線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征一例

李君，吳杰，黃嬌，南善姬

1 病例介紹

患者，女，54歲，因頭痛1 d于2015年1月2日入院。患者于入院前1 d無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭痛，眼眶疼痛，伴有惡心、呃逆，自服止痛藥物后頭痛緩解。發(fā)病前8天有“感冒”癥狀，全身不適，精神狀態(tài)欠佳。病程中無(wú)發(fā)熱、咳嗽咳痰，無(wú)言語(yǔ)不清，無(wú)飲水嗆咳、吞咽困難，無(wú)肢體活動(dòng)不靈，無(wú)肢體抽搐，為進(jìn)一步治療入院。

既往史及個(gè)人史：“糖尿病”病史20年?！澳X梗死”病史10余年，無(wú)后遺癥。患者雙耳耳聾10余年，跟家屬寫字交流。患者為乙肝病毒攜帶者。流產(chǎn)4次，育有1女。

家族史：否認(rèn)遺傳病家族史。

入院查體：左側(cè)血壓：140/90 mmHg，右側(cè)血壓：142/90 mmHg，發(fā)育不良，身材矮小，身高150 cm，體重40 kg，躁動(dòng)不安，偶有自發(fā)言語(yǔ)。雙眼向左同向性偏斜，雙耳聽(tīng)力嚴(yán)重下降，四肢肌張力正常，四肢可見(jiàn)自主活動(dòng)，左側(cè)Chaddock征、Babinskin征陽(yáng)性，余神經(jīng)系統(tǒng)查體無(wú)陽(yáng)性體征。

輔助檢查：隨機(jī)血糖：11.6 mmol/L。尿常規(guī)：尿酮體2+，葡萄糖3+。血酮體：4.6 mmol/L。心肌酶：乳酸脫氫酶347 U/L（正常值109～245 U/L）；心肌損傷標(biāo)志物：肌鈣蛋白0.70 ng/ml（正常值0～0.04 ng/ml），次日復(fù)查心肌損傷標(biāo)志物：肌酸激酶同工酶8.8 ng/ml（正常值0.6～6.3 ng/ml），肌鈣蛋白0.74 ng/ml，肌紅蛋白133.2 ng/ml（正常值14.3～65.8 ng/ml）。心電圖：竇性心律，右房及左、右心室肥大，QT間期延長(zhǎng)。頭顱CT示雙側(cè)顳葉可見(jiàn)小片狀低密度影。雙側(cè)側(cè)腦室略擴(kuò)大。

患者入院后出現(xiàn)精神癥狀，煩躁，不認(rèn)識(shí)家屬，大聲叫喊，夜間胡言亂語(yǔ)，進(jìn)食時(shí)吐出食物。入院第3天出現(xiàn)低熱，體溫：37.4℃，患者不能看清左側(cè)的物體，間斷出現(xiàn)左上肢抖動(dòng)。檢查顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）：右側(cè)顳頂枕葉及左側(cè)顳葉可見(jiàn)片狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，鄰近腦溝變淺，右側(cè)丘腦可見(jiàn)斑片狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，中線結(jié)構(gòu)居中。彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）右側(cè)顳頂葉可見(jiàn)斑片狀高信號(hào)（圖1）。顱腦磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）：顱內(nèi)血管管壁邊緣欠光滑?；讋?dòng)脈局部輕度變窄。右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈局部中度變窄。左側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段局部輕度變窄。雙側(cè)大腦前動(dòng)脈、右大腦中動(dòng)脈及大腦后動(dòng)脈未見(jiàn)明顯狹窄征象。雙側(cè)椎動(dòng)脈不對(duì)稱，右側(cè)較細(xì)。顱腦磁共振靜脈血管成像（magnetic resonance venography，MRV）：右側(cè)橫竇局部略細(xì)，信號(hào)不均。上矢狀竇后部局部信號(hào)不均。腦電圖示：枕部α波明顯減少，不規(guī)則4～7 Hz中高波幅θ波及2～4 Hzδ波增多，全頭部彌漫尤以額部、中央、顳部明顯，調(diào)節(jié)差。腰椎穿刺檢查：壓力50 mmH2O（靜脈點(diǎn)滴甘露醇），常規(guī)：外觀淡黃色，潘氏試驗(yàn)弱陽(yáng)性，白細(xì)胞總數(shù)18×106/L；生化：乳酸脫氫酶79.00 U/L，葡萄糖6.61 mmol/L（血糖8.45 mmol/L），氯117.00 mmol/L，腦脊液總蛋白0.46 g/L。腦脊液病毒抗體系列檢測(cè)：陰性。血和腦脊液自身免疫性腦炎抗體系列：陰性。

入院第7天家屬發(fā)現(xiàn)患者左側(cè)肢體活動(dòng)減少。查體：左側(cè)肢體肌張力降低，左上肢揚(yáng)鞭征陽(yáng)性，左下肢外旋位，不能支離床面，右側(cè)肢體可見(jiàn)自主活動(dòng)，左側(cè)病理反射陽(yáng)性。復(fù)查頭顱CT：雙側(cè)顳葉及右側(cè)頂枕葉可見(jiàn)片狀低密度影。雙側(cè)額葉可見(jiàn)多發(fā)斑片狀模糊低密度影。雙側(cè)側(cè)腦室略擴(kuò)大。經(jīng)家屬同意后，采集患者抗凝靜脈血5 ml進(jìn)行線粒體疾病相關(guān)基因檢測(cè)。基因檢測(cè)報(bào)告提示：線粒體DNA m.3234A→G改變，m.3252，m.3271和m.13513位點(diǎn)不存在突變（圖2）。

圖1 患者顱腦磁共振成像結(jié)果

圖2 患者線粒體基因測(cè)序圖

診療經(jīng)過(guò)：入院后給予大量補(bǔ)液、調(diào)整血糖及支持對(duì)癥治療?；颊呓?jīng)治療27 d后頭痛、發(fā)熱癥狀消失，無(wú)肢體抖動(dòng)，夜間吵鬧減輕，能認(rèn)識(shí)家人，偶能識(shí)字，偶能與家屬交流，能看清左側(cè)物體，左側(cè)肢體力量好轉(zhuǎn)，能獨(dú)立行走。查體：血壓：118/68 mmHg，意識(shí)清楚，言語(yǔ)流利，眼位居中，視野查體不配合，雙耳聽(tīng)力嚴(yán)重下降。四肢肌張力正常，左手握力差，余肢體肌力5級(jí)，左側(cè)病理反射陽(yáng)性?；颊呓?jīng)治療后好轉(zhuǎn)出院。

隨訪：8個(gè)月后隨診，患者精神癥狀明顯好轉(zhuǎn)，能與家屬交流，生活可自理。

2 討論

線粒體腦肌病是一種母系遺傳的代謝性疾病，由于線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常導(dǎo)致呼吸鏈乃至整個(gè)能量代謝過(guò)程紊亂的多系統(tǒng)受累的疾病，分為MELAS綜合征、慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹（chronic progressive external ophthalmoplegia，CPEO）、Kearns-Sayre綜合征（Kearns-Sayre syndrome，KSS）、肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維綜合征（myoclonic epilepsy with ragged red fibers syndrome，MERRF）等多種類型，其中以MELAS綜合征最常見(jiàn)。MELAS綜合征存在多種致病性突變位點(diǎn)，但80%致病性突變見(jiàn)于線粒體DNA3243位點(diǎn)A→G堿基突變，也可見(jiàn)于散發(fā)患者，約75%的患者未發(fā)現(xiàn)明確家族史。

MELAS綜合征多見(jiàn)于兒童和青少年，好發(fā)年齡多＜40歲，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可表現(xiàn)為肢體近段無(wú)力、運(yùn)動(dòng)不耐受、癲癇、偏頭痛，伴有卒中樣發(fā)作、意識(shí)障礙或精神癥狀，且多伴隨發(fā)育異常：身材矮小、發(fā)際低、弓形足、智能低下、感音性耳聾等[1]。MELAS也可累及其他系統(tǒng)，可出現(xiàn)以下相關(guān)系統(tǒng)表現(xiàn)：心肌病、糖尿病、肌病、腎臟疾病等[2-3]。MELAS綜合征顱腦MRI表現(xiàn)為：累及大腦半球后部（如頂、枕、顳區(qū)）皮質(zhì)，也可累及皮質(zhì)下白質(zhì)，但白質(zhì)病變輕，呈現(xiàn)皮層層狀異常信號(hào)，表現(xiàn)為多發(fā)性，不符合血管分布區(qū)長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）呈高信號(hào)，病灶可單發(fā)，也可多發(fā)散在，對(duì)稱或不對(duì)稱分布，部位多變、游走。急性期可見(jiàn)腦回腫脹、腦溝變淺，DWI呈異常高信號(hào)，病灶無(wú)明顯強(qiáng)化或強(qiáng)化不明顯[4]。顱腦磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）可檢測(cè)到病灶區(qū)、正常腦組織甚至腦室系統(tǒng)內(nèi)乳酸水平增高，出現(xiàn)典型的乳酸鹽峰。本病例發(fā)病時(shí)頭顱CT示雙側(cè)顳葉病灶，入院第3天顱腦MRI提示雙側(cè)顳葉病灶擴(kuò)大，右側(cè)頂枕葉及右側(cè)丘腦受累。入院第7天復(fù)查頭顱CT提示雙側(cè)額葉受累，右側(cè)丘腦病灶消失。病灶范圍在短時(shí)間內(nèi)擴(kuò)大并出現(xiàn)新的病灶或原有病灶消失，體現(xiàn)病灶具有游走性、多變性及可逆性，這種影像學(xué)的動(dòng)態(tài)變化是MELAS綜合征的特異性改變，考慮為血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞線粒體功能障礙導(dǎo)致的血管舒縮功能障礙引起的線粒體腦血管病。此外，MELAS綜合征發(fā)病部位主要位于枕葉、顳葉，其次為頂葉、額葉，以皮層受累為主，這與皮層神經(jīng)細(xì)胞代謝旺盛有關(guān)，也可累及深部腦白質(zhì)，考慮與小血管缺血和脫髓鞘有關(guān)。

MELAS綜合征多無(wú)發(fā)熱，腦脊液檢查多正常，本病例臨床表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱、精神癥狀，腦脊液化驗(yàn)示白細(xì)胞和蛋白略增高，具體原因尚不明確，崔風(fēng)哲[5]報(bào)道的病例與本例類似，出現(xiàn)發(fā)熱，他認(rèn)為發(fā)熱的原因可能是壞死物質(zhì)引起的吸收熱或與下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞障礙有關(guān)。本例腦脊液改變考慮可能與疾病處于活動(dòng)期，線粒體功能障礙導(dǎo)致血腦屏障破壞有關(guān)。

MELAS綜合征為母系遺傳性疾病，本例患者無(wú)家族史，其兄弟姐妹7人均正常，考慮本例患者為散發(fā)，可能在卵母細(xì)胞期或受精卵期發(fā)生自發(fā)性基因突變或在發(fā)育過(guò)程中自身體細(xì)胞發(fā)生基因突變。是否發(fā)病取決于突變mtDNA的比例，即當(dāng)突變mtDNA達(dá)到某一閾值時(shí)，患者才會(huì)患病。故本病例的女兒是否患病有待于進(jìn)一步隨診。

綜上，通過(guò)對(duì)本病例的報(bào)道，提示廣大臨床醫(yī)師對(duì)MELAS綜合征進(jìn)行診斷，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者的病史及既往系統(tǒng)疾病史，結(jié)合臨床表現(xiàn)及影像學(xué)等輔助檢查結(jié)果，及時(shí)檢測(cè)血液及腦脊液乳酸、丙酮酸，必要時(shí)進(jìn)行肌肉活檢，最終可行基因檢測(cè)確診。

1 Yatsuga S，Povalko N，Nishioka J，et al. MELAS：a nationwide prospective cohort study of 96 patients in Japan[J]. Biochim Biophys Acta，2012，1820：619-624.

2 Finsterer J. Genetic，pathogenetic，and phenotypic implications of the mitochondrial A3243G tRNALeu(UUR) mutation[J]. Acta Neurol Scand，2007，116：1-14.

3 Blum S，Robertson T，Klingberg S，et al. Atypical clinical presentations of the A3243G mutation，usually associated with MELAS[J]. Intern Med J，2011，41：199-202.

4 Ito H，Mori K，Kagami S. Neuroimaging of strokelike episodes in MELAS[J]. Brain Dev，2011，33：283-288.

5 崔風(fēng)哲，李今實(shí). 線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征誤診為病毒性腦炎3例[J]. 延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)報(bào)，2010，33：142-144.