肌肉骨骼超聲用于痛風(fēng)診斷和病情監(jiān)測(cè)

王小靜，張莉蕓，李　娟，梁娜娜

(山西醫(yī)科大學(xué)附屬大醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，太原 030001)

痛風(fēng)是繼發(fā)于慢性高尿酸血癥形成的單鈉尿酸鹽(monosodium urate，MSU)沉積所致的晶體相關(guān)性疾病，與嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少直接相關(guān)。雖然其發(fā)病機(jī)制較明確、臨床表現(xiàn)相對(duì)獨(dú)特、對(duì)治療反應(yīng)較好，但是臨床仍存在大量的誤診誤治[1]。因此正確診斷痛風(fēng)、及時(shí)控制炎癥反應(yīng)、降低血清尿酸水平及減少尿酸鹽在體內(nèi)的沉積顯得尤為重要。

目前國際及國內(nèi)痛風(fēng)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為“關(guān)節(jié)液或痛風(fēng)石組織或切片中發(fā)現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶，偏振光顯微鏡下為針狀或棒狀，雙折光顯示陰性”。然而該檢查有創(chuàng)，臨床上并未廣泛推行。在缺乏晶體證實(shí)的情況下，典型的臨床癥狀如第一跖趾關(guān)節(jié)突發(fā)的紅腫痛，持續(xù)2～3 d自行緩解，亦可以診斷。若癥狀不典型，則易誤診或漏診。

影像學(xué)檢查如X線、雙源CT(dual-energy CT，DECT)、超聲等常用于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的輔助診斷。然而，X線只適用于晚期痛風(fēng)改變，對(duì)早期病變不敏感。DECT是目前唯一能對(duì)化學(xué)成分進(jìn)行分析的影像學(xué)檢查手段，可以發(fā)現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶沉積，但DECT輻射量大，對(duì)軟組織顯影差，不能顯示滑膜病變的情況，且DECT設(shè)備昂貴，在基層醫(yī)院很難開展，因此臨床使用較為受限，不適合作為常規(guī)篩查手段。

超聲檢查價(jià)格相對(duì)低廉、無輻射、對(duì)軟組織顯影好、可重復(fù)性強(qiáng)、利于隨訪研究，其在風(fēng)濕性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病、骨關(guān)節(jié)炎等中的報(bào)道屢見不鮮。2012年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(the European League Against Rheumatism,EULAR)/美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology,ACR)將超聲納入風(fēng)濕性多肌痛暫行分類標(biāo)準(zhǔn)[2]。2014年ACR干燥綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)公布后不久，一些研究者[3- 4]提議將超聲納入干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)。痛風(fēng)患者的關(guān)節(jié)在超聲下有特異性表現(xiàn)，如雙軌征、關(guān)節(jié)內(nèi)暴雪樣改變等，因此超聲在痛風(fēng)中的應(yīng)用已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。但是我國痛風(fēng)患者的肌肉骨骼超聲研究?jī)H見于個(gè)案報(bào)道及少數(shù)痛風(fēng)診斷價(jià)值的報(bào)道，關(guān)于痛風(fēng)的療效監(jiān)測(cè)領(lǐng)域仍為空白。本文將超聲在痛風(fēng)診斷、病情監(jiān)測(cè)的相關(guān)研究作一綜述。

痛風(fēng)肌肉骨骼在超聲下表現(xiàn)

痛風(fēng)在超聲下的表現(xiàn)各異，有些表現(xiàn)具有特異性，有些表現(xiàn)不具有特異性。尿酸鹽結(jié)晶沉積的典型部位包括透明軟骨、關(guān)節(jié)滑液、骨、肌腱及軟組織。文獻(xiàn)報(bào)道“雙軌征”“關(guān)節(jié)腔內(nèi)不均勻強(qiáng)回聲團(tuán)或強(qiáng)回聲團(tuán)伴鈣化，邊界不清，后方伴或不伴聲影”“關(guān)節(jié)腔內(nèi)點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，呈暴雪樣改變”“肌腱、韌帶、滑膜表面強(qiáng)回聲點(diǎn)”為痛風(fēng)患者超聲下的特異性征象。最近OMERACT首次對(duì)痛風(fēng)患者超聲下改變進(jìn)行明確定義，32位風(fēng)濕科超聲專家對(duì)痛風(fēng)患者超聲表現(xiàn)為雙軌征、結(jié)晶聚集、痛風(fēng)石、骨侵蝕的觀察一致性較高，提示超聲可作為痛風(fēng)診斷的輔助工具[5]。

痛風(fēng)患者超聲下特異性征象之雙軌征：2007年Thiele等[6]首次報(bào)道超聲發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者膝關(guān)節(jié)軟骨表面強(qiáng)回聲帶，經(jīng)關(guān)節(jié)穿刺證實(shí)為尿酸鹽結(jié)晶。這種征象被命名為雙軌征，其機(jī)制為尿酸鹽結(jié)晶在超聲下表現(xiàn)為高/強(qiáng)回聲，其沉積并廣泛覆蓋于軟骨表面，使得低回聲的軟骨表面回聲增強(qiáng)，與深處的骨性關(guān)節(jié)面強(qiáng)回聲線形成雙軌征。雙軌征不受超聲波的影響，其可以規(guī)則也可以不規(guī)則，可以連續(xù)也可以間斷，其與高尿酸血癥和病程長(zhǎng)短相關(guān)[7]。痛風(fēng)患者有癥狀的關(guān)節(jié)雙軌征檢出率較高，尤其是第一跖趾關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)。但是合并骨關(guān)節(jié)炎或有關(guān)節(jié)積液的患者由于聲波難以穿透，因此雙軌征難以顯像[8]。無癥狀高尿酸血癥患者也可以發(fā)現(xiàn)雙軌征[9]。此后大量研究表明，雙軌征診斷痛風(fēng)的特異度高(敏感度不高)，其診斷痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的敏感度為36.8%～54.9%，特異度為97.3%～100%[10-11]。此外，痛風(fēng)患者關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作未受累關(guān)節(jié)及無癥狀高尿酸血癥患者超聲檢查同樣可以發(fā)現(xiàn)雙軌征[12-13]。Filippucci等[14]總結(jié)出痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)，第一跖趾關(guān)節(jié)比其他關(guān)節(jié)表現(xiàn)出更多痛風(fēng)特有的超聲征象：滑膜上強(qiáng)回聲、痛風(fēng)石以及雙軌征，且雙軌征在第一跖趾關(guān)節(jié)背側(cè)檢出率最高。

痛風(fēng)患者超聲下特異性征象之結(jié)晶聚集：結(jié)晶聚集是指血液中尿酸鹽濃度過高超過生理飽和度，從而從組織液中析出，沉積在皮膚、肌肉、肌腱、韌帶、關(guān)節(jié)、滑膜等部位。若痛風(fēng)或高尿酸血癥患者長(zhǎng)期未得到治療或未得到正規(guī)治療，持續(xù)沉積的尿酸鹽可能形成痛風(fēng)結(jié)節(jié)。結(jié)晶聚集在超聲下表現(xiàn)較周圍組織回聲增強(qiáng)，并且不受超聲波的影響。根據(jù)結(jié)晶聚集的位置、大小、局部反應(yīng)及痛風(fēng)患者所處疾病時(shí)期，可以將結(jié)晶聚集分為3類：高回聲點(diǎn)、高回聲云霧區(qū)、痛風(fēng)石。

高回聲點(diǎn)是指直徑<1 mm的點(diǎn)狀高回聲，其出現(xiàn)在關(guān)節(jié)積液內(nèi)時(shí)不具有特異性。病史較長(zhǎng)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液同樣可觀察到高回聲點(diǎn)漂浮，該物質(zhì)可能為滲出的蛋白質(zhì)。通過降低增益高回聲點(diǎn)消失，可與尿酸鹽結(jié)晶進(jìn)行鑒別[15]。但是當(dāng)高回聲點(diǎn)出現(xiàn)在肌腱或增生的滑膜或痛風(fēng)石穿刺物中時(shí)則指向痛風(fēng)[13]。高回聲云霧區(qū)是指結(jié)晶聚集物直徑<1 cm，超聲下表現(xiàn)為均質(zhì)回聲且后方不伴聲影，為痛風(fēng)特異性改變。研究顯示痛風(fēng)患者該征象對(duì)降尿酸治療反應(yīng)較好[16]。痛風(fēng)石是單核巨噬細(xì)胞包繞形成的肉芽組織，初期質(zhì)軟、體積較小，超聲下表現(xiàn)為回聲均勻的結(jié)節(jié)。晚期痛風(fēng)患者痛風(fēng)石質(zhì)硬(其內(nèi)可能包含鈣化物質(zhì))、體積變大，超聲下表現(xiàn)為不均質(zhì)強(qiáng)回聲，后方伴聲影[17]。部分文獻(xiàn)不直接描述痛風(fēng)石，僅描述形態(tài)特征，使讀者難以判定是否為痛風(fēng)患者同一病理改變。因此，規(guī)范超聲下痛風(fēng)患者痛風(fēng)石形成的描述可能更有利于該病的診斷和管理。張琰等[11]通過研究發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)石診斷痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的敏感度及特異度分別為5.4%、100%。

痛風(fēng)與其他炎性關(guān)節(jié)炎超聲下表現(xiàn)的鑒別診斷：除前面所述之外痛風(fēng)患者超聲下還可以表現(xiàn)為骨侵蝕、關(guān)節(jié)積液、滑膜增生、滑膜內(nèi)存在血流信號(hào)、骨贅形成等。研究顯示，雙軌征可以出現(xiàn)在假性痛風(fēng)患者。假性痛風(fēng)又稱軟骨鈣化病[18]，較少累及指間關(guān)節(jié)，可見雙側(cè)對(duì)稱性關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)線狀鈣化，但無關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞。該病是焦磷酸鹽結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)軟骨中造成的急、慢性或廣泛變性的炎癥關(guān)節(jié)病。其癥狀與痛風(fēng)類似，但其超聲下表現(xiàn)的強(qiáng)回聲位于關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)，而不是在關(guān)節(jié)軟骨表面[8]。

超聲與其他影像學(xué)診斷痛風(fēng)價(jià)值比較

影像學(xué)檢查如超聲、傳統(tǒng)X線、DECT、MRI等常用于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的輔助診斷。雖然X線診斷痛風(fēng)特異度高(93%)，但是早期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的X線征象明顯遲于臨床癥狀的出現(xiàn)，因此敏感度很低(約31%)[19]。MRI對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的診斷具有較大價(jià)值。Popp等[20]對(duì)7例慢性痛風(fēng)患者的指間及腕關(guān)節(jié)行X線及MRI掃描后發(fā)現(xiàn)，雖然MRI可以早期發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者的軟組織及骨質(zhì)破壞以及亞臨床的痛風(fēng)石沉積，但是MRI檢查結(jié)果對(duì)痛風(fēng)的診斷不具有特異性，且價(jià)格昂貴，掃描耗費(fèi)時(shí)間長(zhǎng)，因此臨床使用較為局限。

新型影像學(xué)檢查技術(shù)超聲和DECT診斷痛風(fēng)價(jià)值高于臨床特征。Sivera等[21]通過對(duì)疑診痛風(fēng)患者的體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行分析后得出，痛風(fēng)患者(除外有痛風(fēng)石形成及對(duì)秋水仙堿治療反應(yīng)良好者)單純根據(jù)足痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作、發(fā)作部位為第一跖趾關(guān)節(jié)診斷痛風(fēng)價(jià)值較低。如果結(jié)合超聲檢查發(fā)現(xiàn)雙軌征、DECT顯示有尿酸鹽結(jié)晶沉積，其診斷準(zhǔn)確性明顯提高。

盡管超聲和DECT均可用于痛風(fēng)的診斷，但DECT檢測(cè)尿酸鹽結(jié)晶較超聲有優(yōu)勢(shì)。Choi等[22]證實(shí)DECT診斷痛風(fēng)的敏感性及特異性分別為0.78(95%CI0.62～0.89)和0.93(95%CI，0.80～0.98)。Ogdie等[23]通過一項(xiàng)薈萃分析報(bào)道痛風(fēng)患者超聲發(fā)現(xiàn)雙軌征及痛風(fēng)石的敏感度及特異度均低于DECT發(fā)現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶沉積。但是DECT可能存在假陽性[24]。對(duì)于臨床疑診痛風(fēng)的患者可先行超聲檢查，對(duì)診斷有困難者再結(jié)合DECT進(jìn)行檢查。超聲適用于臨床高度疑診痛風(fēng)但是無法進(jìn)行DECT和關(guān)節(jié)腔或痛風(fēng)石穿刺的患者。

截至目前，至少有3個(gè)痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)，分別為1963年羅馬標(biāo)準(zhǔn)[25]、1966年紐約標(biāo)準(zhǔn)[26]、1977年美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)ARA修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)[27]；至少有4個(gè)痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)或指南，分別為2006年EULAR診斷標(biāo)準(zhǔn)[28]、2010年莫斯科診斷標(biāo)準(zhǔn)[29]、2010年荷蘭標(biāo)準(zhǔn)[30]、3e循證醫(yī)學(xué)痛風(fēng)診斷與治療指南[31]。然而，沒有一個(gè)分類標(biāo)準(zhǔn)或診斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過充分驗(yàn)證，沒有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)包含先進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)。2014年在波士頓舉行的ACR會(huì)議上，ACR、EULAR首次聯(lián)合提出將超聲和DECT納入痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)，總分≥8分即可診斷痛風(fēng)[32]。滿足臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)該分類標(biāo)準(zhǔn)診斷痛風(fēng)的敏感度及特異度分別為85%和78%，但是同時(shí)滿足以上兩項(xiàng)及影像學(xué)時(shí)，該分類標(biāo)準(zhǔn)診斷痛風(fēng)敏感度及特異度高達(dá)92%和89%。由此可見，影像學(xué)的介入提高了該分類標(biāo)準(zhǔn)的敏感度及特異度。未來需要更多研究探討該分類標(biāo)準(zhǔn)，其可能極大地提高非典型痛風(fēng)和(或)痛風(fēng)間歇期及血尿酸水平正常的痛風(fēng)患者的檢出率，從而為臨床更好地管理痛風(fēng)提供指導(dǎo)。

超聲與其他影像學(xué)檢查在痛風(fēng)病情監(jiān)測(cè)中比較

2012年ACR指南推薦“痛風(fēng)復(fù)發(fā)或有痛風(fēng)石的患者應(yīng)該進(jìn)行降尿酸治療”。對(duì)于體格檢查難以發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)石的患者(不論是無癥狀高尿酸血癥還是慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者)通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)石也均應(yīng)進(jìn)行降尿酸治療。X線可較好地顯示痛風(fēng)患者晚期骨質(zhì)破壞，但痛風(fēng)石在平片上并非總是可見，而且，即使可見其邊緣也較難判別，不能很好地用于體積評(píng)估。MRI可以顯現(xiàn)肉眼看不見的、位置較深的晶體沉積物，對(duì)痛風(fēng)石檢測(cè)及測(cè)量的敏感度及特異度均有所提高，但結(jié)晶的大小需要手工描繪輪廓輔以測(cè)量。DECT既能檢測(cè)皮下和深部組織的尿酸鹽沉積，也能用其自帶的自動(dòng)化體積分析軟件快速、簡(jiǎn)便地檢測(cè)尿酸鹽的有無，顯示沉積的部位、形態(tài)、大小，但是DECT檢查具有輻射，不適合長(zhǎng)期患者隨訪[33]。超聲不僅可以顯示慢性痛風(fēng)患者痛風(fēng)石形成情況，對(duì)痛風(fēng)石大小的改變也有較高敏感度[2]。

2002年P(guān)erez-Ruiz等[34]對(duì)63例體檢發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)石的慢性患者進(jìn)行降尿酸治療，使用卷尺測(cè)量痛風(fēng)石直徑，選擇直徑最長(zhǎng)者為研究對(duì)象。該研究首次報(bào)道痛風(fēng)石體積減小速度與降尿酸過程中血尿酸水平呈負(fù)相關(guān)。2007年P(guān)erez-Ruiz等[35]通過研究驗(yàn)證上述觀點(diǎn)，并且首次提出慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者超聲下痛風(fēng)石直徑、體積減小程度與患者降尿酸治療過程中血清尿酸水平呈負(fù)相關(guān)，提示超聲可以作為慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者降尿酸療效的監(jiān)測(cè)手段。以上研究存在一定局限性，納入患者病程均較長(zhǎng)且體格檢查均可發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)石，對(duì)于病程較短或體格檢查未發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)石的患者其降尿酸療效可能為以后研究提供思路。

Thiele等[36]對(duì)5例痛風(fēng)患者進(jìn)行降尿酸治療后發(fā)現(xiàn)低血清尿酸水平與超聲下雙軌征消失相關(guān)。Ottaviani等[37]將16例經(jīng)關(guān)節(jié)液檢查證實(shí)為尿酸鹽結(jié)晶的痛風(fēng)患者分為別嘌醇組(4例)及非布索坦組(12例)，在基線水平及降尿酸6個(gè)月后對(duì)受試者行雙膝及雙足第一跖趾關(guān)節(jié)超聲檢查(雙軌征及痛風(fēng)石為陽性表現(xiàn))，在基線水平及降尿酸治療3個(gè)月及6個(gè)月后測(cè)定血清尿酸水平，結(jié)果顯示12例(75%)(1例第一跖趾關(guān)節(jié)仍然有雙軌征)降尿酸治療6個(gè)月后血清尿酸水平<6 mg/dl，且超聲陽性征象消失(其余4例血清尿酸水平仍>6 mg/dl)，提示超聲可以作為痛風(fēng)患者降尿酸治療有力的監(jiān)測(cè)手段。尚未發(fā)現(xiàn)其他關(guān)節(jié)腔積液、滑膜增生、肌腱高回聲點(diǎn)用于痛風(fēng)降尿酸療效監(jiān)測(cè)的相關(guān)文獻(xiàn)。而在我國，超聲用于痛風(fēng)療效監(jiān)測(cè)的研究已經(jīng)成為趨勢(shì)。

總　　結(jié)

總之，肌肉骨骼超聲在痛風(fēng)中的應(yīng)用越來越受到重視。痛風(fēng)患者超聲下表現(xiàn)為“雙軌征”、“結(jié)晶聚集”、“痛風(fēng)石”特異性征象，提示超聲不僅可以作為有價(jià)值的診斷工具，還可以幫助臨床醫(yī)師監(jiān)測(cè)療效。但是，如何提高超聲對(duì)痛風(fēng)診斷的敏感性，超聲如何更好地監(jiān)測(cè)痛風(fēng)患者降尿酸療效，這些問題亟需解決，期望有更多這方面的相關(guān)研究。

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