前列地爾在預(yù)防高?；颊吖诿}介入術(shù)后對(duì)比劑腎病中的應(yīng)用

鄧根群（綜述） 鄭曉群（審校）

綜述

前列地爾在預(yù)防高?；颊吖诿}介入術(shù)后對(duì)比劑腎病中的應(yīng)用

鄧根群（綜述） 鄭曉群（審校）

對(duì)比劑腎??；前列地爾

目前，伴隨影像醫(yī)學(xué)和心血管介入診療技術(shù)的快速發(fā)展，對(duì)比劑在臨床上的應(yīng)用十分廣泛，對(duì)比劑腎?。╟ontrast induced nephropathy，CIN）的發(fā)生率也相應(yīng)增加，成為醫(yī)院獲得性急性腎損傷的第三位原因[1，2]。臨床上能夠增加CIN發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括慢性腎功能不全、糖尿病、血容量不足、多發(fā)性骨髓瘤、過(guò)量應(yīng)用對(duì)比劑、高齡[3]。隨年齡增長(zhǎng)引起的機(jī)體生理機(jī)能退化及許多慢性疾病的發(fā)生，都增加了老年患者CIN的發(fā)生率。因此，高齡是增加CIN發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[4]。在一系列的預(yù)防保護(hù)措施應(yīng)用下，CIN仍是老年心臟病介入治療患者所面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。臨床上尚無(wú)有效治療CIN的方法，故預(yù)防CIN的發(fā)生尤顯重要。水化療法是當(dāng)前公認(rèn)的經(jīng)典預(yù)防措施[5]。水化療法是保護(hù)腎功能最為簡(jiǎn)單的方法。水化療法可以增加腎血流量，減輕腎髓質(zhì)的缺血，增加尿量，防止腎小管堵塞，預(yù)防CIN引起的腎功能降低和形態(tài)學(xué)變化[6]。但對(duì)于高?；颊?，此方法并不能完全避免CIN的發(fā)生。Solomon[7]的研究發(fā)現(xiàn)，有11%的慢性腎功能不全患者在補(bǔ)液后仍發(fā)生了CIN。因此，有必要探討有效的預(yù)防CIN的藥物。本文就CIN發(fā)病機(jī)制和預(yù)防措施及前列地爾在CIN預(yù)防中的作用作一綜述。

1 CIN定義、發(fā)病機(jī)制及病理改變

CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，多采用的標(biāo)準(zhǔn)是應(yīng)用含碘對(duì)比劑后2～3天內(nèi)血清肌酐水平較基線水平升高≥25%或0.5 mg/dl（44.2 μmol/L），并排除其他原因所導(dǎo)致的腎功能障礙。確切發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能的機(jī)制如下。

1.1 腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變與CIN 對(duì)比劑（contrast media，CM）對(duì)腎血流動(dòng)力學(xué)的影響是，應(yīng)用CM后首先引起腎血管擴(kuò)張（這一過(guò)程較短暫），反射性地誘導(dǎo)內(nèi)皮素等縮血管介質(zhì)釋放，引起腎血管收縮，且該收縮表現(xiàn)為持久性、進(jìn)行性的。這種嚴(yán)重的腎血管收縮必然導(dǎo)致血液由腎髓質(zhì)流向腎皮質(zhì)，最終造成髓質(zhì)缺血。

1.2 CM對(duì)腎小管的毒性作用 CM導(dǎo)致腎小管直接性與繼發(fā)性損傷。直接性損傷表現(xiàn)為CM對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的毒性作用，腎近端小管是最常見損害靶點(diǎn)，其對(duì)外來(lái)侵襲較為敏感。

CM可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載和三磷酸腺苷（ATP）減少，引起細(xì)胞膜通透性減低和細(xì)胞間緊密連接的重新分布，甚至造成腎小管細(xì)胞剝離。

CM對(duì)腎小管細(xì)胞的毒性作用不僅與CM的滲透壓有關(guān)，還與CM的分子結(jié)構(gòu)、黏滯性和電離度等因素有關(guān)。CM對(duì)腎小管的繼發(fā)性損害主要表現(xiàn)在缺血和缺氧損傷兩方面。

1.3 CM與氧自由基損傷 氧化應(yīng)激反應(yīng)中氧自由基的介導(dǎo)在CIN的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用?；钚匝酰≧OS）在氧化應(yīng)激過(guò)程中所起重要作用，主要是ROS與組織蛋白的某些氨基酸殘基親和力較強(qiáng)，結(jié)合后使蛋白質(zhì)容易水解、聚合、交聯(lián)，進(jìn)而引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能異常。

1.4 免疫因素 研究表明，CIN與自身免疫反應(yīng)存在一定聯(lián)系。一般認(rèn)為CM可以作為過(guò)敏原進(jìn)入機(jī)體，并誘導(dǎo)機(jī)體形成與之相對(duì)應(yīng)的抗體，二者結(jié)合成抗原抗體復(fù)合物。該復(fù)合物沉積于腎單位，導(dǎo)致腎臟產(chǎn)生免疫相關(guān)性炎癥反應(yīng)，以此方式參與CIN的形成。

2 流行病學(xué)和危險(xiǎn)因素

一般情況下，普通人群CIN發(fā)生率很低，不足1%，但伴有危險(xiǎn)因素的患者CIN發(fā)生率明顯升高。

2.1 基礎(chǔ)腎功能不全 腎功能不全患者CM清除緩慢（較腎功能正常者延長(zhǎng)14～82 h），擴(kuò)血管反應(yīng)降低，對(duì)CIN的發(fā)生、發(fā)展起著重要作用，是CIN的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

一項(xiàng)對(duì)7586例經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）后患者的研究中，血肌酐176.8～256.4 mol/L的患者CIN發(fā)生率為22.4%，血肌酐大于265.2μmol/L時(shí)發(fā)生率為30.6%，而血肌酐小于97.2 pmol/L的患者CIN發(fā)生率僅為2.4%。

美國(guó)國(guó)家腎臟病基金會(huì)制定的腎臟病患者預(yù)后及生存質(zhì)量指導(dǎo)（K/DOQI）建議臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）的計(jì)算公式［腎臟病飲食調(diào)整研究公式（MDRD公式）］評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率。

2.2 糖尿病 絕大部分研究顯示糖尿病是CIN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最近一項(xiàng)對(duì)570例行PCI術(shù)的基礎(chǔ)腎功能正常（血肌酐＜114.92 pmol/L）患者的研究顯示，糖尿病患者CIN的發(fā)生率為12.3%，較健康人高，且更易出現(xiàn)少尿并需透析支持。另有研究表明，糖尿病患者CIN發(fā)生率為5.7%～29.4%，腎功能正常且不存在其他危險(xiǎn)因素時(shí)，其發(fā)病率與非糖尿病者一樣。

2.3 CM因素 CM的種類，給藥的劑量、頻率及途徑均可對(duì)CIN的發(fā)生率產(chǎn)生影響。一項(xiàng)薈萃分析表明，高滲CM高?；颊弑鹊蜐BCM高?；颊逤IN發(fā)生率更高。

2006年的國(guó)際對(duì)比劑腎病專家共識(shí)（CINCPW）認(rèn)為，高?；颊叽髣┝渴褂肅M（大于100 ml）會(huì)導(dǎo)致更高比例的CIN；并認(rèn)為不存在用量的閡值，即使20～30 ml的CM對(duì)于極高?；颊咭部蓪?dǎo)致CIN。臨床上可通過(guò)參考Ciganoa計(jì)算公式，最大推薦CM用量=5 mix體質(zhì)量（kg）/基礎(chǔ)血肌酐指導(dǎo)用量。

2.4 其他危險(xiǎn)因素 包括近期使用某些藥物（如利尿劑、非甾體類藥物及二甲雙胍等）、有效血容量減少（充血性心力衰竭、腎病綜合征、肝硬化、低血壓、脫水）、內(nèi)皮細(xì)胞功能損害（高齡、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、高脂血癥、吸煙）、貧血、低蛋白血癥、代謝綜合征等。

3 預(yù)防措施

3.1 非藥物措施 迄今為止，CIN一旦發(fā)生尚無(wú)有效對(duì)策。對(duì)于CIN的預(yù)防措施目前主要包括以下三個(gè)方面：基礎(chǔ)腎功能評(píng)估、水化、控制對(duì)比劑劑量等，其中水化治療的效果得到了臨床工作的認(rèn)可。目前國(guó)內(nèi)外指南大多給出了預(yù)防對(duì)比劑腎病的水化建議：根據(jù)2011年的《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)指南》推薦，在血管造影和（或）血管成形術(shù)前后進(jìn)行水化是降低對(duì)比劑腎?。–IN）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最有效的措施。同樣，歐洲泌尿生殖放射學(xué)會(huì)推薦主要的CIN預(yù)防措施是確保足夠的水化。我國(guó)《對(duì)比劑腎病中國(guó)專家共識(shí)》也指出，如果患者不能通過(guò)口服方法進(jìn)行水化，則應(yīng)考慮在對(duì)比劑給藥前6～12小時(shí)、給藥后4～12小時(shí)給予水化，即采取靜脈輸注0.9%生理鹽水100 ml/h。而對(duì)比劑的用量推薦：最大對(duì)比劑用量=5 ml×體重（kg）/Scr（mg/dl）。復(fù)雜病例可分期行PCI，兩次間隔最好超過(guò)2周，避免短時(shí)間內(nèi)使用大劑量對(duì)比劑。

預(yù)防CIN的措施還有:停用腎毒性藥物，包括雙胍類降糖藥、非甾體抗炎藥（NSAID）、兩性霉素B、氨基糖苷類、他克莫司和環(huán)孢霉素A等；合理使用對(duì)比劑（選用低滲或等滲非離子型造影劑），必要時(shí)透析。

3.2 預(yù)防性藥物

3.2.1 既往藥物措施 目前已有多個(gè)藥物用于預(yù)防CIN。有研究表明，他汀類藥物可通過(guò)改善內(nèi)皮功能等作用減少CIN的發(fā)生。N-乙酰半胱氨酸和維生素C可以防止冠狀動(dòng)脈造影或介入的高風(fēng)險(xiǎn)患者發(fā)生造影劑腎病。近年研究證實(shí)，茶堿、多巴胺、速尿等對(duì)CIN沒(méi)有防治作用。

3.2.2 前列地爾的作用 目前很多研究表明，靜脈應(yīng)用前列腺素可以有效降低CIN的發(fā)生率[8,9]。其主要機(jī)制與CIN發(fā)生時(shí)前列腺素減少引起生理血管收縮/舒張平衡紊亂有關(guān)[10]。前列地爾是一種外源性的前列腺素，可以引起腎臟血管舒張，改善腎臟血流灌注，改善腎小球內(nèi)高壓和血液高凝狀態(tài)，抑制血小板聚集和動(dòng)脈粥樣硬化，減少尿蛋白[6]。多項(xiàng)研究表明，前列地爾對(duì)防治急性腎損傷有一定作用。前列地爾對(duì)CIN有預(yù)防作用，能夠有效降低行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)的患者發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)擬行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)的患者可通過(guò)應(yīng)用前列地爾減少CIN的發(fā)生。與單純水化相比，常規(guī)水化加前列地爾聯(lián)合應(yīng)用對(duì)老年患者冠脈介入術(shù)后對(duì)比劑腎病有預(yù)防和保護(hù)作用，可明顯降低對(duì)比劑腎病的發(fā)生率[10-12]。Miao等[13]報(bào)道，將370例年齡大于70歲的老年行冠脈介入治療患者，隨機(jī)分為術(shù)前前列地爾靜注組和100 ml鹽水靜注對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)前列地爾在不常規(guī)水化的情況下較對(duì)照組顯著減少了CIN的發(fā)生。Franz等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，口服前列腺素E1制劑聯(lián)合碳酸氫鈉較生理鹽水顯著降低CIN的發(fā)生。但是，以上研究的樣本量較小，目前缺乏大樣本關(guān)于常規(guī)水化療法和前列地爾聯(lián)合應(yīng)用在老年患者冠心病介入術(shù)后對(duì)比劑腎病中影響的研究。而且臨床上行冠脈介入術(shù)的老年患者大多合并心功能不全，限制了水化療法在預(yù)防此類患者CIN的發(fā)生中的應(yīng)用。再者，在目前急診PCI逐漸普及的時(shí)代，由于時(shí)間原因也限制了水化的應(yīng)用。因此，進(jìn)一步研究前列地爾對(duì)老年患者PCI術(shù)后對(duì)比劑腎病的影響，并比較其與常規(guī)水化的差異，為心功能不全老年患者及急診PCI術(shù)后對(duì)比劑腎病的預(yù)防和治療開辟新的篇章。

4 總結(jié)

CIN是CM臨床應(yīng)用中的主要并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明了。如何降低及治療CIN尚存在異議，證據(jù)不充分。高度重視對(duì)CIN的預(yù)防最為重要：①術(shù)前認(rèn)真評(píng)價(jià)CIN急性腎損傷的危險(xiǎn)因素；②對(duì)于CIN急性腎損傷危險(xiǎn)性增加的患者，使用低劑量的低滲、等滲碘CM，避免高滲碘制劑；③靜脈等張的氯化鈉溶液水化有利于CIN預(yù)防；④對(duì)于高?；颊?，可嘗試前列地爾靜注聯(lián)合水化，不建議為了清除CM而進(jìn)行預(yù)防性的間斷的血液透析或血液濾過(guò)；⑤使用CM后3～5天的CIN達(dá)到高峰。避免短時(shí)間反復(fù)造影使用對(duì)比劑。

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Contrast induced nephropathy；Alprostadil

北京力生心血管健康基金會(huì)領(lǐng)航基金項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：LHJJ20142511）

116033 遼寧省大連市，大連市中心醫(yī)院心內(nèi)四科

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．02．005

R692

A

1672-5301（2016）02-0113-03

2015-09-16）