對比增強經(jīng)顱多普勒超聲診斷右向左分流相關(guān)問題探討

郭雨竹，邢英琦

經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）以其對血流動力學評估的優(yōu)勢在眾多輔助檢查中脫穎而出，成為研究缺血性腦血管病病因、發(fā)病機制、治療和預后不可或缺的手段。隨著TCD儀器功能的發(fā)展，其應用領域也得以不斷拓寬，TCD相關(guān)新的檢查方法包括發(fā)泡試驗即對比增強經(jīng)顱多普勒超聲（contrastenhanced transcranial Doppler，c-TCD）、微栓子監(jiān)測、臥立位腦血流、腦血管反應性、腦血流自動調(diào)節(jié)、超聲助溶、功能性TCD等。

近年，隨著對隱源性卒中、偏頭痛發(fā)病機制研究的深入，心臟右向左分流（right-to-left shunt，RLS）受到越來越多神經(jīng)科及心臟科醫(yī)師的關(guān)注，國內(nèi)許多醫(yī)院都開展了c-TCD檢查，用來診斷RLS，但檢查方案存在很多差別。本文就RLS的診斷方法、c-TCD診斷RLS的原理及優(yōu)勢進行綜述，結(jié)合本團隊應用c-TCD診斷RLS方法學的相關(guān)研究，并參考國際上發(fā)表的文獻，提出c-TCD診斷RLS的標準化檢查方案，供國內(nèi)學者及同仁進一步探討。

1 右向左分流相關(guān)的解剖病理及臨床意義

1.1 右向左分流相關(guān)解剖 RLS是指左右心房、心室或體循環(huán)與肺循環(huán)之間潛在的異常通道，等容收縮期或心室舒張早期、Valsalva動作或任何使胸腔壓力增加的動作均可使右心系統(tǒng)壓力升高，右心-左心系統(tǒng)之間的壓力梯度增大，血液通過異常通道出現(xiàn)右向左的分流。RLS可分為固有型分流和潛在型分流：前者為靜息狀態(tài)下就存在的RLS，后者為Valsalva等使胸腔壓力增加的動作下激發(fā)出的RLS。另外，RLS還可根據(jù)其出現(xiàn)的部位分為心內(nèi)型分流和心外型分流：前者包括卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）、房間隔缺損、室間隔缺損等，后者包括動脈導管未閉、肺動靜脈畸形等。以上所有異常通道類型中，RLS最常見于PFO，約95%的RLS由PFO提供通道，但并非所有PFO都伴有RLS。卵圓孔作為心房間隔胚胎時期的生理通道，供胎兒發(fā)育所需氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的母體臍靜脈血由此進入胎兒左心。胎兒出生后氧氣充滿肺泡引發(fā)肺小動脈擴張，繼而導致肺循環(huán)阻力和右心房壓力降低；同時肺循環(huán)后回心血量增加導致左心房壓力升高，以上因素共同促成房間隔的左側(cè)原發(fā)隔緊貼右側(cè)繼發(fā)隔，達到功能上的卵圓孔閉合，70%～75%兒童在2歲時卵圓孔在解剖上完全閉合。25%～30%的成人原發(fā)隔未完全覆蓋繼發(fā)隔卵圓窩部，遺留裂縫樣缺損即PFO。未閉的卵圓孔在功能上與瓣膜類似，即“動態(tài)的通道”，無法杜絕左右心房間的交通。RLS與房間隔缺損有所不同，房間隔缺損是左右心房間雙向分流的“孔洞”，PFO由于類瓣膜的特征，通常介導單一方向的分流（主要是RLS），并且其大小可能隨年齡增長而變化。左心房壓力高于右心房的正常情況下通道處于關(guān)閉狀態(tài)，當右心房壓力高于左心房時，通道開放可出現(xiàn)RLS[1]。

1.2 右向左分流臨床意義 PFO這一常見的先天性房間隔異常，被形象地稱為“大腦的后門”[2]。RLS可以通過左右心房間開放的通道，出現(xiàn)反常栓塞，靜脈血栓或其他栓子，如空氣、脂肪或傳染物等直接進入動脈循環(huán)，避過肺部的濾過，進而引發(fā)顱內(nèi)缺血性卒中事件。PFO為反常栓塞及神經(jīng)遞質(zhì)提供靜脈系統(tǒng)到動脈系統(tǒng)的“短路通道”，可能引發(fā)偏頭痛及各系統(tǒng)的栓塞事件，如冠狀動脈栓塞引發(fā)心肌梗死、顱內(nèi)小動脈栓塞引發(fā)腦梗死、腎動脈栓塞引發(fā)腎梗死、肢體遠端小動脈栓塞引發(fā)肢端缺血等[3-6]（圖1，圖2）。

圖1 右向左分流與肺部濾過模式圖

圖2 卵圓孔未閉相關(guān)的右向左分流引發(fā)神經(jīng)血管系統(tǒng)疾病圖示

正常人群約1/4存在RLS，傳統(tǒng)醫(yī)學認為在合并重度肺動脈高壓、心室流出或流入道梗阻等情況下RLS才值得被重視。近年來，RLS的檢出率隨著診斷技術(shù)的改善而大大提高，有研究證實RLS是不明原因卒中患者的獨立危險因素，本團隊前期研究也證實RLS與偏頭痛，尤其是先兆偏頭痛密切相關(guān)，分流量大時更為明顯[7]。還有研究表明RLS可能與減壓病、斜臥呼吸-直立型低氧血癥、外周動脈栓塞、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等疾病相關(guān)[8-10]。其中，RLS引發(fā)的神經(jīng)血管系統(tǒng)疾病對健康有重要影響。因此，相關(guān)人群的診斷及高危風險鑒別對于RLS相關(guān)疾病的治療及預防尤為重要。

2 右向左分流的檢查方法

傳統(tǒng)的PFO檢查方法主要包括經(jīng)胸壁超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）、經(jīng)食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）、心腔內(nèi)超聲（intracardiac echocardiography，ICE）及動態(tài)增強磁共振成像（dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging，DMRI）。其他方法還包括心導管和選擇性血管造影、同位素掃描等。傳統(tǒng)的PFO檢查方法結(jié)合聲學造影可進一步明確RLS情況。目前，發(fā)泡試驗即c-TCD以其靈敏度高、安全無創(chuàng)、易于重復操作的特點已被廣泛應用于RLS篩查診斷。

2.1 經(jīng)胸壁超聲心動圖 TTE可觀察解剖特征，但PFO這一“動態(tài)的通道”不同于房間隔缺損的真正意義上的“孔洞”，TTE檢查有時難以發(fā)現(xiàn)，需結(jié)合過隔血流信號間接診斷，TTE結(jié)合聲學造影劑可提高檢出靈敏度。TTE檢查無創(chuàng)快速，可為大多數(shù)患者所接受，但TTE陰性不能完全排除PFO。

2.2 經(jīng)食管超聲心動圖 TEE是一種半侵入性檢測手段，與尸檢相關(guān)性好，是目前診斷PFO的“金標準”。TEE可以獲得房間隔的細微結(jié)構(gòu)圖像，準確測量卵圓孔的大小，彩色多普勒可顯示經(jīng)卵圓孔的異常血流，同時能夠清楚地顯示左心耳的情況，并明確有無房間隔瘤、Chiari網(wǎng)或Eustachian瓣等高風險的PFO解剖特征及血栓形成等。房間隔瘤，即部分房間隔松弛而過度延長的膨出部分，可隨心臟跳動而來回擺動，通常房間隔活動度超過10～15 mm可定義為房間隔瘤。房間隔瘤存在，增加房間隔瘤血栓形成的風險，增加PFO相關(guān)的偏頭痛等神經(jīng)血管系統(tǒng)疾病的風險[11]。Chiari網(wǎng)或Eustachian瓣（下腔靜脈瓣）同樣被報道可能增加原位血栓形成或RLS[12-13]。TEE結(jié)合聲學造影（目前多采用混有少量氣體的生理鹽水作為聲學造影劑經(jīng)靜脈注射），讓患者咳嗽或做Valsalva動作，以增加右心房壓力，可進一步明確PFO是否伴有RLS。TEE無可取代的優(yōu)勢在于可以細致觀察解剖特征，但部分患者不耐受，且咽喉部插管可能影響Valsalva動作的配合，導致假陰性。

2.3 心腔內(nèi)超聲心動圖 ICE是一種采用導管術(shù)經(jīng)靜脈將超聲換能器插入右心房以研究右房游離壁活動的檢查方法。自20世紀90年代研究以來，已應用于臨床。ICE可以發(fā)現(xiàn)或證實PFO的存在，以及定位PFO封堵的位置，相對更準確、更有效，在心臟介入治療中起著越來越重要的作用。

2.4 動態(tài)增強磁共振成像 DMRI診斷PFO及房間隔膨出瘤與TEE有很好的一致性，但由于其價格昂貴，應用受到限制。

2.5 對比增強經(jīng)顱多普勒超聲 Teague和Sharma[14]于1991年首次介紹了c-TCD診斷RLS這項技術(shù)。1994年，Klotzsch C等[15]研究表明與TEE相比，c-TCD診斷RLS靈敏度更高。2009年，Mangiafico等[16]提出c-TCD有望替代TEE成為診斷RLS新的“金標準”。目前，c-TCD以其靈敏度高、安全無創(chuàng)、易于重復操作的特點已被廣泛應用于RLS探查。

3 對比增強經(jīng)顱多普勒超聲診斷右向左分流的原理及優(yōu)勢

3.1 對比增強經(jīng)顱多普勒超聲診斷右向左分流的原理 c-TCD診斷RLS的原理是在常規(guī)TCD檢查的基礎上，經(jīng)肘靜脈注射對比劑，通過TCD栓子監(jiān)測軟件監(jiān)測并記錄顱內(nèi)血管中出現(xiàn)的微氣泡數(shù)量及第一個微氣泡出現(xiàn)的時間?？赡艹霈F(xiàn)如下情況：①如果不存在左右心房、心室或體循環(huán)與肺循環(huán)之間潛在的異常通道，在規(guī)定時間內(nèi)探查不到栓子信號（微氣泡），即無RLS；②如果存在上述異常通道，通過TCD栓子監(jiān)測軟件在規(guī)定的短時間內(nèi)就監(jiān)測到栓子信號（微氣泡），即存在RLS；③靜息狀態(tài)探查后，間隔一段時間再進一步行Valsalva動作使胸腔壓力升高，潛在異常通道在激發(fā)下暫時開放，可探查潛在型RLS情況。

3.2 對比增強經(jīng)顱多普勒超聲診斷右向左分流相對于傳統(tǒng)檢查方法的優(yōu)勢 RLS包括靜息狀態(tài)下即存在固有型分流，以及需在Valsalva等增加胸腔壓力的動作激發(fā)下才出現(xiàn)的潛在型分流。傳統(tǒng)的PFO檢查方法即使結(jié)合聲學造影，也難以配合標準有效的Valsalva動作，尤其是TEE探頭經(jīng)過咽喉部，患者無法閉合聲門完成標準的Valsalva動作，這可能造成對潛在型RLS的低估甚至漏診。Gonzalez-Alujas T等[17]比較TTE、TEE和c-TCD診斷PFO時發(fā)現(xiàn)Valsalva動作可使每種診斷方法陽性率提高26%～28%。將其中兩種方法一致診斷PFO作為相對金標準，Valsalva動作后TTE和c-TCD顯示很高的靈敏度（100%和97%），TEE則靈敏度相對較低（86%），但相對金標準并不能完全代表PFO真實情況，可能對其結(jié)果產(chǎn)生影響。本團隊Yan等[18]研究對比了c-TCD、TTE和TEE對PFO的診斷效力，結(jié)果表明c-TCD對PFO診斷陽性率顯著高于TTE，并高于TEE，但c-TCD與TEE的比較未獲得統(tǒng)計學差異。Van等[19]比較了不同檢查方法在檢測心臟RLS方面靈敏度差異的原因，發(fā)現(xiàn)壓力計控制的Valsalva動作下的c-TCD對RLS的檢出靈敏度高于ICE，且在量化RLS程度方面也優(yōu)于ICE。

c-TCD可在非監(jiān)測記錄間歇多次訓練患者Valsalva動作，并通過壓力計控制或血流趨勢曲線變化情況快速評判Valsalva動作的執(zhí)行效力，減少潛在型RLS的漏診率。

c-TCD探查的是全部RLS，包括心內(nèi)型和心外型RLS，而結(jié)合聲學造影的TTE、TEE、ICE則針對性探查心內(nèi)型RLS。此外，斷層成像的單一受限成像平面特點，使得以上傳統(tǒng)檢查方法無法探查RLS的整體情況，可能出現(xiàn)該層面的漏診。相比之下，c-TCD作為新型的RLS檢查方法，對RLS診斷敏感性高，并更易實現(xiàn)對分流量的相對量化，其探查到的RLS可能與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)性更為密切。

3.3 國際上對比增強經(jīng)顱多普勒超聲診斷右向左分流的早期共識 2000年Jauss和Zanette代表共識大會發(fā)表了以下c-TCD推薦流程[20]：①患者準備：患者取仰臥位，18G套管針于其（右側(cè)）肘靜脈留置通路；監(jiān)測大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）（條件允許的情況下雙側(cè)MCA）；②對比劑制備及推注：一支注射器裝9 ml生理鹽水，另一支注射器裝1 ml空氣；兩支注射器通過三通與18G套管針通路相連（要求連接到靜脈的通路短且方便）；在兩支注射器間劇烈交換空氣/生理鹽水混合液，至少10次；“彈丸式”團注；若在靜息狀態(tài)下未探及或僅探及少量微氣泡（microbubble，MB），需要行Valsalva動作下重復監(jiān)測；③Valsalva動作的應用：同樣需注射對比劑；受檢者在檢查者指導下于注射對比劑5 s后行Valsalva動作；Valsalva動作的執(zhí)行效力通過TCD血流趨勢曲線收縮期流速降低評判；Valsalva動作需持續(xù)10 s；④評估c-TCD結(jié)果：根據(jù)監(jiān)測到MB數(shù)量分級（單側(cè)MCA監(jiān)測到的栓子計數(shù)）：0 MB（陰性結(jié)果），1～10個MB，＞10個MB但未形成雨簾，雨簾；分別對靜息狀態(tài)和Valsalva動作的結(jié)果進行評估。

4 目前對比增強經(jīng)顱多普勒超聲診斷右向左分流中仍存在的問題探討

盡管存在國際上的早期共識，但對于一些細節(jié)問題，該共識并未予以明確說明。c-TCD診斷RLS的研究在c-TCD監(jiān)測血管的選擇、對比劑、注射方法、Valsalva動作執(zhí)行的方式、時間點及效力評判標準、不同體位影響、時間窗等方法學方面存在較大差異，采用的RLS分級診斷標準也不盡一致，各研究結(jié)果的可比性差。近年來，優(yōu)化c-TCD的方法學探討從未停歇，亟待相關(guān)共識指南的更新，統(tǒng)一規(guī)范c-TCD標準流程。本團隊也對此進行了一系列研究，為更新c-TCD診斷RLS的標準化方案流程制訂提供依據(jù)。

4.1 監(jiān)測血管的選擇 常規(guī)c-TCD經(jīng)顳窗監(jiān)測雙側(cè)或單側(cè)MCA，但10%～20%的卒中患者存在顳窗穿透不良的情況[21]，另外頸動脈嚴重狹窄或者閉塞也會影響常規(guī)RLS探查結(jié)果。針對顳窗穿透不良的患者探查RLS，有研究嘗試應用頸動脈超聲于顱外監(jiān)測頸內(nèi)動脈作為替代的方法，但這一方法并沒有廣泛應用于臨床實踐[22-23]。Mitsumura等[24]研究報告了應用經(jīng)顱彩色多普勒超聲對52例患者分別監(jiān)測MCA和椎動脈（vertebral artery，VA）探查RLS的情況，研究表明監(jiān)測顱內(nèi)段VA探查RLS效力與MCA等同。Del Sette等[25]對c-TCD顳窗途徑與枕窗途徑診斷RLS進行了對比研究。選取了右側(cè)MCA（深度45～55 mm）和椎基底動脈（75～85 mm），研究提示枕窗途徑監(jiān)測椎基底動脈可作為替代的方法。然而，75～85 mm深度可能是VA也可能是基底動脈，基底動脈作為兩條VA的匯合支，對其進行監(jiān)測會探查到經(jīng)由兩條VA的所有微氣泡，進而增加RLS診斷級別，單側(cè)的MCA與椎基底動脈可比性有待商榷。近期，Perren等[26]分別對比了監(jiān)測頸部血管（下頜下頸內(nèi)動脈和VA）與MCA探查RLS的情況，選取仰臥位水平下監(jiān)測MCA，并對51例頸內(nèi)動脈（從下頜下窗）進行監(jiān)測，然后頭部轉(zhuǎn)向側(cè)面的姿勢下監(jiān)測了43例VA的顱外V3段（深度25～35 mm），研究支持頸部血管探查RLS的可行性。

本團隊Guo等[27]進一步以更為嚴謹?shù)姆椒▽W對194例（排除頸部動脈與椎基底動脈病變及椎動脈先天發(fā)育不良的）患者行c-TCD同步監(jiān)測左側(cè)MCA（深度40～65 mm）和左側(cè)顱內(nèi)V4段VA（深度50～75 mm）對RLS檢出率的差異，結(jié)果表明與左側(cè)MCA監(jiān)測相比，左側(cè)VA監(jiān)測靜息狀態(tài)和Valsalva動作下均高度靈敏并特異，可以作為一種替代方法，應用于顳窗穿透不良或頸內(nèi)動脈嚴重狹窄或者閉塞患者的RLS探查（圖3）。另外，顱內(nèi)V4段VA監(jiān)測相較于基底動脈及顱外V3段VA更易于操作，結(jié)果更可靠。

4.2 對比增強經(jīng)顱多普勒超聲的對比劑 自c-TCD開展以來，應用的對比劑主要有半乳糖空氣微泡、六氟化硫微泡、生理鹽水-氣體混合液（agitated saline solution，AS）和混血-生理鹽水-氣體混合液（agitated saline solution with blood，ASb）。因價格及穩(wěn)定性等問題，現(xiàn)已不再使用前兩種對比劑。國際共識大會推薦的對比劑為AS。AS制備方法是9 ml生理鹽水+1 ml空氣，將其混勻后產(chǎn)生均勻一致的微氣泡；ASb是在AS基礎上的改良，多加入1滴患者血液。目前，國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院c-TCD探查RLS應用的對比劑也是AS。Lange等[28]研究表明與AS相比，ASb作為對比劑應用于RLS探查的檢出率更高。Shariat等[29]研究也證實了ASb可以提高c-TCD探查RLS的靈敏度，尤其在大量分流情況下。

本團隊Hao等[30]對394例患者對比驗證了應用兩種對比劑（AS與ASb）在c-TCD探查RLS中的差異，結(jié)果證實應用ASb做對比劑時RLS陽性率及栓子數(shù)目明顯高于AS。應用ASb作對比劑探查的微氣泡增多的原因仍不明確，理論上血液可以增加微泡在血液中的懸浮時間，可以乳化微泡且阻止微泡在循環(huán)中溶解。也可能是混血后激活出的微氣泡變小，或者與個體血流動力學的差異有關(guān)。

圖3 改良的監(jiān)護頭架與同步監(jiān)測左側(cè)MCA和左側(cè)VA示意圖

4.3 注射方法 Khan等[31]對15例患者對比研究了18G和20G套管針下注射對比劑行c-TCD對RLS探查的影響，結(jié)果表明應用管徑大的（18G）套管針注射，微氣泡抵達MCA所需的時間更短。此外，應用管徑大的（18G）套管針注射對比劑行c-TCD可以探查到更多數(shù)量的微氣泡信號。

值得注意的是，18G套管針為管徑大的非常規(guī)靜脈輸液所用型號，應用18G套管針可以更快速有效地進行“彈丸式”團注，已開展或即將開展c-TCD的醫(yī)院應注意準確采購，以免影響c-TCD探查RLS的靈敏度。

4.4 Valsalva動作執(zhí)行的方式 c-TCD中Valsalva動作執(zhí)行方式有傳統(tǒng)Valsalva動作、“標準化”（改良）Valsalva動作、重復多次的Valsalva動作、咳嗽等，后兩種穩(wěn)定性和可控性差，目前基本不采用。Valsalva動作可增加RLS陽性檢出率，因此其執(zhí)行方式是否標準有效尤為重要，但關(guān)于c-TCD中Valsalva動作最佳的執(zhí)行方式尚不明確。1704年，Antonio Maria Valsalva第一次描述了Valsalva動作：如果咽鼓管開放，緊閉口鼻用力吹氣會增加鼓膜壓力，并將這一現(xiàn)象原理應用于從耳朵排出異物（如膿）[32]。隨著人們對Valsalva動作認知的不斷完善，這一現(xiàn)象原理被廣泛應用于臨床實踐，包括作為逆轉(zhuǎn)室上性心動過速的一線處理手段、頸靜脈超聲檢查的輔助手段、評估盆腔器官脫垂的檢查方法等[33-35]。然而，Valsalva動作作為c-TCD探查RLS過程中的輔助手段，仍需進一步細化研究，以明確其最佳的執(zhí)行方式和有效性的評判指標。傳統(tǒng)Valsalva動作指緊閉聲門下的用力呼氣，難以實施及控制。1979年，Agarwal描述了一種簡易改良的標準化執(zhí)行方式：患者處于仰臥或半臥位，向連通壓力計的管子用力吹氣，使壓力計的水銀達到40 mmHg維持10 s[36]。Droste等[37]在46例患者中對比了不同Valsalva動作執(zhí)行方式及不同對比劑對RLS探查的影響，研究結(jié)果表明“標準”Valsalva動作（壓力計控制40 mmHg持續(xù)5 s）并未優(yōu)于傳統(tǒng)Valsalva動作。這一小樣本研究并未達到“國際共識”對Valsalva動作總體持續(xù)時間10 s的要求。然而，Devuyst等[38]研究對比了不同壓力控制（20 cmH2Ovs40 cmH2O）及不同持續(xù)時間（5 svs10 s）下c-TCD探查RLS，證實最為有效的Valsalva動作壓力控制是40 cmH2O，與持續(xù)時間長短無關(guān)。Van等[19]對38例行PFO封堵治療的患者，于圍術(shù)期測量了傳統(tǒng)Valsalva動作和改良Valsalva動作（壓力計控制40 mmHg）下的右心房壓力，研究發(fā)現(xiàn)改良Valsalva動作下右心房壓力高于傳統(tǒng)Valsalva動作，從機制支持了改良Valsalva動作在RLS探查上應優(yōu)于傳統(tǒng)Valsalva動作。Droste等的研究可能因樣本量過小而無法確切反映真實的臨床情況，這些患者很可能得到非常好的Valsalva動作訓練，使得傳統(tǒng)Valsalva動作執(zhí)行情況好于平均水平，仍需大樣本研究進一步驗證改良Valsalva動作是否可以優(yōu)化c-TCD診斷RLS。

本團隊Guo等[39]對298例患者分別在兩種不同Valsalva動作執(zhí)行方式（傳統(tǒng)Valsalva動作與改良Valsalva動作）下行c-TCD，兩種Valsalva動作均持續(xù)10 s。研究證實改良Valsalva動作（壓力計控制40 mmHg持續(xù)10 s）優(yōu)于傳統(tǒng)Valsalva動作，尤其是對無法配合正確執(zhí)行傳統(tǒng)Valsalva動作，卻高度懷疑存在RLS的患者。改良Valsalva動作具有重要的臨床意義，對于很多對傳統(tǒng)Valsalva動作理解執(zhí)行困難的患者來說，向壓力計吹氣可以提供客觀可見的及時反饋，更容易掌握和執(zhí)行，進而使RLS的探查靈敏度更高（圖4）。

另外，簡單介紹下壓力計，壓力計包括彈性式盤狀壓力計（圖5A）、U型壓力計（圖5B）及自制簡易壓力計（圖5C）。彈性式盤狀壓力計性能最好；U型壓力計體積過大且吹氣力氣過大可能使水柱從另一頭噴出、Valsalva動作放松后還有回吸到患者口腔的可能；自制簡易壓力計即將普通的水銀血壓計剪掉加壓手捏球部分，留下膠皮管與一次性吹嘴連接制作而成的壓力計，不存在U型壓力計的以上缺點，不過使用前后要注意關(guān)閉閥門以防水銀外泄。購買不到彈性式盤狀壓力計的醫(yī)院可以自制簡易壓力計（圖5）。

圖4 改良Valsalva動作與傳統(tǒng)Valsalva動作效力評判

4.5 Valsalva動作執(zhí)行的時間點 Valsalva動作開始的時間點各不統(tǒng)一，有的研究以開始注射對比劑為參照標準，也有研究以注入對比劑結(jié)束時間點作參照標準的；大多數(shù)研究要求從開始向肘靜脈注射開始計時，5 s后做Valsalva動作。Schwarze等[40]研究發(fā)現(xiàn)開始注射對比劑5 s后行Valsalva動作探查的中位微氣泡數(shù)明顯多于兩者同時進行（58.5vs48.0，P＜0.001）。Droste等[41]進一步研究了要求患者分別在開始注射對比劑2 s、5 s、8 s后配合Valsalva動作（均持續(xù)5 s）及開始注射對比劑2～13 s間配合反復的短快Valsalva動作，結(jié)果表明患者在開始注射對比劑5 s后配合Valsalva動作5 s，c-TCD探查RLS的檢出率最高。Lange等[42]研究認為在Valsalva動作開始5 s后注入（Valsalva動作持續(xù)10 s）與在Valsalva動作之前5 s注入對比劑（Valsalva動作持續(xù)5 s）對c-TCD探查RLS的檢出率沒有統(tǒng)計學差異。但方法學中兩種方式下Valsalva動作持續(xù)時間不一致，可能影響檢查結(jié)果。早期國際共識推薦于注射對比劑5 s后行Valsalva動作，是開始注射還是注射結(jié)束的參照標準有待進一步明確規(guī)范統(tǒng)一。

總結(jié)操作時間點如圖6所示，開始注射就開始計時，在注射后5 s充分的Valsalva動作，持續(xù)10 s，計數(shù)20 s之內(nèi)全部栓子總數(shù)。

4.6 Valsalva動作效力的評判標準 Valsalva動作可增加RLS陽性檢出率，有研究表明潛在型約占RLS的40%[3]，意味著無效的Valsalva動作可能使這部分患者RLS漏診，因此明確評判Valsalva動作是否充分尤為重要。通常認為控制壓力達40 mmHg的Valsalva動作為“標準”的Valsalva動作[37]。壓力計可以定量評估Valsalva動作的執(zhí)行力度，同時可以給患者本人及超聲醫(yī)生提供及時可見的反饋，但很多超聲中心并未配置壓力計，在沒有壓力計的情況下，如何在c-TCD操作過程中快速評判Valsalva動作是否標準？目前，c-TCD探查RLS研究多沿用傳統(tǒng)Valsalva動作，含糊地設定為MCA流速下降20%～25%，然而百分比并不適用于操作過程中的快速評判。因此，作為c-TCD探查RLS過程中重要的輔助手段，無壓力計控制情況下Valsalva動作有效性的血流評判指標有待進一步明確。

圖5 壓力計

Valsalva動作可具體分為以下4期[43]。1期：Valsalva動作初始，升高的胸腔內(nèi)壓力傳入動脈系統(tǒng)，平均動脈壓隨之升高；2期a：心房壓力減少，心搏量隨之減少；2期b：為抵消心搏量減少的影響，動脈壓力感受器反射性調(diào)節(jié)使心率升高；3期：Valsalva動作釋放，平均動脈壓迅速降低；4期：恢復的心輸出量射入收縮的動脈系統(tǒng)，使得平均動脈壓迅速恢復并反彈。MCA血流速度變化特點與系統(tǒng)血壓相一致，分別代表了腦血流自動調(diào)節(jié)和交感神經(jīng)應答。

圖6 注射對比劑及Valsalva動作執(zhí)行時間點圖示

為建立Valsalva動作效力的血流評判標準，本團隊在前期研究的基礎上，進一步回顧性測量了114例通過壓力計測量達到40 mmHg壓力的Valsalva動作下血流趨勢曲線上流速最高點（Valsalva動作1期末）和最低點（Valsalva動作3期末）對應的收縮期流速與平均流速（圖7），并分別計算了兩點的收縮期流速與平均流速變化差值，發(fā)現(xiàn)收縮期流速降低30 cm/s或平均流速降低25 cm/s，可作為c-TCD操作過程中快速評判Valsalva動作效力的血流指標，為c-TCD探查RLS的標準化流程方案制訂提供了新的依據(jù)，值得進一步研究驗證。

4.7 不同體位的影響 大量研究發(fā)現(xiàn)體位變化會對c-TCD探查RLS產(chǎn)生影響。Schwarze等[40]研究表明c-TCD仰臥位探查的RLS微氣泡數(shù)量明顯多于坐位。Telman等[44]對TEE確診的PFO患者隨機的仰臥位和坐位下行c-TCD探查RLS，發(fā)現(xiàn)體位及檢測順序?qū)LS檢出無影響。研究結(jié)果可靠性可能受研究樣本量限制。Lao等[45]研究發(fā)現(xiàn)體位變化對c-TCD探查的RLS微氣泡數(shù)量由高到低為直立坐姿、右側(cè)坐位、仰臥位和右側(cè)臥位。該研究樣本量相對較小且體位未隨機。Caputi等[46]對109例隨機的站立和臥位下c-TCD探查RLS研究表明42%患者在站立下探查的RLS微氣泡數(shù)量更高。Agustin等[47]對240例隨機的仰臥位、右側(cè)臥位、右側(cè)斜靠位和直立坐位下行c-TCD探查RLS研究表明靜息狀態(tài)下仰臥位檢出率最低、右側(cè)臥位最高；Valsalva動作下直立坐姿檢出率最高。

圖7 壓力計控制的Valsalva動作下MCA血流趨勢曲線變化

雖然國際共識推薦的體位為仰臥位，但c-TCD探查RLS的最佳體位仍存在爭議，本團隊進一步將左側(cè)臥位（TTE、TEE采用的體位，可能更具臨床意義）加入了對比研究，Han等[48]研究證實c-TCD探查RLS陽性率左側(cè)臥位高于右側(cè)臥位和仰臥位；Wu等[49]研究支持RLS陽性率左側(cè)臥位、直立坐位均高于仰臥位，左側(cè)臥位與直立坐位無明顯差異。當高度懷疑存在RLS的患者仰臥位行c-TCD結(jié)果與預期不符時，可采取左側(cè)臥位與直立坐位。體位變化對RLS探查影響的具體機制尚不明確，可能與重力及膈肌位置變化介導的PFO解剖關(guān)系變化有關(guān)：左側(cè)臥位時，與右心室相比，右心房相對處于較高水平，因此微氣泡更易抵達與通過卵圓孔；直立坐位時，重力牽拉PFO使其進一步增加開放，加大分流。此外，Valsalva動作可能在不同體位下配合情況及效力也可能不同。

4.8 監(jiān)測的時間窗 目前，尚未對c-TCD探查RLS的時間窗達成共識，從6個心動周期到25 s不等，且注射對比劑時，在注射開始計算，還是注射結(jié)束時計算時間也不盡明確與統(tǒng)一。心動周期與心搏量在不同循環(huán)情況下也可能存在差異，尤其是在Valsalva動作下，為達到靜息狀態(tài)和Valsalva動作下的相對統(tǒng)一，心動周期基本不再采用。Jauss等[50]研究指出在5 s內(nèi)快速注入對比劑，靜息狀態(tài)下微氣泡隨RLS通過“短路”到達右心房需（5.1±1.4）s；Valsalva動作下（5.2±1.2）s，僅1例PFO患者在c-TCD探查中未在25 s的時間窗內(nèi)出現(xiàn)RLS，而該患者本身存在慢性心力衰竭情況。Droste等[37]研究發(fā)現(xiàn)與TEE相比，隨著監(jiān)測時間窗（注射對比劑后6～40 s）的延長，c-TCD探查RLS的靈敏度增加，特異性降低，因此推薦20～25 s的時間窗可同時獲得較高的靈敏度和特異性。Mangiafico等[16]比較c-TCD與結(jié)合聲學造影的TEE診斷PFO的靈敏度和特異性，注入對比劑同時開始Valsalva動作，持續(xù)5 s，在Valsalva動作結(jié)束后c-TCD記錄25 s；c-TEE記錄3個心動周期，發(fā)現(xiàn)c-TCD靈敏度為94%，特異性為97%。c-TCD監(jiān)測的時間窗目前較為多用的是25 s，然而開始記錄的時間是開始注射還是注入后，或是開始Valsalva動作甚至結(jié)束，細節(jié)問題仍有待共識指南的更新，以便規(guī)范化c-TCD操作流程。

本團隊目前采用的是注射開始就計時，時間窗20 s，對高度懷疑存在RLS而20 s時間窗內(nèi)陰性的患者適當延長時間窗到25 s并進一步結(jié)合TTE及TEE檢查明確是否為心內(nèi)型RLS。

4.9 對比增強經(jīng)顱多普勒超聲診斷右向左分流的分級標準 在RLS分級診斷標準方面，盡管1999年關(guān)于c-TCD標準化的國際共識大會推薦了RLS分級診斷的4分法[20]（監(jiān)測單側(cè)MCA：0 MB，1～10個MB，＞10個MB但未形成雨簾，雨簾）。鑒于c-TCD探查RLS操作流程的不統(tǒng)一對陽性檢出情況帶來的影響不一，各研究采用的分級標準也未統(tǒng)一。有的地方分別報告潛在型與固有型級別的，也有按栓子最多情況合并報告級別的。其他主要的分級標準還有6分法[51]（監(jiān)測單側(cè)MCA：0 MB，1～10個MB，11～30個MB，31～100個MB，101～300個MB，＞300個MB）；不同的4分法[52]（0 MB，1～10個MB，10～30個MB但未形成雨簾，雨簾）；3分法[53]（0 MB，1～10個MB，＞10個MB）等。

本團隊Yang等[3]在臨床實踐的基礎上也發(fā)表c-TCD探查RLS的新分級診斷4分法（監(jiān)測單側(cè)MCA：無分流：0 MB；小量分流：1～10個MB；中量分流：11～25個MB；大量分流：＞25個MB）（圖8）。目前，國內(nèi)c-TCD的栓子監(jiān)測軟件可以相對智能且準確地統(tǒng)計計算出排除偽差后的微氣泡數(shù)量，“雨簾”這一相對主觀化的標準難以界定衡量。因此，我們推薦在我國臨床實踐操作中采用本團隊提出的新分級診斷4分法，如果分流量大，而且栓子連接成片無法計數(shù)，可在報告中寫明“大量分流，呈雨簾狀”。

5 對比增強經(jīng)顱多普勒超聲診斷右向左分流的標準化檢查方案探討

統(tǒng)一標準下的規(guī)范化c-TCD操作及診斷標準可以為患者提供更為精準通用的報告結(jié)果，也可使各研究結(jié)果更具可比性。另外，c-TCD探查RLS標準化方案流程的制訂與推廣普及是開展相關(guān)多中心臨床研究的前提?；趯σ陨舷嚓P(guān)c-TCD探查RLS中存在的問題，結(jié)合較新的研究結(jié)果，本團隊制訂并推薦以下的規(guī)范化c-TCD操作方案、診斷標準及報告模板。

圖8 右向左分流分級診斷4分類法（單側(cè)MCA監(jiān)測）

5.1 推薦操作流程

5.1.1 對比增強經(jīng)顱多普勒超聲儀器及所需工具 TCD設備需要帶有栓子監(jiān)測軟件、實時的秒表、血流監(jiān)護曲線，最好還有M模。配備常規(guī)的2 MHz探頭、1.6 MHz探頭或者監(jiān)測所用的2 MHz探頭均可。頭架用或不用均可。使用頭架，防止患者Valsalva動作幅度過大，血流信號丟失。如果不用頭架，醫(yī)生的手一定要扶穩(wěn)探頭，防止監(jiān)測信號丟失。其他所需工具包括2支10 ml注射器、1個三通、1個18G套管針、1瓶0.9%生理鹽水（圖9）。

5.1.2 操作步驟（圖10～11）

（1）戴監(jiān)護頭架（也可以不佩戴），固定好探頭，采用單通道雙深度模式，監(jiān)測單側(cè)MCA，兩個深度分別為60～64 mm/48～52 mm，取樣容積10 mm，雙深度差12 mm。雙側(cè)顳窗穿透不良或頸動脈存在嚴重狹窄影響MCA監(jiān)測的患者，可監(jiān)測左側(cè)VA，深度50～75 mm。

（2）選擇血流監(jiān)護趨勢曲線，可以幫助在操作過程中快速判斷Valsalva動作執(zhí)行的效力，有效的Valsalva動作會引起血流先下降（MCA收縮期流速下降約30 cm/s、平均流速下降約25 cm/s），然后升高。調(diào)整增益，如果背景信號較強，就減小增益，到背景信號變淡。

圖9 對比增強經(jīng)顱多普勒超聲檢查所需器材與準備

（3）在患者的肘靜脈用18G針頭留置通路，然后接三通，三通分別接兩支注射器。兩支10 ml注射器，第一支裝有9 ml生理鹽水，吸1 ml空氣（從生理鹽水瓶內(nèi)直接抽取潔凈的空氣），并回吸一滴患者的血液，在兩個注射器間來回推注20次，使鹽水、空氣、血液混合均勻，成為激活的生理鹽水（圖12）。

（4）打開栓子監(jiān)測軟件，護士快速注射10 ml混血激活鹽水（“彈丸式”團注），從開始推注，醫(yī)生就啟動TCD設備上的秒表計時，監(jiān)測并記錄TCD之后20 s內(nèi)的栓子檢出情況。此時需注意，如果患者靜息狀態(tài)下就出現(xiàn)大量分流，則不需要再加做Valsalva動作下的c-TCD。

（5）間隔2 min。此時可讓患者多次練習Valsalva動作（深吸氣后屏氣，并做呼氣動作，以增加胸腔壓力，有條件可使用壓力計控制40 mmHg）。

圖10 對比增強經(jīng)顱多普勒超聲操作

圖11 對比增強經(jīng)顱多普勒超聲分工操作流程對比

（6）再次打開栓子監(jiān)測軟件，開始注射對比劑，就啟動秒表，在注射后5 s患者做充分的Valsalva動作，監(jiān)測并記錄20 s內(nèi)的栓子檢出情況（圖13）。

（7）間隔2 min，重復步驟6一次。

（8）如果結(jié)果為陰性，則拆卸通路和注射器，完成檢查；如果結(jié)果為陽性，則保留通路，進一步行結(jié)合聲學造影的TTE或者TEE檢查明確是否為心內(nèi)型RLS。

5.2 對比增強經(jīng)顱多普勒超聲診斷右向左分流分類分級標準 c-TCD診斷應明確RLS分類：固有型為靜息狀態(tài)下就存在的RLS；潛在型為Valsalva動作下激發(fā)出的RLS。推薦在我國臨床實踐操作中采用本團隊提出的新分級診斷4分法（監(jiān)測單側(cè)MCA）[3]：

無分流：0 MB；

小量分流：1～10個MB；

中量分流：11～25個MB；

大量分流：＞25個MB。

5.3 對比增強經(jīng)顱多普勒超聲診斷右向左分流報告模板 報告應包括超聲所見和超聲提示兩部分，在超聲所見中需要寫明監(jiān)測的TCD儀器型號、監(jiān)測的血管、靜息狀態(tài)下是否見到栓子信號、Valsalva動作后是否見到栓子信號，如果有栓子信號，還需要描述多少秒鐘出現(xiàn)第一個栓子信號，20 s內(nèi)共計多少個微栓子信號。在超聲提示中需要寫明是否存在有右向左分流（類型、分流量）、建議避免哪些動作、是否進一步檢查經(jīng)胸心臟超聲或經(jīng)食管心臟超聲。各種類型模板如下：

5.3.1 未見到分流的模板（注：[ ]內(nèi)用“；”表示前后的項目是可任選其一。“{ }”表示其內(nèi)需要填入數(shù)字或文字）

【超聲所見】

監(jiān)測機器型號{ }

監(jiān)測[單；雙]通道[雙；單]深度

監(jiān)測血管：[雙；左；右]側(cè)大腦中動脈

靜息狀態(tài)下未見微栓子信號出現(xiàn)

Valsalva動作后未見微栓子信號出現(xiàn)

【超聲提示】

發(fā)泡試驗陰性-不支持右向左分流（圖14）

5.3.2 靜息狀態(tài)下見到栓子的報告模板

【超聲所見】

監(jiān)測所用設備、血管、深度（略）

靜息狀態(tài)下，{ }秒后可見微栓子信號

出現(xiàn)：[＜10個；10～25個；＞25個；

圖12 發(fā)泡護士準備對比劑

圖13 c-TCD陽性示意圖

圖14 c-TCD陰性報告圖示

＞25個且呈雨簾狀]

Valsalva動作后，{ }秒可見微栓子信號

出現(xiàn)：[＜10個；10～25個；＞25個；

＞25個且呈雨簾狀]

【超聲提示】

發(fā)泡試驗陽性-支持右向左分流（固有型）

[小量分流；中量分流；大量分流]

建議避免增加胸腔壓力的動作

（如潛水、劇烈咳嗽、劇烈運動）

建議進一步行心臟超聲或經(jīng)食管心臟

超聲檢查（圖15）

5.3.3 Valsalva動作后見到栓子的報告模板

【超聲所見】

監(jiān)測所用設備、血管、深度（略）

靜息狀態(tài)下發(fā)泡試驗未見微栓子信號

出現(xiàn)

Valsalva動作后{ }秒可見微栓子信號

出現(xiàn)：[＜10個；10～25個；＞25個；

＞25個且呈雨簾狀]

圖15 c-TCD陽性-右向左分流固有型報告圖示

【超聲提示】

發(fā)泡試驗陽性-支持右向左分流（潛在型）

[小量分流；中量分流；大量分流]

建議避免增加胸腔壓力的動作

（如潛水、劇烈咳嗽、劇烈運動）

建議進一步行心臟彩超或經(jīng)食管心臟

超聲檢查（圖16）

6 展望

目前，RLS與隱源性卒中、偏頭痛發(fā)病機制等仍有待進一步深入研究，其篩查診斷方法c-TCD的統(tǒng)一標準化可以為各研究間的結(jié)果比較提供支持，并將為相關(guān)多中心研究奠定基礎。國內(nèi)關(guān)于RLS與卒中及偏頭痛的前瞻性大樣本研究較少，在規(guī)范c-TCD的基礎上，應積極開展多中心研究探討RLS與偏頭疼、卒中發(fā)病或卒中復發(fā)的關(guān)系，影像學特點，封堵手術(shù)及內(nèi)科治療的適合人群，為個體化診治及隨訪提供依據(jù)。

圖16 c-TCD陽性-右向左分流潛在型報告圖示

1 Ning M，Lo EH，Ning PC，et al. The brain's hearttherapeutic opportunities for patent foramen ovale(pfo) and neurovascular disease[J]. Pharmacol Ther，2013，139：111-123.

2 Latson LA. Patent foramen ovale-"back door" to the brain，even in kids[J]. Catheter Cardiovasc Interv，2007，70：1008-1009.

3 Yang Y，Guo ZN，Wu J，et al. Prevalence and extent of right-to-left shunt in migraine：A survey of 217 Chinese patients[J]. Eur J Neurol，2012，19：1367-1372.

4 Hayiroglu MI，Bozbeyoglu E，Akyuz S，et al. Acute myocardial infarction with concomitant pulmonary embolism as a result of patent foramen ovale[J]. Am J Emerg Med，2015，33：984，e985-e987.

5 Agarwal SK，Binbrek AS，Thompson JA，et al.Massive pulmonary embolism and acute limb ischaemia in a patient of hereditary spherocytosis and patent foramen ovale[J]. Heart Lung Circ，2010，19：742-744.

6 Jeong H，Woo Lee H，Young Joung J，et al. Renal infarction caused by paradoxical embolism through a patent foramen ovale[J]. Kidney Res Clin Pract，2012，31：196-199.

7 Pérez-Gómez F. Summary of evidence-based guideline update：Prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation：Report of the guideline development subcommittee of the american academy of neurology[J]. Neurology，2014，82：1481.

8 Bellato V，Brusa S，Balazova J，et al. Platypneaorthodeoxia syndrome in interatrial right to left shunt postpneumonectomy[J]. Minerva Anestesiol，2008，74：271-275.

9 Ali Kausar Rushdi Y，Hina H，Patel B，et al. The incidence of peripheral arterial embolism in association with a patent foramen ovale (right-to-left shunt)[J]. J R Soc Med Sh Rep，2011，2：35.

10 Gempp E，Blatteau JE. Decompression sickness with a right-to-left shunt[J]. Clin J Sport Med：official journal of the Canadian Academy of Sport Medicine，2009，19：512-513.

11 Ueno Y，Shimada Y，Tanaka R，et al. Patent foramen ovale with atrial septal aneurysm may contribute to white matter lesions in stroke patients[J]. Cerebrovasc Dis，2010，30：15-22.

12 Laguna G，Arce N，Blanco M. Giant Chiari network，foramen ovale，and paradoxical embolism[J]. Rev Esp Cardiol (Engl Ed)，2015，68：250.

13 ElRefai M，Thananayagam K，Bathula R，et al. An unusual cause of cardioembolic stroke：Paradoxical embolism due to thrombus formation on the Eustachian valve[J]. Echocardiography，2015，32：1588-1591.

14 Teague SM，Sharma MK. Detection of paradoxical cerebral echo contrast embolization by transcranial Doppler ultrasound[J]. Stroke，1991，22：740-745.

15 Klotzsch C，Janssen G，Berlit P. Transesophageal echocardiography and contrast-TCD in the detection of a patent foramen ovale：Experiences with 111 patients[J]. Neurology，1994，44：1603-1606.

16 Mangiafico S，Scandura S，Ussia GP，et al.Transesophageal echocardiography and transcranial color Doppler：Independent or complementary diagnostic tests for cardiologists in the detection of patent foramen ovale?[J]. J Cardiovasc Med(Hagerstown)，2009，10：143-148.

17 Gonzalez-Alujas T，Evangelista A，Santamarina E，et al. Diagnosis and quantification of patent foramen ovale. Which is the reference technique? Simultaneous study with transcranial Doppler，transthoracic and transesophageal echocardiography[J]. Rev Esp Cardiol，2011，64：133-139.

18 Zi-Ming Yan，Y-QX，Xiu-Juan Wu，et al. A comparison of transcranial Doppler，transthoracic echocardiography，and transesophageal echocardiography in the diagnosis of patent foramen ovale[J]. WIT Transactions on Biomedicine and Health，2014，18：97-104.

19 Van H，Poommipanit P，Shalaby M，et al. Sensitivity of transcranial Doppler versus intracardiac echocardiography in the detection of right-to-left shunt[J]. JACC Cardiovasc Imaging，2010，3：343-348.

20 Jauss M，Zanette E. Detection of right-to-left shunt with ultrasound contrast agent and transcranial Doppler sonography[J]. Cerebrovasc Dis，2000，10：490-496.

21 Seidel G，Kaps M，Gerriets T. Potential and limitations of transcranial color-coded sonography in stroke patients[J]. Stroke，1995，26：2061-2066.

22 Draganski B，Blersch W，Holmer S，et al. Detection of cardiac right-to-left shunts by contrast-enhanced harmonic carotid duplex sonography[J]. J Ultrasound Med，2005，24：1071-1076.

23 Topcuoglu MA，Palacios IF，Buonanno FS. Contrast M-mode power Doppler ultrasound in the detection of right-to-left shunts：Utility of submandibular internal carotid artery recording[J]. J Neuroimaging，2003，13：315-323.

24 Mitsumura H，Sakuta，K，F(xiàn)uruhata H，et al. Abstract 2959：Diagnosis of right-to-left shunt in intracranial vertebral artery by transcranial color flow imaging[J].Stroke，2012，43：2959

25 Del Sette M，Dinia L，Rizzi D et al. Diagnosis of right-to-left shunt with transcranial Doppler and vertebrobasilar recording[J]. Stroke，2007，38：2254-2256.

26 Perren F，Kremer C，Iwanovski P，et al. Detection of right-to-left cardiac shunt in the absence of transcranial acoustic bone[J]. J Neuroimaging，2016，26：269-272.

27 Guo YZ，Gao YS，Guo ZN，et al. Comparison of vertebral artery and middle cerebral artery monitoring for right-to-left shunt detection by contrast-enhanced transcranial Doppler[J]. Sci Rep，2016，6：24932.

28 Lange MC，Zetola VF，Piovesan EJ，et al. Saline versus saline with blood as a contrast agent for rightto-left shunt diagnosis by transcranial Doppler：Is there a significant difference?[J]. J Neuroimaging，2012，22：17-20.

29 Shariat A，Yaghoubi E，Nemati R，et al. Comparison of agitated saline mixed with blood to agitated saline alone in detecting right-to-left shunt during contrasttranscranial Doppler sonography examination[J]. Acta Neurol Taiwan，2011，20：182-187.

30 Hao N，Liu K，Guo ZN，et al. Comparison of two contrast agents for right-to-left shunt diagnosis with contrast-enhanced transcranial Doppler[J].Ultrasound Med Biol，2014，40：2317-2320.

31 Khan KA，Yeung M，Shuaib A. Comparative study of 18 gauge and 20 gauge intravenous catheters during transcranial Doppler ultrasonography with saline solution contrast[J]. J Ultrasound Med，1997，16：341-344.

32 Valsalva AM. Valsalva maneuver[J]. JAMA，1970，211：655.

33 Smith G. Management of supraventricular tachycardia using the Valsalva manoeuvre：A historical review and summary of published evidence[J]. Eur J Emerg Med，2012，19：346-352.

34 Lewin MR，Stein J，Wang R，et al. Humming is as effective as Valsalva's maneuver and Trendelenburg's position for ultrasonographic visualization of the jugular venous system and common femoral veins[J].Ann Emerg Med，2007，50：73-77.

35 Mulder FE，Shek KL，Dietz HP. What's a proper push? The Valsalva manoeuvre revisited[J]. Aust N Z J Obstet Gynaecol，2012，52：282-285.

36 Agarwal SK. A new device to perform a standardized Valsalva's maneuver[J]. Chest，1979，75：208-209.

37 Droste DW，Kriete JU，Stypmann J，et al. Contrast transcranial Doppler ultrasound in the detection of right-to-left shunts：Comparison of different procedures and different contrast agents[J]. Stroke，1999，30：1827-1832.

38 Devuyst G，Piechowski-Jozwiak B，Karapanayiotides T，et al. Controlled contrast transcranial Doppler and arterial blood gas analysis to quantify shunt through patent foramen ovale[J]. Stroke，2004，35：859-863.

39 Guo YZ，Gao YS，Guo ZN，et al. Comparison of different methods of Valsalva maneuver for right-toleft shunt detection by contrast-enhanced transcranial Doppler[J]. Ultrasound Med Biol，2016，42：1124-1129.

40 Schwarze JJ，Sander D，Kukla C，et al.Methodological parameters influence the detection of right-to-left shunts by contrast transcranial Doppler ultrasonography[J]. Stroke，1999，30：1234-1239.

41 Droste DW，Silling K，Stypmann J，et al. Contrast transcranial Doppler ultrasound in the detection of right-to-left shunts：Time window and threshold in microbubble numbers[J]. Stroke，2000，31：1640-1645.

42 Lange MC，Zetola VF，Piovesan EJ，et al. Valsalva maneuver procedures in the diagnosis of right-toleft shunt by contrast-enhanced transcranial Doppler using agitated saline solution with blood as a contrast agent[J]. Arq Neuropsiquiatr，2010，68：410-413.

43 Perry BG，Cotter JD，Mejuto G，et al. Cerebral hemodynamics during graded Valsalva maneuvers[J].Frontiers Physiol，2014，5：349.

44 Telman G，Kouperberg E，Sprecher E，et al. The positions of the patients in the diagnosis of patent foramen ovale by transcranial Doppler[J]. J Neuroimaging，2003，13：356-358.

45 Lao AY，Sharma VK，Tsivgoulis G，et al. Effect of body positioning during transcranial Doppler detection of right-to-left shunts[J]. Eur J Neurol，2007，14：1035-1039.

46 Caputi L，Carriero MR，Parati EA，et al. Postural dependency of right to left shunt：Role of contrastenhanced transcranial Doppler and its potential clinical implications[J]. Stroke，2008，39：2380-2381.

47 Agustin SJ，Yumul MP，Kalaw AJ，et al. Effects of posture on right-to-left shunt detection by contrast transcranial Doppler[J]. Stroke，2011，42：2201-2205.

48 Han K，Xing Y，Yang Y，et al. Body positions in the diagnosis of right-to-left shunt by contrast transcranial Doppler[J]. Ultrasound Med Biol，2015，41：2376-2381.

49 Wu CT，Han K，Guo ZN，et al. Effects of patient position on right-to-left shunt detection by contrast transcranial Doppler[J]. Ultrasound Med Biol，2015，41：654-658.

50 Jauss M，Kaps M，Keberle M，et al. A comparison of transesophageal echocardiography and transcranial Doppler sonography with contrast medium for detection of patent foramen ovale[J]. Stroke，1994，25：1265-1267.

51 Lao AY，Sharma VK，Tsivgoulis G，et al. Detection of right-to-left shunts：Comparison between the international consensus and Spencer logarithmic scale criteria[J]. J Neuroimaging，2008，18：402-406.

52 Zhao E，Wei Y，Zhang Y，et al. A comparison of transthroracic echocardiograpy and transcranial Doppler with contrast agent for detection of patent foramen ovale with or without the Valsalva maneuver[J]. Medicine，2015，94：e1937.

53 Koppen H，Palm-Meinders IH，Mess WH，et al.Systemic right-to-left shunts，ischemic brain lesions，and persistent migraine activity[J]. Neurology，2016，86：1668-1675.