結締組織病相關間質性肺病的生物標志物

吳超琛，張　曉

(廣東省人民醫(yī)院風濕內科，廣州 510080)

間質性肺病(interstitial lung disease，ILD)是一類具有相似的影像學、病理學和臨床表現特點的肺臟薄壁組織炎癥性疾病。結締組織病(connective tissue disease,CTD)作為一類病因明確的疾病，包括硬皮病(systemic sclerosis,SSc)、皮肌炎/多發(fā)性肌炎(dermatomysitis/polymysitis,DM/PM)、類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren syndrome,pSS)、混合性結締組織病(mixed connective tissue disease,MCTD)和未分化的結締組織病(undifferentiated connective tissue disease,UCTD)等，其合并ILD的發(fā)生率分別為SSc 55%～65%，DM/PM 5%～30%，RA 10%～12%，SLE 3%，pSS 0.1%～3%[1]。研究認為，結締組織病相關間質性肺病(connective tissue disease-associated interstitial lung disease，CTD-ILD)的發(fā)生、發(fā)展由炎癥啟動，造成肺泡上皮受損，激活原位肺成纖維細胞及肌成纖維細胞，通過轉化生長因子β(transforming growth facfor-β,TGF-β)依賴的經典通路調節(jié)受損肺組織的纖維化相關的微環(huán)境；此外還發(fā)現，自身抗體與CTD-ILD具有相關性，但是具體機制尚不明確[2]。2013年美國胸科學會-歐洲呼吸學會(American Thoracis-European Respiratory Society,ATS-ERS)對特發(fā)性間質性肺炎的分類進行了重新修訂，這次新分類把特發(fā)性間質性肺炎分為主要的、罕見的和不可分類三大類，而所有肺間質病變的病理類型在CTD-ILD中都可找到，并且在同一例患者身上可同時出現多種病理類型，目前主要分為尋常型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)、非特異性間質性肺炎(fibrotic non-specific interstitial pneumonia，NSIP)及其他類型如淋巴細胞性間質性肺炎(lymphoid interstitial pneumonia，LIP)、隱源性機化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia，COP)等[3]。目前臨床上診斷CTD-ILD主要依靠高分辨率CT(high-resolution computed tomography，HRCT)、肺活檢和肺功能檢測。HRCT和肺活檢病理在UIP的診斷上特異度高達96%，由于HRCT高度敏感，一些亞臨床的征象被過度解讀，且其具有放射性，費用較高，患者接受度不佳[2]。目前獲取肺組織的方法包括開胸肺活檢、胸腔鏡下肺活檢及CT引導下經皮肺穿刺活檢三種，開胸肺活檢創(chuàng)傷大且患者不易接受，現臨床已很少開展；胸腔鏡下肺活檢極少引起開胸肺活檢常見的并發(fā)癥，同時取材滿意，但患者對有創(chuàng)檢查的接受度及配合度低；而CT引導下經皮肺活檢，簡單易行且損傷小，并可提前確定和調整進針角度及深度，具有更高的安全性，但缺點是無法做到多點取材。肺功能檢查安全易行，且彌散功能下降是診斷CTD-ILD公認的依據之一，但肺功能檢查的重復性較差，在不同實驗室進行的肺功能檢查，一氧化碳彌散量(carbon monoxide diffusing capacity，DLCO)變異很大，這種差異受具體機器型號及患者的配合程度等影響[2]。肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)的細胞計數由于變化大、特異性小，其診斷和預后價值仍具有爭議[4]。因此尋找簡便、易行、可靠的早期診斷方法成為一種趨勢。

肺泡上皮蛋白

表面活性蛋白A和表面活性蛋白D

表面活性蛋白A(surfactant protein A，SP-A)和SP-D是由Ⅱ型肺泡上皮細胞合成和分泌的一種脂蛋白，不僅能夠降低肺泡表面張力，而且在肺的宿主防御反應中起重要作用。在SSc-ILD患者中，SP-D檢測ILD的敏感度高于SP-A，特異度低于SP-A[5- 6]；SP-D水平與HRCT最大纖維化評分呈正相關，與用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、肺活量(vital capacity，VC)、DLCO等指標呈負相關[5]。研究表明，在SSc-ILD、DM/PM-ILD患者中血清SP-A和SP-D升高，提示肺纖維化的活動度及惡化趨勢[5，7]。Arai等[7]證實，DM/PM-ILD患者SP-D水平在開始治療4周內持續(xù)升高，提示治療效果不佳，應當結合其他指標考慮調整治療方案。

糖蛋白

糖蛋白(Krebs vonden lungen- 6，KL- 6)是由Ⅱ型肺泡細胞和呼吸性細支氣管上皮細胞分泌的一種大分子量糖蛋白(200 kDa)，在細胞增生或損傷后增加，具有促進纖維母細胞增殖，抑制其凋亡，介導成肌纖維細胞分化的功效，且在不同類型的CTD-ILD疾病中均升高。一項單中心的回顧性縱向研究顯示，SSc-ILD患者KL- 6滴度升高的試驗組死亡風險增加，環(huán)磷酰胺治療后滴度可降低，故認為KL- 6有望成為肺纖維化嚴重程度評估的指標，但此研究對ILD的活動度評價價值尚不能確定[8]。亦有研究表明，血清KL- 6升高同SSc-ILD患者的BALF嗜酸粒細胞計數增加及HRCT顯示磨玻璃樣變的結果相一致，認為KL- 6對ILD的發(fā)生和發(fā)展有評估作用[9]；Oyama等[10]研究發(fā)現，血清KL- 6值升高的RA患者大部分被診斷為活動性間質性肺炎，且隨著肺間質改變累及范圍的增加血清值亦升高，認為KL- 6的異常升高可反映間質性肺炎肺細胞損傷及肺部受累的程度。另外DM/PM-ILD患者血清KL- 6水平與其肺功能參數呈負相關，且對診斷ILD的敏感度及特異度均較高[11]。

自身抗體

目前已經認識到自身抗體參與CTD的病理生理過程和組織損傷，其中不同類型的抗體提示不同CTD-ILD的發(fā)生、發(fā)展及預后情況。現有研究發(fā)現，與DM/PM-ILD相關的自身抗體有：抗臨床無肌病性皮肌炎-140(clinically amyopathic DM-140，CADM-140)、抗氨酰tRNA合成酶(aminoacyl-tRNA synthetases antibodies，ARS)、抗Mi-2、抗p155/140(TIF1γ)抗體；與SSc-ILD相關的自身抗體有：抗U11/U12 RNP、抗Scl-70、抗ACA/CENP(A-E)、抗histone抗體；與RA-ILD相關的自身抗體有：抗環(huán)瓜氨酸肽(cysic citrullinated peptides,CCP)、抗PAD3/4XR抗體[12](表1)。其中相關性較高、預測能力較強的抗體為抗ARS、抗CADM-140、抗CCP抗體。

表1　自身抗體與CTD-ILD的關系Table 1　Relationship of autoantibody and CTD-ILD

++表示嚴重ILD;+表示與ILD相關;SSc:硬皮病；RA:類風濕關節(jié)炎；PM/DM:多發(fā)性肌炎/皮肌炎；MCTD:混合性結締組織炎；pSS:原發(fā)性干燥綜合征；SLE:系統(tǒng)性紅斑狼瘡；UCTD:未分化的結締組織病；CTD-ILD:結締組織病-間質性肺病

抗ARS抗體

抗ARS抗體屬于肌炎特異性抗體(myositis-specific autoantibodies，MSAs)，目前已經確認和報道的有八種類型：抗Jo-1、抗PL-7、抗EJ、抗PL-12、抗KS、抗OJ、抗ZO和抗Ha抗體[13]。其中抗Jo-1抗體對肌炎相關的ILD預測能力最強[13]；而抗PL-7、抗EJ抗體陽性與有肺臟受累的肌炎患者更相關[14]；抗PL-12、抗KS和抗OJ抗體在人群中陽性率低，但抗體檢測陽性高度提示孤立性的ILD[15]。有研究發(fā)現，抗ARS抗體陽性患者的預后及免疫抑制劑對其治療效果好[16]。而抗Jo-1抗體陰性組患者的生存率比抗Jo-1抗體陽性組低，作者將其歸因于對抗Jo-1抗體陰性組ILD診斷的滯后[17]。

抗CADM-140黑色素瘤分化相關基因5抗體

抗CADM-140抗體以黑色素瘤分化相關基因5 anti-citrullinated protein/peptide autoantibodies,(melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5)為靶抗原，多見于東亞地區(qū)人群。在DM患者中，抗CADM-140抗體是急性進展性ILD(rapidly progressive interstitial lung disease，RPILD)的獨立危險因素，抗體滴度高可提示疾病活動及嚴重程度，治療后抗體滴度水平下降可表明疾病緩解[18]。

抗CCP抗體

抗瓜氨酸化蛋白/肽抗體(ACPAs)是機體針對瓜氨酸化的蛋白、肽鏈產生的抗體。RA-ILD患者中，抗CCP抗體滴度越高的患者其CT評分越高，且這些患者常伴有肺功能障礙和彌散功能受損[12]。英國一項多中心研究納入230例RA-ILD患者，研究發(fā)現抗CCP抗體與是否合并ILD具有強相關性(OR=4)[19]。

Harlow等[20]從RA患者的瓜氨酸化抗CCP抗體的蛋白提取物中分離出抗瓜氨酸化的熱休克蛋白90的同型抗體(anti-citrullinated Hsp90 α/β antibodies)，認為該抗體在肺臟產生和成熟，可將其作為區(qū)分ILD陽性組與ILD陰性組的自身抗體標志物，其診斷RA-ILD的敏感度和特異度分別為54%和75%。

基質金屬蛋白酶及基質金屬蛋白酶組織抑制因子

基質金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)是一類鋅依賴的蛋白酶，具有降解細胞外基質和裂解膠原分子的功能，基質金屬蛋白酶組織抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinasas，TIMPs)是MMPs抑制劑，在炎癥反應時炎性細胞和巨噬細胞MMPs和TIMPs表達增加，加劇炎癥反應和促進纖維化進程，引起肺組織損傷和重構，導致肺功能下降[21]。在SSc-ILD患者中，血清MMP-12水平的上升與FVC的下降更為相關，而BALF中MMP-9濃度上升與中性粒細胞、肥大細胞計數升高保持一致，與肺總量(total lung capacity,TLC)下降也呈明顯正相關性[22]。RA-ILD患者MMP-7的血清濃度上升時，患者肺部臨床表現加重，DLCO和FVC也下降顯著[21]。Oka等[23]研究發(fā)現CTD-ILD死亡組中，處于急性起病期的患者血清MMP-3/TIMP-1比值相較于穩(wěn)定期患者明顯下降，而在生存組中不同疾病時期的比值無差異，所以認為該比值可反映CTD-ILD患者急性起病的預后。

去整合素樣金屬蛋白酶12(A disintegrin and metalloproteinase domain 12，ADAM12)又稱融合素α，是一類細胞膜表面具備多功能的糖蛋白家族成員之一，具有金屬蛋白酶的特性，在細胞分化、黏附、融合和相互作用過程中發(fā)揮重要作用。Taniguchi等[24]對61例SSc患者血清ADAM12-S進行檢測，發(fā)現病程≤6年的SSc患者血清ADAM12-S水平相對于健康組有明顯升高，且與HRCT評分、FVC、C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)水平有顯著相關性，但病程>6年的SSc患者ADAM12-S水平同健康組并無明顯差異，所以認為ADAM12-S的血清值能一定程度反映ILD疾病的炎癥活動情況。

趨化因子CCL家族和CXCL家族

CCL和CXCL家族的趨化因子對單核細胞、T淋巴細胞等有較強的趨化作用，參與CTD患者受損肺組織的修復和重構過程，其血清和BALF的水平變化能反映ILD疾病的活動及預后情況。

趨化因子CCL家族

CCL2又稱為單核細胞趨化因子(monocyte chemotactic protein 1，MCP1)，SSc-ILD疾病終末期的CCL2濃度升高相對于穩(wěn)定期和進展期有統(tǒng)計學意義，同時伴有HRCT評分升高，DLCO、FVC、TLC下降，對臨床上評估ILD嚴重程度有一定的提示作用[25]。CCL18又稱肺活化調節(jié)的趨化因子(pulmonary and activation regulated chemokine，PARC)，一項回顧性隊列研究發(fā)現，血清CCL18水平>187 ng/ml時能獨立預測SSc-ILD的病情惡化，敏感度和特異度分別為53%和96%，隨后對該組患者平均隨訪(33.4±10.8)個月，患者肺功能惡化風險增加，校正風險比為5.36[26]。

趨化因子CXCL家族

CXCL10又稱為干擾素γ誘導蛋白10(interferon gamma-induced protein 10，IP10)，由Th1淋巴細胞分泌，Antonelli等[27]將72例新診斷的SSc患者與健康者進行性別和年齡的配對后，檢測發(fā)現SSc新確診患者血清CXCL10水平相對健康組有明顯上升，其中SSc-ILD的患者CXCL10水平顯著高于未合并ILD的患者，研究人員認為CXCL10高水平有助于臨床判斷SSc合并肺受累，隨后對SSc患者隨訪5年，復測CXCL10水平反而明顯下降，考慮疾病由早期炎癥主導階段(Th1為主)向后期非炎癥和纖維化階段(Th2為主)轉換。CXCL12又稱為基質細胞衍生因子-1(stromal cell derived factor 1,SDF-1)，SSc-ILD患者肺組織CXCL12及其受體CXCR4表達上調，通過CXCL12/CXCR4生物軸能促進纖維細胞向肌成纖維細胞轉化和細胞外基質沉積，加速肺纖維化發(fā)病進程[28]。

CXCL4即血小板因子4(platelet factor 4)，抑制具有抗纖維化功能的細胞因子INF-γ表達，上調白細胞介素(interleukin，IL)- 4、IL-13，刺激抑制功能受損的調節(jié)性T細胞增殖，van Bon等[29]研究發(fā)現，CXCL4不僅與SSc患者皮膚和肺部疾病強相關，還能預測不同類型SSc的疾病進展，提出檢測CXCL4對SSc-ILD早期診斷、纖維化評估和采取何種臨床治療方案均有較好的指導作用。

其　　他

IL是由單核巨噬細胞和T淋巴細胞分泌的具有某些非特異性免疫調節(jié)作用且在炎癥反應中起關鍵作用的細胞因子，對細胞的生長、分化起重要調節(jié)作用。SSc-ILD患者血清IL-21水平升高，IL-17、IL-23水平明顯降低，且IL-17水平與疾病病程長短呈負相關，與HRCT評分呈正相關，IL-23濃度與DLCO、TLC、6分鐘步行試驗呈負相關，認為這些Th17相關的細胞因子參與SSc-ILD的發(fā)生[30]。DM/PM-ILD患者IL- 6、IL- 8水平明顯升高，其中IL- 8水平在抗MDA5抗體相關的ILD組顯著高于抗ARS抗體相關的ILD組，而IL- 4/IFN-γ比值結果相反，故認為IL- 4、IFN-γ之間的平衡和IL- 8參與不同抗體相關的ILD組的病理生理過程[31]。

賴氨酰氧化酶(lysyl-oxidase，LOX)是銅離子依賴的胺氧化酶，能夠在細胞外基質氧化膠原蛋白和彈性蛋白上的特殊氨基酸殘基，目前有望成為預測SSc相關纖維化和疾病嚴重程度的新興生物標志物。已有研究報道SSc患者血清LOX水平升高與皮膚纖維化明確相關，Rimar等[32]研究發(fā)現，大部分血清LOX水平升高的患者合并有肺纖維化，且同時伴有FVC下降，但仍需后續(xù)研究證實LOX與肺纖維化的關系。

小窩蛋白-1(caveolin-1)是支架蛋白，介導單核細胞及其來源的細胞的功能和信號轉導。SSc-ILD患者，單核細胞中caveolin-1水平下降，單核細胞表型及遷移活性改變，分化為纖維細胞聚集于肺臟促進ILD的發(fā)生[28]。此外，非裔美國人單核細胞中caveolin-1基線水平低，使得SSc患者更易合并ILD[33]。

幾丁質酶1(chitinase 1)為真性甲殼素酶，甲殼質酶3類似物1(YKL- 40)屬于甲殼素酶樣蛋白。Nordenbk等[34]研究發(fā)現，SSc-ILD組患者血清YKL- 40水平較非ILD組明顯升高，平均生存時間縮短。

S100A8/A9又名鈣結合蛋白(calprotectin)，是Toll樣受體4(TLR4)的內源性配體，而TLR4信號通路能促進纖維母細胞增殖和肺纖維化的發(fā)生[35]。而在SSc-ILD患者中，發(fā)現血清和BALF中S100A8/A9濃度明顯升高[9，35]。

另外，有研究發(fā)現生長分化因子15(GDP-15)、Clara細胞蛋白16(Clara-cell protein 16，CC16)、固生蛋白(tenascin-C)、軟骨寡聚基質蛋白(cartilage oligomeric matrix protein，COMP)、胸腺素(thymosin β4)、可溶性選擇素糖蛋白配體(soluble p-selection glycoprotein ligand-1，sPSGL-1)等與CTD-ILD發(fā)病機制可能相關，是否可成為生物標志物還有待進一步研究。

目前，KL- 6、SP-D等作為ILD的生物標志物，因其較高的敏感度和特異度已被廣泛證實且逐步應用于臨床，對并發(fā)ILD發(fā)生率較高的SSc和DM/PM具有較好的指導意義，但大多數生物標志物尚處于實驗室研究認證階段，且缺乏疾病特異性(表2)。生物標志物在CTD-ILD的診斷、嚴重度的評估、疾病進展的預測、治療效果的評估等方面的作用尚需多中心、大樣本的研究及長期的隨訪去驗證。近年精準醫(yī)學被重視，基因組學、蛋白質組學等多種技術平臺逐漸應用于生物標志物的研究，這也給發(fā)現有價值的生物標志物帶來了契機。

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表2　CTD-ILD相關的主要生物標志物Table 2　Key biomarkers related to CTD-ILD

DLCO：一氧化碳彌散量；FVC：用力肺活量；PFT：肺功能檢測；TLC：肺總量；6MWT：6分鐘步行試驗;CTD-ILD:結締組織病-間質性肺病;SSc:硬皮病；DM:多發(fā)性肌炎；RA:類風濕關節(jié)炎；MCTD:混合性結締組織炎；BALF:支氣管肺泡灌洗液

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