶解，將纖溶酶原的激活劑生理活性進(jìn)行提高，對(duì)血栓類疾病進(jìn)行預(yù)防與治療，是一種研究起步晚但是發(fā)展迅速的新一代溶栓劑。

4.2.2 蛇毒類纖溶酶（TSV-PA）

TSV-PA主要通過我國發(fā)現(xiàn)，同時(shí)命名成新型的纖溶酶，具備天然的抗凝血酶原激活因子的抑制因子的作用，但其缺點(diǎn)在于溶栓時(shí)候缺乏特異性，對(duì)纖維蛋白敏感性差[7]。

4.2.3 水蛭素（Hirudim）

Hirudim[8]主要由歐洲水蛭唾液之中提取而來，Kostromina等臨床實(shí)驗(yàn)證明Hirudim比肝素帶來的出血的副作用低。如今已經(jīng)用基因重組的方式構(gòu)建并生產(chǎn)。

4.2.4 吸血蝙蝠唾液類的纖溶酶（DSPA）

Hacke[9]等研究發(fā)現(xiàn)DSPA與人t-PA有85%的同源性，同時(shí)還不含有K2區(qū)，并且DSPA優(yōu)于t-PA，也具有很強(qiáng)的抗PAI（甲狀旁腺活性指數(shù)）抑制作用。

4.3 抗體導(dǎo)向類的溶栓劑

4.3.1 作用機(jī)制

Fujise[10]等人構(gòu)建了t-PA/P-selecyin融合蛋白，并通過實(shí)驗(yàn)證明t-PA/P-selecyin融合蛋白與天然組織的纖溶酶原激活劑活性一致，并且各方面比t-PA要好。Rijken[12]等人建立t-PA/u-PA的雜合體，其通過u-PA與t-PA絲氨酸的蛋白酶形成雜合體，其半衰期和溶栓能力均有所提高。Asselbergs[13]等人研究出t-PA/u-PA的雜合體，其分子結(jié)構(gòu)各個(gè)區(qū)域間有著相互的作用，同時(shí)驗(yàn)證t-PA/u-PA的雜合體能夠減弱纖維蛋白親和力。Zhao等構(gòu)建K12G0S32和K12G2S32兩個(gè)重組的雜合分子，并實(shí)驗(yàn)證明了兩者比u-PA都要高，并且K12G0S32優(yōu)于K12G2S32。Holvoet[14]等人建立u-PA/t-PA與SK，和單克隆的抗體交聯(lián)新型抗靶向的溶栓藥，經(jīng)過實(shí)踐證明，這種藥物能夠給血栓疾病纖溶預(yù)防治療提供一個(gè)新方向。

4.3.2 優(yōu)點(diǎn)

導(dǎo)向溶栓指的是把第一代與第二代溶栓藥和相應(yīng)抗體結(jié)合成的一種復(fù)合物，所以這種藥物在溶栓劑研究方面有著一定優(yōu)勢，并且導(dǎo)向溶栓可以使得溶栓效力增強(qiáng)數(shù)倍甚至數(shù)十倍，

4.3.3 缺點(diǎn)

導(dǎo)向溶栓有具備潛在抗原性，價(jià)格相對(duì)昂貴，現(xiàn)在還處在研發(fā)的階段，在臨床上沒有大規(guī)模的應(yīng)用。

目前在心肌梗死介入術(shù)中溶栓的藥物治療研究中，所制藥物沒有特異性強(qiáng)、安全與有效等有點(diǎn)，同時(shí)價(jià)格不夠合理，給藥比較復(fù)雜。所以通過生物工程與基因工程等高科技來研制開發(fā)出更高效、更安全的溶栓藥物具有更廣闊的發(fā)展前景，可以將心肌梗死的介入治療治愈率與存活率提高，進(jìn)而改善患者生活的質(zhì)量。

[1] Foley JH,Cook PF,Nesheim ME.Kinetics of activated thrombinactivatable f brinolysis inhibitor (TAFIa)-catalyzed cleavage of C-terminal lysine residues of f brin degradation products and removal of plasminogen-binding sites[J].J Biol Chem,2011,286(22):19280-19286.

[2] Levi F,Chatenoud L,Bertuccio P,et al.Mortality from cardiovascular and cerebrovascular diseases in Europe and other areas of the word;an update.eur[J].Cardiovase Prev Rehabil,2009,16(3):333-350.

[3] Lloyd-Jones D,Adams R,Carnethon M,et al.Heart disease and stroke statistics-2009 update:a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee[J].Circulation,2009,119(3):480-486.

[4] Beilin B,Shavit Y,Razumovsky J.Effect of mild perioperative hypother on cellularimmune esponses[J]. Anesthesiology,1998.89(5):1133.

[5] Boulaftali Y,Ho-Tin-Noe B,Pena A,et al.Platelet proteasenexin-1,a serpin that strongly inf uences f brinolysis and thrombolysis[J].Cir culation,2011,123(12):1326-1334.

[6] Topol EJ,Ohman EM,Armstrong PW,et al.Survivaloutcomes 1 year after reperfusion therapy with either alteplase or reteplase for acute myocardial infarction:results from the Global Utilization ofStreptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries(GUSTO) III Trial [J].Circulation,2000,102(15):1761-1765.

[7] Bansal S.Expanding role of tenecteplase in patients with cardiovascular diseases[J].Indian Heart J,2009,61(5):459-461.

[8] Kunduzova O,Alet N.Delesque-Touchard N,et al.Apelin/APJ signaling system:a potential link between adipose tissue andendothelial angiogenic processes[J].FASEB J,2008,22(12):4146-4153.

[9] Lee SY,Kim JS,Kim JE,et al.Purif cation and characterization of f brinolytic enzyme from cultured mycelia of Armillaria mellea[J]. Protein Expressionand Purif cation,2005,43(1):10-17.

[10] 史風(fēng)坤,劉建軍,趙祥穎,等.微生物來源溶栓藥物的研究進(jìn)展[J].山東輕工業(yè)學(xué)院學(xué)報(bào),2008,22(4):26-29.

[11] 劉晨光,魏 香,劉萬順.海洋假單胞菌纖溶酶的酶學(xué)性質(zhì)的研究[J].青島海洋大學(xué)學(xué)報(bào),2001,31(5):730-734.

[12] 張丹丹,王維亭,趙專友.蛇毒類抗血栓蛋白酶的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2012,27(4):409-413.

[13] Kostromina MA,Esipov RS,Miroshnikov AI.Biotechnological production of recombinant analogs of hirudin-1 from Hirudo medicinalis[J].Bioorg Khim,2012,38(2):166-176.

[14] HackeW,AlbersG,AL-Rawi Y,et al.The desmoteplase in acute ischemic stroke trial(DIAS):a phaseⅡMRI-based 9-hour window acute stroke thrombolysis trial with intravenous desmoteplase[J]. Stroke,2005,36(1):66-73.

本文編輯：吳宏艷

R542.2

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ISSN.2095-6681.2016.22.009.03