藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中的不確定性分析

竇冠珅盧建龍 祁方家 吳偉棟 馮莎 應(yīng)曉華（復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院、復(fù)旦大學(xué)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究與評估中心 上海 200032）

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中的不確定性分析

竇冠珅*盧建龍 祁方家 吳偉棟 馮莎 應(yīng)曉華**
（復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院、復(fù)旦大學(xué)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究與評估中心 上海 200032）

摘 要目的：介紹藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中不確定性的概念及處理方法。方法：通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)對藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中的不確定性及其處理方法進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果：不確定性的存在會影響藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價結(jié)果的精確度和可信度。不確定性可能產(chǎn)生在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價過程中的各個階段，而通過完善評價設(shè)計、改善統(tǒng)計和敏感度分析可有效評估并處理不確定性。結(jié)論：為保證藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的精確度和可信度，須從各個環(huán)節(jié)減少不確定性。同時，在評價過程中進(jìn)行敏感度分析可以評估不確定性，有助于評價者控制不確定因素。

關(guān)鍵詞藥物經(jīng)濟(jì)學(xué) 不確定性 敏感度分析

The analysis of uncertainty in pharmacoeconomic evaluations

DOU Guanshen*, LU Jianlong, QI Fangjia, WU Weidong, FENG Sha, YING Xiaohua**(Center for Pharmacoeconomic Research and Evaluation, School of Public Health, Fudan University, Shanghai 200032, China)

ABSTRACTObjective: To introduce the concepts and treatment methods of uncertainty in pharmacoeconomic evaluation. Methods: The concepts and treatment methods of uncertainty in pharmacoeconomic evaluation were analyzed and summarized by searching relevant literatures. Results: The presence of uncertainty, which may be produced in the various stages of pharmacoeconomic evaluation process, can affect the accuracy and confidence of the results of pharmacoeconomic evaluation and it can be effectively evaluated and treated by completing the research design and improving the statistical and sensitivity analysis. Conclusion: The uncertainty should be reduced from all aspects in order to ensure the accuracy and confidence in pharmacoeconomic evaluation. Meanwhile, the uncertainty can be assessed by sensitivity analysis during evaluation, which can assist the researcher to control the uncertainty factors.

KEY WORDSpharmacoeconomics; uncertainty; sensitivity analysis

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價應(yīng)用經(jīng)濟(jì)學(xué)原理及方法評價藥物治療的成本與效果，目的是從整個人群方面考慮高效分配和使用有限的醫(yī)藥衛(wèi)生資源[1-2]。一項完整的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價包括投入測算、產(chǎn)出測算、投入產(chǎn)出分析和不確定性分析。由于存在治療的不確定性、數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確程度、藥物治療和效果之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度以及價格變化等變數(shù)，且這些變數(shù)無法在評價設(shè)計、數(shù)據(jù)收集和分析階段完全避免，故它們都會影響投入和產(chǎn)出的計算、乃至最終評價結(jié)果的精確度和可信度。不確定性分析主要就是用于應(yīng)對和解決這種問題的。

1 不確定性

1.1 不確定性

經(jīng)濟(jì)學(xué)中的不確定性是指經(jīng)濟(jì)主體不能確知未來經(jīng)濟(jì)狀況、收益與損失的分布及概率等。在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中，由于評價條件的限制和數(shù)據(jù)缺陷等因素，評價結(jié)果與現(xiàn)實之間存在著難以預(yù)知的偏差，這就是不確定性。

1.2 產(chǎn)生原因

不確定性可以發(fā)生在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價過程的各個階段中，從評價流程上看主要有以下3個原因。

1）評價設(shè)計問題。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中的很多不確定性都是由樣本組的設(shè)置不合理引起的[3]。例如，樣本數(shù)量過少就可能在統(tǒng)計分析中產(chǎn)生較大的抽樣誤差，使原本沒有差異的結(jié)果出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異，從而增加二類錯

誤發(fā)生的可能性。又如，在進(jìn)行評價設(shè)計時，患者個體差異（性別、體重、飲食習(xí)慣等）的客觀存在也會導(dǎo)致不可避免的系統(tǒng)誤差。因此，應(yīng)根據(jù)具體藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的實際情況，盡可能擴(kuò)大樣本數(shù)，同時盡量保證實驗組和對照組之間其他有關(guān)因素的統(tǒng)一，這樣可以有效減少由樣本組設(shè)置不合理所引起的不確定性對最后評價結(jié)果的影響。

2）評價方法問題。在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中，因每種分析方法都有自己的使用條件和利弊，故分析方法使用不當(dāng)也可能產(chǎn)生不確定性。例如，最小成本分析法是在兩種或更多種藥物治療方案效果相同的情況下來比較不同方案成本的，所以使用前需首先證明兩種或更多種方案所獲得結(jié)果的差異不顯著，然后才能通過分析找出成本最小的方案[4]；但成本-效果法卻適合只有1種藥物治療效果或臨床結(jié)果的場合。因此，如果未能選擇正確的分析方法，就會產(chǎn)生較大的不確定性，最終影響評價結(jié)果的精確度和可信度。

3）數(shù)據(jù)的收集與使用問題。規(guī)范的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價對信息的要求很高，需要準(zhǔn)確的流行病學(xué)信息、藥物治療效果、消耗的服務(wù)類型和數(shù)量以及價格水平等，但評價者往往不能完整地獲得這些準(zhǔn)確的信息。此外，在信息收集過程中也會產(chǎn)生不確定性，如調(diào)查問卷的設(shè)計、調(diào)查方式的選擇以及調(diào)查對象的選擇、合作程度和記憶偏差等都會影響數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，由此影響最終的評價結(jié)果。

1.3 分類

不確定性可分為數(shù)據(jù)相關(guān)和評價過程相關(guān)兩類。其中，評價過程相關(guān)不確定性又可分為以下3種情況：評價結(jié)果外推的不確定性，即從一個臨床結(jié)果（臨床指標(biāo)的變化等）外推到健康產(chǎn)出（如生存率）所產(chǎn)生的不確定性；評價結(jié)果普遍性的不確定性，即從一種評價背景轉(zhuǎn)換到另一種評價背景所產(chǎn)生的不確定性；分析方法選擇的不確定性，即在分析數(shù)據(jù)時選擇的模型合適與否所產(chǎn)生的不確定性[5]。鑒于此，Brigger等建議，可將不確定性分為4類，即樣本數(shù)據(jù)、結(jié)果普遍性、結(jié)果外推和分析方法相關(guān)不確定性[6]。

2 處理方法

2.1 完善評價設(shè)計

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價設(shè)計的科學(xué)性在很大程度上決定了評價結(jié)果的精確度和不確定性。不同的評價設(shè)計能避免不同的研究偏倚：①前瞻性研究可有效保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、避免出現(xiàn)回憶偏倚，而樣本選擇與分組的隨機(jī)化能最大程度地保證不同樣本組之間的同質(zhì)性，盲法則可減少數(shù)據(jù)測量中的不確定性[5]。②樣本選擇要嚴(yán)格。規(guī)范的臨床試驗設(shè)計都會制定嚴(yán)格的樣本選擇標(biāo)準(zhǔn)以控制混雜因素，但這會降低數(shù)據(jù)的普遍性，進(jìn)而影響到結(jié)果的普遍性和外推性。如果降低樣本選擇標(biāo)準(zhǔn)，雖然可得到真實條件下的效果數(shù)據(jù)、提高結(jié)果的普遍性和外推性，但又會增加數(shù)據(jù)收集的難度和不確定性，且無法分析混雜因素的效果。③應(yīng)綜合權(quán)衡不確定性和內(nèi)、外部有效性。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價既要最大程度地減少不確定性，又要根據(jù)實際情況平衡內(nèi)、外部有效性。因此，傳統(tǒng)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的首選方案是前瞻性藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)臨床試驗，其次為結(jié)合Ⅲ期臨床試驗的平行研究。在此前提下，也可考慮設(shè)計不同的評價方案，以提高臨床試驗結(jié)果的普遍性和外推性，如為提高樣本的普遍性，可同時納入臨床試驗和回顧性研究等[5]。

2.2 改善統(tǒng)計分析方法

統(tǒng)計分析是傳統(tǒng)的處理抽樣誤差的方法。在進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價時，為了減少因為抽樣誤差引起的不確定性，可以在統(tǒng)計分析過程中按照以下幾點進(jìn)行數(shù)據(jù)處理：①數(shù)據(jù)收集完畢后可采用多種方法比較不同組別的差異，如均值比較、統(tǒng)計數(shù)據(jù)的可信區(qū)間等。②獲得的數(shù)據(jù)如呈偏態(tài)，則應(yīng)將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為正態(tài)分布之后再進(jìn)行統(tǒng)計差異性檢驗（可信區(qū)間的計算以原數(shù)據(jù)為準(zhǔn)）。在確定效果數(shù)據(jù)或者轉(zhuǎn)換后的效果數(shù)據(jù)為正態(tài)分布之后，方可根據(jù)實際情況選擇檢驗方法對數(shù)據(jù)的可信區(qū)間進(jìn)行差異性檢驗。③在不能確定數(shù)據(jù)為正態(tài)分布時，可以采用非參數(shù)方法Bootstrap法或Jaeknife估計技術(shù)計算成本效果比的可信區(qū)間[7]。

2.3 進(jìn)行敏感度分析

敏感度分析是一種在臨床試驗和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中因所得臨床資料存在不確定性而用來評價改變試驗條件或其在一定范圍內(nèi)的估算值對治療結(jié)果或結(jié)論穩(wěn)定性影響程度的方法[3]，是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中衡量不確定性的最常用方法。敏感度分析通常通過驗證一個或者幾個不同參數(shù)的不同估算變動對數(shù)據(jù)的影響來確認(rèn)關(guān)鍵變量所在，由此分析評價結(jié)果的不確定性。敏感度分析可以讓

評價者清楚地了解到哪些因素對評價結(jié)果是關(guān)鍵變量，從而重視評估和控制這些關(guān)鍵變量，以減少系統(tǒng)誤差、提高評價結(jié)果的精確度和可信度。敏感度分析已經(jīng)成為藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中必不可少的一個組成部分，其在成本效果分析中常用的概率敏感度分析也已成為決策中衡量不確定性的主要方法[8]。

敏感度分析方法可以分為單純分析法（包括單因素和多因素分析法）、閾值分析法、極值分析法和概率分析法，各種分析方法的優(yōu)、缺點歸納如表1。

表1 不同敏感度分析方法的特點及其優(yōu)、缺點

敏感度分析的基本方法是，使所評價的影響因素（單個或者多個）作一定幅度的變動（其他因素不變），進(jìn)而觀察評價結(jié)果的變動程度。其進(jìn)行的一般步驟為：①根據(jù)實際情況選擇需要進(jìn)行敏感度分析的不確定因素如藥品價格、治療費用、治愈率和/或貼現(xiàn)率等（并不需要把每個不確定因素都納入敏感度分析），然后通過查閱文獻(xiàn)、咨詢有關(guān)專家或依據(jù)經(jīng)驗確定等方式確定所選因素的大致變動范圍。對難以確定變動區(qū)間的因素，應(yīng)適當(dāng)放大變動區(qū)間，以保證變動情況不會超過設(shè)定區(qū)間。②依次使所選擇的各個不確定因素在設(shè)定區(qū)間內(nèi)作同樣幅度的變動，然后分別記錄因這些因素變動所導(dǎo)致的評價結(jié)果的變動程度并計算敏感度。敏感度＝評價結(jié)果的變動程度/不確定因素的變動幅度，一般用百分比表示。這樣就能建立起不確定因素的變動幅度和敏感度之間的一一對應(yīng)關(guān)系，進(jìn)而可以直接比較各個不確定因素在設(shè)定區(qū)間內(nèi)的敏感度大小。③通過列表和作圖等方法可以更為直觀地比較不同不確定因素的敏感度大小，由此判斷哪個或哪些是容易產(chǎn)生不確定性的敏感因素。確定敏感因素后，即應(yīng)在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中盡可能地予于控制，使這些敏感因素盡可能真實、準(zhǔn)確，以減少結(jié)果的不確定性。

3 結(jié)語

近年來，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的應(yīng)用范圍越來越廣，從臨床用藥選擇逐步擴(kuò)展到藥品政策和企業(yè)營銷策略的制定、評價等。但是，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中的不確定性問題不容忽視[9]。我國的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)學(xué)科發(fā)展歷史較短，高水平研究人員較少，對不確定性因素也易于忽視，直接表現(xiàn)為我國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中依舊有一定比例的評價沒有進(jìn)行敏感度分析，而在進(jìn)行了敏感度分析的評價中，分析方法及標(biāo)準(zhǔn)亦亟待規(guī)范[10]。在進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中的敏感性分析時，首先要根據(jù)最終需求選擇合適的方法，同時在計算成本時全面考慮間接成本和隱性成本，盡量避免遺漏和錯誤納入，產(chǎn)出分析則需要確定干預(yù)與產(chǎn)出之間的關(guān)系并考慮貼現(xiàn)。此外，當(dāng)前越來越注重藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價結(jié)果的普遍性和外推性、即實際社會效果，故藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價應(yīng)考慮到臨床試驗結(jié)果與現(xiàn)實效果之間的差異以及關(guān)鍵影響因素對結(jié)果可能造成的不確定性，進(jìn)而通過相關(guān)分析提高評價結(jié)果的普遍性。

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收稿日期：（2014-03-18）

通訊作者：**應(yīng)曉華，教授、博士研究生導(dǎo)師。E-mail: xhying@fudan.edu.cn

作者簡介：*竇冠珅，碩士研究生。研究方向：醫(yī)療保險和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。E-mail: douguanshen@sina.com

文章編號：1006-1533(2015)01-0010-04

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：C

中圖分類號：F407.77