Takotsubo心肌病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

馮炎青，申宇娟，邊云飛*

（山西醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，山西 太原 030000）

Takotsubo心肌病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

馮炎青，申宇娟，邊云飛*

（山西醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，山西 太原 030000）

Takotsubo心肌?。═akotsubo cardiomyopathy，TTC）也稱為心碎綜合征、急性應(yīng)激性心肌病等，常由突然的精神刺激或身體應(yīng)激誘發(fā)，主要特征為可逆性左心室室壁運(yùn)動(dòng)異常。近年發(fā)現(xiàn)，其實(shí)TTC的發(fā)生并不罕見，而且其危害不容小視。自TTC發(fā)現(xiàn)以來，研究者們對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了多年的深入研究，提出了多種理論及證據(jù)。這些研究成果及進(jìn)展對(duì)揭示TTC的發(fā)病原因有重要意義，并對(duì)TTC的診斷及治療有指導(dǎo)意義。

Takotsubo心肌?。恍乃榫C合征；發(fā)病機(jī)制

1990年Sato等人在日本首次報(bào)告了TTC。Takotsubo是日本一種用來捕捉章魚的壺，因其與TTC患者的心臟外形相似，故以此命名。此后，TTC受到越來越多的關(guān)注與研究。TTC也稱為心碎綜合征、急性應(yīng)激性心肌病等，好發(fā)于有情緒壓力或身體應(yīng)激的絕經(jīng)后中老年婦女。TTC的臨床表現(xiàn)與急性冠脈綜合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）相似，主要表現(xiàn)為胸骨后疼痛，但是二者有很多不同之處。TTC有典型的發(fā)病特點(diǎn)，即區(qū)域性室壁運(yùn)動(dòng)異常，其中以左室壁常見，在心室收縮期可見左心室明顯的向外膨脹突出，就像充氣的氣球一樣。目前對(duì)于TTC的發(fā)病機(jī)制有多種爭(zhēng)議，本文綜述了目前的主流研究成果及最新想法，具體如下。

1 兒茶酚胺的直接心臟毒性

多個(gè)研究表明TTC的發(fā)生可能與兒茶酚胺的直接心臟毒性有關(guān)。Wittstein等人研究發(fā)現(xiàn)，TTC患者血漿中的兒茶酚胺（包括腎上腺素，去甲腎上腺素和多巴胺）濃度是急性心肌梗死患者的2～3倍[1]。此后很多研究者對(duì)上述現(xiàn)象做了進(jìn)一步的研究與解釋。機(jī)體在面對(duì)突然的、嚴(yán)重的情緒壓力或身體應(yīng)激時(shí)，表達(dá)雌激素受體的自主神經(jīng)網(wǎng)被激活，引起交感神經(jīng)興奮，腎上腺髓質(zhì)激素水平明顯升高。之后，由腎上腺髓質(zhì)釋放的腎上腺素和由分布在心臟及心臟以外的交感神經(jīng)釋放的去甲腎上腺素與血管壁上的腎上腺素能受體結(jié)合，引起血管快速收縮，進(jìn)而導(dǎo)致體循環(huán)血壓明顯升高，心臟后負(fù)荷增大。與此同時(shí)，由于交感神經(jīng)釋放兒茶酚胺增多及再攝取減少，血液循環(huán)中兒茶酚胺濃度進(jìn)一步升高，與分布于心肌細(xì)胞的腎上腺素能受體結(jié)合，進(jìn)而導(dǎo)致心臟毒性。而且，還有研究發(fā)現(xiàn)，TTC患者的心肌組織學(xué)改變與遭兒茶酚胺毒性的動(dòng)物或人（如嗜鉻細(xì)胞瘤患者）心肌組織學(xué)改變十分相似。

另外，高濃度的兒茶酚胺可以通過AMPK介導(dǎo)引起心肌細(xì)胞鈣超載，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞功能障礙[2]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，兒茶酚胺也會(huì)導(dǎo)致氧自由基增多，而過多的氧自由基會(huì)干擾心肌細(xì)胞的鈉鈣交換，引起鈣內(nèi)流增多，導(dǎo)致心肌細(xì)胞鈣超載。總之，心肌細(xì)胞鈣超載是兒茶酚胺對(duì)心臟產(chǎn)生毒性的一個(gè)重要機(jī)制。

2 腎上腺素介導(dǎo)的β2腎上腺素能受體（β2adrenergic receptor，β2AR）信號(hào)通路轉(zhuǎn)變

最近多項(xiàng)研究證據(jù)表明，TTC的發(fā)生可能與腎上腺素介導(dǎo)的β2AR信號(hào)通路轉(zhuǎn)變有關(guān)[3]。體循環(huán)內(nèi)高濃度的腎上腺素通過與β2AR結(jié)合，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)開關(guān)，使Gs蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)镚i蛋白，繼而發(fā)生另外一系列不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而最后所產(chǎn)生的效應(yīng)是負(fù)性肌力作用。這種效應(yīng)在心尖部最為明顯，因?yàn)棣?AR在心尖部分布最為密集，這也就解釋了TTC好發(fā)于心尖部的原因。從心尖到心臟基底部，β2AR的分布是有濃度梯度的，從這個(gè)角度或許可以解釋TTC發(fā)病特點(diǎn)是區(qū)域性室壁運(yùn)動(dòng)異常的原因。在TTC患者中研究發(fā)現(xiàn)，低濃度的腎上腺素是通過β2AR-Gs通路發(fā)揮正常作用的，而高濃度的腎上腺素則是通過β2AR-Gi通路發(fā)揮負(fù)性肌力的作用。因此，這種特異性的腎上腺素介導(dǎo)的β2AR-Gi通路很可能參與了腎上腺素對(duì)心肌的毒性作用，進(jìn)而導(dǎo)致TTC的發(fā)生。

另外還有不少研究證明，有顱腦疾病或損傷的患者，使用β受體阻滯劑后可以對(duì)心臟起到保護(hù)作用。如研究者發(fā)現(xiàn)，β受體阻滯劑可以減少因蛛網(wǎng)膜下腔出血導(dǎo)致的神經(jīng)源性心肌頓抑（TTC的一種類型）[4]。這也從另一方面證明了腎上腺素介導(dǎo)的β2AR信號(hào)通路轉(zhuǎn)變?cè)赥TC發(fā)病中的重要作用。

3 心肌組織糖及脂肪酸代謝紊亂

Di Carli等人以狗為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，利用同位素氟18標(biāo)記的脫氧葡萄糖（F-18 FDG）研究發(fā)現(xiàn)，采取相應(yīng)措施使狗產(chǎn)生反復(fù)的心肌頓抑（類似于TTC患者發(fā)病時(shí)），在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，心肌細(xì)胞對(duì)F-18 FDG的吸收減少[5]。其他研究者通過對(duì)因慢性冠脈疾病導(dǎo)致反復(fù)心肌頓抑的患者注射同位素標(biāo)記的F-18 FDG，也觀察到心肌組織對(duì)F-18 FDG的吸收減少。至于TTC患者心肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖吸收減少的具體機(jī)制，目前還不清楚。在一項(xiàng)對(duì)心肌再灌注導(dǎo)致左室功能障礙（與TTC左室功能障礙類似）的患者的研究中發(fā)現(xiàn)，脂肪酸代謝紊亂引起的心肌損傷比心肌再灌注更為嚴(yán)重。以上研究證據(jù)表明，心肌組織糖及脂肪酸代謝紊亂參與了TTC的發(fā)生發(fā)展，至于代謝紊亂發(fā)生的具體機(jī)制，還需進(jìn)一步研究。

4 冠脈微血管功能障礙

在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中給予TTC患者急性精神刺激后，通過檢測(cè)發(fā)現(xiàn)TTC患者有異常的血管反應(yīng)性，存在內(nèi)皮依賴性舒張功能障礙及血管過度收縮現(xiàn)象。人在遭遇突然的刺激后，可隨即出現(xiàn)左室功能障礙，觀察發(fā)現(xiàn)幾乎所有的冠狀動(dòng)脈血流量均有不同程度下降，而且與TTC類似的左室功能障礙消除后，即使冠脈血流恢復(fù)正常，心肌損害也會(huì)持續(xù)存在，而這可能與冠脈微血管功能障礙有關(guān)。Yoshida等人使用鉈-201心肌單光子計(jì)算機(jī)斷層掃描和心肌正電子發(fā)射斷層掃描F-18 FDG等技術(shù)手段發(fā)現(xiàn)，TTC患者的冠脈血流量確實(shí)下降，而且還存在嚴(yán)重的心肌代謝異常[6]。此后，其他研究者也證明，有很大比例的TTC患者存在冠脈微血管功能障礙，而且，經(jīng)分析，這種冠脈微血管功能障礙與臨床上心肌壞死的嚴(yán)重性和心電圖異常相關(guān)。

5 冠脈痙攣

冠脈痙攣會(huì)導(dǎo)致可逆的心室功能障礙，從而發(fā)生與TTC類似的區(qū)域性心肌頓抑。越來越多的研究者發(fā)現(xiàn)，沒有冠脈疾病的人受到突然的應(yīng)激刺激后，冠脈血管會(huì)痙攣收縮。在一項(xiàng)研究中，對(duì)TTC患者進(jìn)行冠脈造影后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)有突然的應(yīng)激刺激時(shí)，70%TTC患者會(huì)出現(xiàn)冠脈痙攣現(xiàn)象，同時(shí)心電圖也記錄到ST段抬高[7]，這種直觀的證據(jù)證明，冠脈痙攣確實(shí)存在于TTC患者中。但是，冠脈痙攣與TTC發(fā)病二者之間還有許多矛盾沒有解釋，比如TTC患者有嚴(yán)重的心室功能障礙，但血清心肌酶卻只有輕微的升高，這些都有待進(jìn)一步深入研究?？赡芄诿}痙攣只是參與了TTC的發(fā)生，但并未起到主要作用。

6 心臟交感神經(jīng)過度激活與去甲腎上腺素溢出

因顱腦疾病導(dǎo)致的心肌損害早有報(bào)道。由急性顱腦疾病如顱內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、休克、癲癇等導(dǎo)致的TTC病例也被越來越多的發(fā)現(xiàn)。以蛛網(wǎng)膜下腔出血為例，被認(rèn)為是TTC發(fā)病的重要誘因，在其急性發(fā)病過程中，全身主要的交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活，進(jìn)而引起體循環(huán)中去甲腎上腺素水平整體升高。通過對(duì)TTC的患者研究發(fā)現(xiàn)，僅在冠狀竇口測(cè)到去甲腎上腺素濃度升高，而這很可能是由局部的心臟交感神經(jīng)末梢釋放。還有研究發(fā)現(xiàn)，因蛛網(wǎng)膜下腔出血導(dǎo)致的類似于TTC患者心肌細(xì)胞損傷的范圍很靠近心臟交感神經(jīng)的分布區(qū)域，分析原因可能是應(yīng)激時(shí)心臟交感神經(jīng)釋放大量去甲腎上腺素，即去甲腎上腺素溢出，進(jìn)而對(duì)心肌產(chǎn)生損害。近年還發(fā)現(xiàn)一個(gè)有意思的現(xiàn)象，調(diào)查發(fā)現(xiàn)糖尿病患者TTC的患病率要明顯低于正常人[8]，而原因可能就是糖尿病導(dǎo)致的自主神經(jīng)病變切斷了大腦與心臟交感神經(jīng)之間的聯(lián)系，在人體面對(duì)緊張情緒或身體應(yīng)激時(shí)反而對(duì)心臟起到了保護(hù)作用。這也從另一個(gè)角度印證了心臟交感神經(jīng)在TTC發(fā)病中的重要作用。

7 小 結(jié)

近年來，隨著對(duì)TTC的不斷深入研究，TTC變得不再神秘而陌生，越來越多的人認(rèn)識(shí)并了解TTC。在臨床上，TTC其實(shí)并不罕見，也被越來越多的診斷和發(fā)現(xiàn)。很多學(xué)者及臨床醫(yī)生也逐漸開始關(guān)注并研究TTC，而其中對(duì)于TTC發(fā)病機(jī)制的研究至關(guān)重要。目前對(duì)于TTC發(fā)病機(jī)制的解釋還存在諸多爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步深入研究。相信隨著對(duì)TTC發(fā)病機(jī)制的不斷研究，會(huì)逐漸更深刻地揭示TTC的本質(zhì)，并給TTC的診斷及治療提供重要的研究基礎(chǔ)。

[1] I.S.Wittstein,D.R.Thiemann,J.A.C.Lima,K.L.Baumghman,S. P.Schulman,G.Gerestenblith,et al.Neurohormonal features of myocardial stunning due to sudden emotional stress,N.Engl. J.Med,2005,539-548.

[2] Alexander R.Lyon,Paul S.C.Rees,Sanjay Prasad,Philip A.Poole-Wilson,Sian E.Harding,Stress(Takotsubo)cardiomyopathy-a novel pathophysiological hypothesis to explain catecholamineinduced acute myocardial stunning,Nat.Clin.Pract.Cardiovasc. Med,2008,22-29.

[3] D.C.Scantlebury,A.Prasad,Diagnosis of Takotsubo cardiomyopathy,Circ.J,2014,2129-2139.

[4] S. Pinnamaneni,T. Dutta,J.Melcer,W.S.Aronow,Neurogenic stress cardiomyopathy associated with subarachnoid hemorrhage,Futur. Cardiol,2015,77-87.

[5] M.F.Di Carli,P.Prcevski,T.P.Singh,et al.Myocardial blood flow,function,and metabolism in repetitive stunning,J.Nucl. Med,2000,1227-1234.

[6] T.Yoshida,T. Hibino,N.Kako,S.Murai,M.Oguri,K.Kato,et al.A pathophysiologic study of Tako-tsubo cardiomyopathy with F-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography,Eur. Heart J,2007,2598-2604.

[7] M.Inoue,M.Shimizu,H.Ino,M.Yamaguchi,H.Terai,N.Fujino,et al.Differentiation between patients with Takotsubo cardiomyopathy and those with anterior acute myocardial infarction,Circ.J,2005,89-94. [8] J.E.Madias,Low prevalence of diabetes mellitus in patients with takotsubo syndrome∶a plausible‘protective’effect with pathophysiologic connotations,European Heart Journal Acute Cardiovascular Care,2015.

本文編輯：孫春宇

R541

A

ISSN.2095-6681.2016.24.022.02

邊云飛，教授，博士研究生導(dǎo)師，E-mail：yunfeibian@sina.com