黃連素在心血管疾病應(yīng)用的研究進(jìn)展

馬聰穎，陳佳緯*，盧長(zhǎng)林

（1. 河北燕達(dá)醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北 廊坊 065201；2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100050）

黃連素在心血管疾病應(yīng)用的研究進(jìn)展

馬聰穎1，陳佳緯*1，盧長(zhǎng)林2

（1. 河北燕達(dá)醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北 廊坊 065201；2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100050）

黃連素又名小檗堿，近年來(lái)通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究證明黃連素在治療心血管疾病方面有較好的應(yīng)用前景，本文就黃連素在心血管疾病方面的應(yīng)用進(jìn)行綜述總結(jié)，期望為黃連素在治療心血管疾病方面的臨床實(shí)踐及進(jìn)一步開發(fā)應(yīng)用提供理論依據(jù)及參考。

黃連素；心血管疾??；研究進(jìn)展

黃連素作為抗生素使用已經(jīng)有較長(zhǎng)的歷史，在早期臨床上主要用于治療腸道細(xì)菌感染性疾病。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床研究證明黃連素具有抗心力衰竭、抗心律失常、降血壓、抗血小板聚集、抗心肌缺血、調(diào)血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)炎癥等作用，筆者認(rèn)為黃連素在心血管疾病方面有較好的應(yīng)用前景，現(xiàn)將黃連素在心血管疾病方面的應(yīng)用研究進(jìn)展綜述如下。

1 黃連素與心力衰竭

顏小明等為了解小劑量黃連素治療慢性心力衰竭患者的療效進(jìn)行了臨床試驗(yàn)研究，將符合研究標(biāo)準(zhǔn)的102例慢性心力衰竭患隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，所有患者均接受按正規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療（洋地黃、硝酸酯、利尿劑、β受體阻滯劑、ACEI等），其中治療組52例，給予黃連素200 mg/次，2次/d，對(duì)照組50例為安慰劑，隨訪1年，比較兩組臨床預(yù)后及副作用。研究結(jié)果顯示：對(duì)比超敏CRP（hs-CRP）的降低，治療組有效率73.07%，對(duì)照組有效率52.00%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；治療組左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）的提高程度顯著大于對(duì)照組（P＜0.05）；治療組住院率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療組患者生活質(zhì)量改善比例高于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組副作用均少，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。劉永娟等[2]將94例缺血性心臟病心力衰竭患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。兩組患者均常規(guī)給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑、洋地黃等藥物治療。治療組在上述治療基礎(chǔ)上口服黃連素0.3 g每次，3次/d，療程8周。結(jié)果顯示治療組8周后患者心功能分級(jí)、6分鐘步行試驗(yàn)、LVEF較入組前明顯改善（P＜0.05），腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、腦利鈉肽（BNP）較入組前明顯下降（P＜0.05）；治療組8周后24 h平均心室率與基線對(duì)比較明顯下降（P＜0.05），與對(duì)照組比較有下降趨勢(shì)，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；治療組1年內(nèi)因心衰再入院次數(shù)較對(duì)照組明顯下降（P＜0.05）；治療組有4例患者出現(xiàn)輕度消化道癥狀，繼續(xù)服用癥狀消失。黃艷華[3-4]等對(duì)78例心力衰竭患者進(jìn)行治療觀察以研究黃連素治療充血性心力衰竭的效果，研究結(jié)果顯示黃連素對(duì)心力衰竭確有療效，總有效率達(dá)73.1%，高于對(duì)照組的55.0%，并在研究中發(fā)現(xiàn)黃連素治療缺血性心臟病或高血壓性心臟病所致的心力衰竭療效優(yōu)于治療心肌病性心臟病或慢性肺源性心臟病所致的心力衰竭。黃連素可治療心力衰竭，改善患者的生存質(zhì)量，降低不良心血管事件，安全性好。

黃連素抗心力衰竭的可能機(jī)制：（1）能改善導(dǎo)致心功能受損的高血壓、糖尿病、冠心病等危險(xiǎn)因素；（2）可以通過(guò)增加心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，增加Ca2+的內(nèi)流，同時(shí)通過(guò)肌漿網(wǎng)釋放，讓更多Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，增強(qiáng)心肌收縮力，發(fā)揮正性肌力的作用；（3）能擴(kuò)張外周阻力血管，降低心臟后負(fù)荷，減少心臟做功；（4）有研究表明黃連素具有降低血漿中腎上腺素和去甲腎上腺素含量以及心室中腎上腺素含量，抑制RASS系統(tǒng)激活，改善心臟和血管重塑；（5）黃連素能明顯降低心力衰竭患者h(yuǎn)s-CRP、IL-6、TNF-α等炎癥因子水平，而炎癥因子在心力衰竭的病理生理過(guò)程中起著一定作用。

1 黃連素與心律失常

韓芳化[5]等回顧性分析20年來(lái)采用黃連素治療室性期前收縮2000例為治療組，應(yīng)用其他抗心律失常藥治療為對(duì)照組，研究顯示兩組治療有效率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；不良反應(yīng)發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（4.2%vs12.8%，P＜0.05）。提示黃連素治療室性期前收縮有效，安全性高。杜建益[1]等人觀察黃連素治療108例各種心律失常的療效與副作用，結(jié)果顯示，黃連素治療心律失常的顯效率為58.33%，總有效率達(dá)83.33%，副作用少。黃連素是一種有效的，不良反應(yīng)輕的抗心律失常藥物。

黃偉民[7]等對(duì)黃連素治療心律失常的作用機(jī)制進(jìn)行研究，應(yīng)用常規(guī)細(xì)胞內(nèi)微電極技術(shù)，觀察分析黃連素對(duì)豚鼠乳頭肌細(xì)胞動(dòng)作電位一系列參數(shù)的影響，發(fā)現(xiàn)黃連素可使豚鼠心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期明顯延長(zhǎng)，但對(duì)心室肌細(xì)胞的靜息電位均無(wú)明顯影響。黃偉民[2]等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)黃連素可以影響心肌細(xì)胞膜上的電壓門控K+通道，在心肌細(xì)胞去極化過(guò)程中阻斷K+內(nèi)流，而對(duì)Na+流無(wú)影響，作用類似Ⅲ類抗心律失常藥物。

此外尚有一些黃連素致心律失常的病例報(bào)道，喬正貴[9]報(bào)道一位75歲女性I度房室傳導(dǎo)阻滯患者口服黃連素輔助控制血糖，用藥第3天出現(xiàn)心悸，心電圖示竇性心律，Ⅱ°I型房室傳導(dǎo)阻滯。給予吸氧，30 min后上述癥狀消失，復(fù)查心電圖示竇性心律，I°房室傳導(dǎo)阻滯。該患者停用黃連素1周后患者再次自行服用黃連素，出現(xiàn)同樣癥狀，停藥1天后癥狀消失。徐微[10]等人報(bào)道黃連素致心率減慢1例。李海立[3]等人報(bào)道1例急性腹瀉患者應(yīng)用黃連素后發(fā)生竇性心動(dòng)過(guò)速，頻發(fā)室性期前收縮。但上述報(bào)道均為個(gè)例，黃連素引起心律失常的因果關(guān)系及機(jī)制需進(jìn)一步研究。

2 黃連素與高血壓病

20世紀(jì)末袁志敏[4]等觀察用黃連素治療老年心律失常治療效果時(shí)發(fā)現(xiàn)，除患者心律失常得到不同程度的糾正外，在同時(shí)伴有高血壓的14例患者中有12例在服用黃連素后3～7天血壓開始下降，8～12天達(dá)到最低值。12例患者（I期、II期高血壓各6例）的收縮壓（SBP）與舒張壓（DBP）分別由治療前的（22.17士1.31）與（13.52士0.87）kPa降至治療后的（19.46士1.98）與（11.23士0.65）kPa，下降均值分別為2.71與2.29kPa （P＜0.05），降壓總有效率為85.71%；2例（均為I期高血壓）SBP與DBP治療前后無(wú)明顯差異。魏銀福[5]等人觀察黃連素治療原發(fā)性高血壓38例，研究顯示治療顯效19例，治療有效10例，總治療有效率76.3%。趙海英[6]等臨床研究觀察黃連素治療38例原發(fā)性高血壓，其中輕型16例，中型22例，對(duì)照組硝苯地平組40例，其中輕型18例，中型22例，研究發(fā)現(xiàn)，黃連素組降壓效果能達(dá)到硝苯地平的三分之一，具有一定的降壓作用。李金威[7]對(duì)75例高血壓患者進(jìn)行了研究分析，與對(duì)照組患者單純采用常規(guī)降壓藥物治療，對(duì)治療組患者在常規(guī)降壓藥物治療的基礎(chǔ)上加用黃連素治療，結(jié)果顯示治療組（總有效率97.5%）的治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組（總有效率85.71%），P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上筆者認(rèn)為在服用傳統(tǒng)降壓藥物不能理想控制血壓的患者可以加服黃連素輔助降壓，有一定療效，但其服用劑量、療程需進(jìn)一步進(jìn)行大規(guī)模動(dòng)物及臨床試驗(yàn)研究確定。

黃連素降血壓機(jī)制如下：（1）黃連素是α1受體的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，阻斷血管內(nèi)皮上的α1受體，舒張血管而降血壓；（2）黃連素可直接興奮血管內(nèi)皮上的M受體，擴(kuò)張血管降低血壓；（3）黃連素抑制膽堿酯酶活性，提高突觸間隙內(nèi)的乙酰膽堿（Ach）濃度，Ach興奮突觸前膜M受體，抑制去甲腎上腺素釋放，小動(dòng)脈擴(kuò)張，血壓下降；（4）黃連素阻斷β受體，心率減慢，心肌收縮力和心輸出量減低，血壓下降。

3 黃連素與冠心病

3.1 抗血小板

儲(chǔ)鐘祿等[8]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明黃連素對(duì)二磷酸腺苷（ADP）、花生四烯酸（AA）、膠原及鈣離子載體A23187誘發(fā)的血小板聚集和三磷酸腺苷（ATP）釋放均有不同程度的抑制作用，其中以對(duì)膠原誘發(fā)的聚集及釋放的抑制作用最強(qiáng)（IC50分別為0.12及0.08 mmol/L）。1989年黃偉民等[9]率先進(jìn)行了黃連素治療高血小板聚集率患者的研究，結(jié)果表明口服黃連素組（有效率95%）與口服潘生丁合并阿司匹林組（有效率100%）有幾乎相同的降低血小板聚集率的療效。馮栓林等[10]通過(guò)進(jìn)行鹽酸黃連素與小劑量阿司匹林抗血小板聚集功能的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)二者使血小板最大聚集率下降幅度相似。

抗血小板機(jī)制如下：（1）黃連素既是鈣離子拮抗劑，又是花生四烯酸（AA）代謝抑制劑，抑制AA代謝和胞內(nèi)Ca2+升高，進(jìn)而抑制血小板變形、釋放、聚集，發(fā)揮抗血小板的作用；（2）黃連素能降低血小板內(nèi) TXA含量（TXA2途徑）、顯著增高cAMP含量，明顯地抑制血小板激活因子PAF（PAF途徑），發(fā)揮抗血小板作用。

3.2 抗心肌缺血及缺血再灌注損傷的保護(hù)作用

鄭凌云等[11-12]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)黃連素對(duì)缺血再灌心肌細(xì)胞有保護(hù)作用，其作用與濃度有一定依賴關(guān)系。丁世豪[20]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)不同劑量黃連素對(duì)大鼠缺血心肌的保護(hù)作用進(jìn)行了研究，研究結(jié)果顯示黃連素可以顯著改善大鼠心肌梗死后的心功能，顯著縮小大鼠心肌梗死后心臟的缺血范圍和梗死范圍并顯著降低大鼠血清心肌乳酸脫氫酶（LDH）的含量。且在不同劑量黃連素對(duì)大鼠心肌梗死后心臟的保護(hù)作用具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，該結(jié)果顯示黃連素對(duì)大鼠心肌梗死后心肌組織保護(hù)作用的劑量上限可能在150～250 mg之間。

至于其作用機(jī)制：（1）黃連素可提高缺血/再灌注損傷后內(nèi)皮細(xì)胞型一氧化氮合酶的活性，提高心肌組織一氧化氮的水平，引起冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，冠狀血流增加，改善心肌供血。（2）黃連素通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體抗氧自由基的能力，減輕氧自由基對(duì)心肌的損害，調(diào)節(jié)缺血再灌注心肌組織中AMPK活性的表達(dá)，而發(fā)揮對(duì)心肌缺血再灌注損傷保護(hù)作用。（3）黃連素可能通過(guò)上調(diào)JAK2/STAT3磷酸化水平，發(fā)揮抗凋亡作用，保護(hù)缺血心肌細(xì)胞。（4）黃連素通過(guò)誘導(dǎo)自噬抑制線粒體功能障礙，阻斷缺血再灌注損傷中心肌細(xì)胞凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，阻止凋亡程序的執(zhí)行，減少心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)缺血心肌細(xì)胞。

3.3 調(diào)血脂

血脂異常是指血漿中總膽固醇（TC）和（或）甘油三酯（TG）增高，可伴有高密度脂蛋白膽固醇（HDL-c）降低，是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[13-14]。血脂在血漿中與蛋白質(zhì)結(jié)合以脂蛋白的形式存在，其中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）可損傷血管內(nèi)皮觸發(fā)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)單核、巨噬細(xì)胞浸入血管壁形成脂質(zhì)斑塊，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展[15-16]。研究表明[17]黃連素具有調(diào)節(jié)血脂的作用，與降脂藥聯(lián)用比單用降脂效果好，副作用比他汀類藥物少。

至于其調(diào)脂作用機(jī)理，有研究表明黃連素可以通過(guò)激活磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）途徑抑制肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的生成，降低血脂。LDL-c水平主要通過(guò)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LDLR）的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)，肝細(xì)胞表面LDLR的表達(dá)與血漿LDL-c水平呈負(fù)相關(guān)。Kong等人從基因轉(zhuǎn)錄水平上進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，黃連素可以通過(guò)調(diào)控LDLR的mRNA水平，上調(diào)LDLR蛋白的表達(dá)，更高親和性地結(jié)合脂蛋白，介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)脂蛋白的攝取和代謝，降低血漿膽固醇和LDL-c的濃度，從而達(dá)到降脂作用。在調(diào)節(jié)脂代謝方面，脂聯(lián)素水平與TG、TC、LDL-C等呈負(fù)相關(guān)，與HDL-c呈正相關(guān)。黃連素可升高血清脂聯(lián)素和AdipoR2 mRNA的表達(dá)，降低血脂水平[18-19]。

此外，LDL-c被氧化后轉(zhuǎn)變?yōu)閛x-LDL，ox-LDL可損傷血管內(nèi)皮，使血流中有形成分如血小板易于黏附于血管壁阻塞血管，導(dǎo)致缺血性疾病發(fā)生。黃連素能抑制LDL-c的氧化修飾及ox-LDL的血管內(nèi)皮損傷，保護(hù)血管內(nèi)皮。

4.4 抗動(dòng)脈粥樣硬化（AS）相關(guān)炎癥

動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈血管壁的一種慢性炎癥反應(yīng)，相關(guān)生長(zhǎng)因子和促炎介質(zhì)，在斑塊的生長(zhǎng)和炎癥反應(yīng)中扮演重要角色。湯麗麗[20-23]等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)黃連素可改善動(dòng)脈粥樣硬化病變的程度，抑制斑塊的形成的同時(shí)降低血清炎癥因子ox-LDL、MCP-1、MMP-9水平（P＜0.05）。段浩通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)黃連素可以降低兔頸動(dòng)脈球囊損傷后動(dòng)物模型血液中炎性因子白介素-6（IL-6）水平。萬(wàn)強(qiáng)等[24-25]研究黃連素干預(yù)c-Jun氨基端激酶（JNK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)調(diào)控內(nèi)脂素誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）分泌IL-6及TNF-α的作用，發(fā)現(xiàn)黃連素可通過(guò)抑制JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路干預(yù)內(nèi)脂素的促炎癥反應(yīng)，減少IL-6及TNF-α分泌，減輕內(nèi)脂素誘導(dǎo)的HUVEC損傷。

3.5 黃連素與急性冠脈綜合癥（ACS）

查閱相關(guān)文獻(xiàn)僅發(fā)現(xiàn)萬(wàn)槐斌等對(duì)黃連素治療ACS進(jìn)行了相關(guān)臨床研究。萬(wàn)槐斌等[26]觀察黃連素聯(lián)合小劑量阿托伐他汀對(duì)ACS患者血脂、hs-CRP和外周血循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞（cEPC）的影響，將120例ACS患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組60例，給予對(duì)照組阿托伐他汀40mg，1次/d，阿托伐他汀20 mg，1次/d，給予觀察組黃連素300mg，3次/d，阿托伐他汀20 mg，1次/d，隨訪3個(gè)月。研究發(fā)現(xiàn)黃連素聯(lián)合小劑量阿托伐他汀具有與大劑量阿托伐他汀相似的調(diào)脂、抗炎、促cEPC效應(yīng)和安全性，對(duì)肝功能影響更小。

4 總 結(jié)

既往和新近的臨床試驗(yàn)及科學(xué)研究表明黃連素具黃連素有抗心力衰竭、抗心律失常、降血壓、抗血小板聚集、抗心肌缺血、調(diào)血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用[27-28]，其應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)展，同時(shí)存在副作用小、價(jià)格低廉等優(yōu)勢(shì)，但藥理機(jī)制尚不十分明確，臨床相關(guān)研究數(shù)據(jù)資料有限，限制了黃連素在心血管領(lǐng)域的應(yīng)用[30]。相信通過(guò)進(jìn)一步研究，將來(lái)黃連素很可能成為一種重要的冠心病治療用藥。

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本文編輯：李 豆

Recently several animal and clinical researches proved that there is better prospect of berberine to treat cardiovascular disease. We review several aspects of berberine in cardiovascular disease to provide more clinical practice and application.

berberine;cardiovascular disease;progress

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ISSN.2095-6681.2016.31.037.03

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