雄烯二酮的微生物生產(chǎn)與轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展

王　鴻，周啟春，邵燕燕，陳　蘇

(浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 310014)

雄烯二酮的微生物生產(chǎn)與轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展

王鴻，周啟春，邵燕燕，陳蘇

(浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 310014)

摘要：甾體激素類藥物在制藥行業(yè)至關(guān)重要，在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，并已廣泛應(yīng)用于臨床，而雄烯二酮是生產(chǎn)甾體激素類藥物不可或缺的關(guān)鍵中間體.微生物轉(zhuǎn)化可以替代一些化學(xué)合成難以進(jìn)行的反應(yīng)，逐漸成為甾體激素類藥物生產(chǎn)的關(guān)鍵技術(shù)，通過微生物轉(zhuǎn)化得到藥物關(guān)鍵中間體雄烯二酮，再由其生產(chǎn)出有價(jià)值的甾體激素類化合物，已成為現(xiàn)在研究的熱點(diǎn).通過微生物法生產(chǎn)及轉(zhuǎn)化雄烯二酮的研究進(jìn)展的綜述，為進(jìn)一步甾體激素類藥物的研究提供了參考.

關(guān)鍵詞：雄烯二酮；生物轉(zhuǎn)化；甾體化合物

Studies on production and transformation of steroidal drugs

intermediate 4AD by microbacteria

WANG Hong, ZHOU Qichun, SHAO Yanyan, CHEN Su

(College of Pharmaceutical Science, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China)

Abstract:Steroid hormone drugs are important in the pharmaceutical industry and have been widely used in clinical applications. Androstenedione is a key intermediate for the synthesis of steroid hormones drugs. Microbial transformation is an alternative for some reactions which may not happened under a regular chemical way. Androstenedione is the one which can be obtained by microbial transformation, and then be used to produce valuable compounds of steroid hormones as an intermediate. In this paper, the advances of microbial production and biotransformation of androstenedione were summarized. It could be used as a reference for the further research of steroid hormone drugs.

Key words:androstenedione; biotransformation; steroid

甾體激素類藥物是世界上僅次于抗生素的第二大類藥物,對(duì)機(jī)體起著非常重要的調(diào)節(jié)作用，已經(jīng)成為臨床上不可缺少的藥物[1]，被廣泛應(yīng)用于消炎、避孕、治療心血管疾病、抗腫瘤、人體器官移植、內(nèi)分泌失調(diào)和老年性疾病等.甾體激素類藥物主要分為三大類：1) 腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenal cortex hormones)，如醛固酮(Aldosterone)、去氧皮質(zhì)酮(Desoxycortone)、氫化可的松(Hydrocortisone)、可的松(Cortisone)和地塞米松(Dexamethasone)等，主要用于免疫抑制、抗炎和抗毒素等；2) 性激素(Sexhormones)，包括雌激素(Estrogens)，如雌二醇(Estradiol)等，孕激素(Progestoens)，如孕酮(Progesterone)等和雄激素(Androgens)，如睪酮(Testosterone)等三類，主要用于治療性功能型疾病和避孕等；3) 蛋白同化激素(Anabolic steroids)，是一種半合成激素類藥物，主要通過改造天然來源的雄性激素結(jié)構(gòu)，使其激素活性降低，蛋白同化活性提高而得到.如南諾龍(Nandrolone)、康力龍(Stanozolol)和丙酸睪丸素(Testosterone Propionate)等，主要用于治療骨質(zhì)疏松、血管疾病和發(fā)育疾病等[2].

雄甾-4-烯-3,17-二酮簡稱雄烯二酮(Androstenedione)(4AD)，分子式為C19H26O2，是生產(chǎn)甾體激素類藥物不可替代的的關(guān)鍵中間體.雄烯二酮的發(fā)現(xiàn)最早可追溯至1931年，當(dāng)時(shí)Butenandt在一名男性警察的尿液中發(fā)現(xiàn)了雄烯二酮的存在，并將其命名為雄甾酮，隨后通過對(duì)雄烯二酮的研究，確立了其化學(xué)結(jié)構(gòu)及其在機(jī)體內(nèi)的作用.研究表明：4AD在體內(nèi)，就像是甾體激素類化合物的營養(yǎng)補(bǔ)充劑，可以作為雄激素和雌激素的前體，通過代謝生成雌雄激素來維持機(jī)體的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，如人體內(nèi)對(duì)運(yùn)動(dòng)性能很重要的睪酮，其含量的二分之一就是通過腺外4AD轉(zhuǎn)化而來.另外，人們發(fā)現(xiàn)4AD也具有蛋白同化激素的特性[3].而在體外，通過大量的研究發(fā)現(xiàn)，以4AD作為起始原料幾乎可以生產(chǎn)所有腎上腺皮質(zhì)激素、性激素及蛋白同化激素等甾體激素類藥物，如用于治療心血管疾病的坎利酮、普利酮和螺內(nèi)酯等和用作避孕藥的性激素類藥物炔諾酮等，都可以通過4AD生產(chǎn)，目前工業(yè)上用4AD生產(chǎn)的藥物有100余種，4AD已成為生產(chǎn)這些甾體激素類藥物的基本原料，并且它的應(yīng)用領(lǐng)域也在不斷的擴(kuò)大，不僅合成常用的甾體激素類藥物，還應(yīng)用于新藥的研發(fā)和生產(chǎn)，如用于治療乳腺癌的抗腫瘤藥物福美司坦[4]就是通過對(duì)4AD的研究合成出來的新的甾體激素類藥物.而且4AD還可以作為類固醇類激素免疫抗原，應(yīng)用于誘導(dǎo)動(dòng)物的雙胎及多胎生產(chǎn)，對(duì)拯救瀕危物種起到了十分重要的作用.因此，隨著甾體類激素藥物生產(chǎn)的不斷發(fā)展，對(duì)4AD的生產(chǎn)及其轉(zhuǎn)化的甾體激素類藥物化合物的研究已成為甾體藥物研究領(lǐng)域的熱門.本文主要綜述了近年來微生物法生產(chǎn)4AD及其轉(zhuǎn)化成甾體激素類藥物化合物的研究進(jìn)展.

14AD的生產(chǎn)

1.1化學(xué)合成

傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)4AD的主要方法是從動(dòng)植物中分離出的類固醇中間體原料合成，這種方式使用的原料主要從薯蕷屬植物穿地龍、黃姜、柴黃姜和黃山藥等的根莖中提取薯蕷皂素，經(jīng)化學(xué)合成而制成，也有從動(dòng)植物組織液中直接提取或者由非甾體化合物化學(xué)法直接合成，這三種方式不僅成本消耗高，產(chǎn)率也低，而且工藝十分復(fù)雜，對(duì)環(huán)境的污染也很嚴(yán)重.

1.2微生物轉(zhuǎn)化法

微生物轉(zhuǎn)化法產(chǎn)生4AD最早可追溯至上世紀(jì)60年代,美國的生物學(xué)家Sih等[5]首先發(fā)現(xiàn)可以利用微生物放線菌切除飽和甾醇的側(cè)鏈而得到4AD，4AD再經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾可合成幾乎所有的甾體激素類藥物.這一發(fā)現(xiàn)打破了傳統(tǒng)方法用薯蕷皂素生產(chǎn)4AD工藝繁雜、產(chǎn)率低、價(jià)格貴以及污染大等的種種束縛，為甾體激素類藥物的生產(chǎn)提供了新的途徑.接著，70年代Marscheck等用誘變方法篩選到分枝桿菌突變株，能有效產(chǎn)生4AD.隨后德國先令(Schering AG)，日本三菱化成，荷蘭Gist，美國Upjohn等許多大的制藥公司先后對(duì)4AD開發(fā)成功，并已應(yīng)用于生產(chǎn)，使得微生物轉(zhuǎn)化逐步成為生產(chǎn)4AD的關(guān)鍵技術(shù).

1.2.1甾體微生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生4AD的菌株

甾體微生物轉(zhuǎn)化是通過微生物產(chǎn)生一種或一系列的胞內(nèi)或胞外酶對(duì)甾體化合物的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾和改造的的過程.近些年來，關(guān)于微生物轉(zhuǎn)化生產(chǎn)甾體激素類藥物方面已被廣泛研究.通過微生物轉(zhuǎn)化甾體化合物生產(chǎn)甾體激素類藥物關(guān)鍵中間體4AD已成為甾體醫(yī)藥工業(yè)普遍的生產(chǎn)技術(shù)，幾乎替代了傳統(tǒng)的化學(xué)工藝方法[6].經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)：許多微生物如簡單節(jié)桿菌(Arthrobactersimplex)、芽孢桿菌(Bacillus)、棒狀桿菌(Corynebacterium)、諾卡氏菌(Nocardia)、短桿菌(Brevibacterium)、沙雷氏菌(Serrattia)、馬紅球菌(Rhodococcusequi)、溶脂短桿菌(Brevibacteriumlipolyticum)、新月彎胞霉菌(Curvularialunata)和分枝桿菌(Mycobacterium)等都能夠?qū)σ恍╃摅w化合物的的側(cè)鏈進(jìn)行選擇性的生物降解獲得關(guān)鍵中間體4AD[7]，其中，通過微生物分枝桿菌對(duì)甾醇側(cè)鏈C17位降解、C5,6位雙鍵的氫化以及C3位上的羥基的酮基化是典型的微生物轉(zhuǎn)化生產(chǎn)4AD的例子.Pattana Sripalakit等[8]就成功的通過兩株分枝桿菌(Mycobacteriumsp. NRRL B-3683和Mycobacteriumsp. NRRL B-3805)轉(zhuǎn)化谷甾醇(Sitosterol)、豆甾醇(Stigmasterol)、膽固醇(Cholesterol)、麥角甾醇(Ergosterol)4種甾醇制備出4AD.其實(shí)早在1944年就有報(bào)道分枝桿菌能夠利用膽固醇和植物甾醇作為唯一碳源進(jìn)行生長繁殖，接著美國Sih和日本Arima先后成功的通過微生物轉(zhuǎn)化甾醇獲得4AD，隨后人們從環(huán)境中篩選出很多不同微生物來轉(zhuǎn)化甾體化合物制備4AD.表1詳列了生產(chǎn)4AD的微生物及其利用的底物.

表1　生產(chǎn)4AD的微生物及其利用的底物

1.2.2不同甾醇微生物轉(zhuǎn)化生成4AD

甾醇(Sterol)是廣泛存在于自然界中由3個(gè)己烷環(huán)及一個(gè)環(huán)戊烷稠合而成的環(huán)戊烷多氫菲衍生物，是一類重要的甾體化合物，按其原料來源主要分為植物性甾醇、動(dòng)物性甾醇和菌類甾醇三大類.植物性甾醇包括谷甾醇、豆甾醇和菜油甾醇等，動(dòng)物性甾醇以膽固醇為主，而麥角甾醇則屬于菌類甾醇.由于自然界中動(dòng)植物甾醇的來源廣泛，可以從大豆、玉米等植物中提取豆甾醇、β-谷甾醇和菜油甾醇等植物甾醇，也可以從豬、牛、魚等動(dòng)物的脂肪和油中提取膽固醇等[9]，加之這些甾醇價(jià)格低廉，所以通過微生物轉(zhuǎn)化廉價(jià)的甾醇制備4AD是現(xiàn)在甾體微生物轉(zhuǎn)化制備4AD的重點(diǎn).

在近期的研究中，Yuchang Liu等[10]從云豹(Neofelisnebulosa)的糞便中分離出一株新的放線菌戈登氏菌(Gordonianeofelifaecis)能夠選擇性的降解膽固醇(I)生成4AD.Preeti Sharma等[11]報(bào)道的從喜馬拉雅山脈的西北土壤中分離出的諾卡氏菌(Nocardiasp)也具有將膽固醇(I)轉(zhuǎn)化成4AD的能力，如圖1所示.M.J.C. Claudino等[12]采用硅酮固定化分枝桿菌(Mycobacteriumsp. NRRL B-3805)細(xì)胞技術(shù)對(duì)谷甾醇(II)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化生產(chǎn)出了4AD，并且比自由細(xì)胞轉(zhuǎn)化有更好的轉(zhuǎn)化活性和穩(wěn)定性.隨后Filipe Carvalho等[13]用此株菌株在水和有機(jī)相的雙相體系中轉(zhuǎn)化谷甾醇(II)，同樣得到了4AD，并具有很好的轉(zhuǎn)化效率，如圖1所示.Vrushali Gulla等[14]采用絲裂霉素C和紫外聯(lián)合處理獲得許多突變株，通過對(duì)突變株的篩選，發(fā)現(xiàn)了一株偶發(fā)分枝桿菌能夠降解豆甾醇(III)C-17的邊鏈獲得4AD，如圖1所示.Yanbing Shen等[15]報(bào)道了新金分枝桿菌可將菜油甾醇(IV)和菜籽甾醇(V)轉(zhuǎn)化成4AD，他們利用兩株新金分枝桿菌通過在轉(zhuǎn)化體系中加入羥丙基-β-環(huán)糊精來提高生產(chǎn)4AD和ADD的產(chǎn)率及反應(yīng)速率.Zhilong Wang等[16]用分枝桿菌通過濁點(diǎn)系統(tǒng)中微生物靜息細(xì)胞轉(zhuǎn)化也證明了混合植物甾醇中菜油甾醇(IV)能夠轉(zhuǎn)化成4AD，如圖1所示.Araceli Olivares等[17]報(bào)道的文獻(xiàn)中指出谷甾烷醇(β-sitostanol)(VI)和菜油甾烷醇(Campestanol)(VII)也可以通過分枝桿菌生成4AD，如圖1所示.另外，Weber等報(bào)道的麥角甾醇(VIII)通過分枝桿菌轉(zhuǎn)化和Wadhwa等報(bào)道的孕酮(IX)通過球形芽孢桿菌轉(zhuǎn)化，同樣都可以通過微生物降解得到4AD，如圖1所示.大量的研究表明甾醇已成為制備4AD的首選原料，日益受到科學(xué)家們的重視，為甾體激素類藥物的研發(fā)提供了保障和動(dòng)力.

圖1　甾醇微生物轉(zhuǎn)化制備4AD的途徑Fig.1　Track of 4AD production from phytosterol by biotransformation

24AD的轉(zhuǎn)化

2.1化學(xué)合成

通過對(duì)4AD的研究發(fā)現(xiàn)，4AD可以合成許多甾體激素類藥物.主要是可以通過化學(xué)合成出氫化可的松(X)，再進(jìn)一步合成其它高檔皮質(zhì)激素，如圖2所示.也可以通過多步反應(yīng)合成出螺內(nèi)酯(spironolactone)(XI)等礦質(zhì)皮質(zhì)激素，如圖2所示.還可以先轉(zhuǎn)化成雄二烯二酮(ADD)，再由其生產(chǎn)出雄激素、蛋白同化激素、雌激素等激素類藥物，如睪酮(XII)、甲基睪酮(XIII)、甲基雄甾烷醇酮(XIV)、雌二醇(XV)和雌三醇(XVI)等[18]，如圖2所示.然而通過化學(xué)方法把4AD合成甾體激素類藥物，不僅化學(xué)步驟繁多、工藝條件復(fù)雜、副產(chǎn)物多，而且生產(chǎn)成本高、產(chǎn)率低，對(duì)環(huán)境也有較大的污染，并且一些基團(tuán)的引入和修飾對(duì)化學(xué)合成來說是十分困難的.

2.2微生物轉(zhuǎn)化法

作為制備甾體激素類藥物的中間體4AD，其甾體母核不同位點(diǎn)的羥基化是生產(chǎn)甾體激素類藥物的最重要的反應(yīng)，其甾體上的羥化除了C-17位上，想通過化學(xué)合成的方法在其他位點(diǎn)上引入羥基是相當(dāng)困難，而且化學(xué)合成引入羥基是沒有選擇性的，無法引入到指定的位點(diǎn)，尤其C-11α位的羥化，人體內(nèi)的酶都無法將甾體C-11α羥化，而化學(xué)方法也只能對(duì)某些甾體化合物的C-11α進(jìn)行羥化，并且至少需要9步以上的化學(xué)反應(yīng)，而對(duì)于微生物這卻是特有的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，僅需一步就可以在C-11α位上導(dǎo)入羥基，與化學(xué)方法相比，微生物轉(zhuǎn)化的這種獨(dú)特性和方便性解決了化學(xué)合成的很多困難,受到人們?cè)絹碓蕉嗟年P(guān)注[19].

圖2　4AD化學(xué)合成甾體激素類藥物的途徑Fig.2　Track of steroid hormone drugs from 4AD by chemosynthesis

2.2.14AD微生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生甾體激素類藥物化合物的菌株

4AD的微生物轉(zhuǎn)化是利用微生物代謝產(chǎn)生的的酶對(duì)底物4AD的特定部位進(jìn)行的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的反應(yīng)，微生物轉(zhuǎn)化4AD具有化學(xué)合成沒有的區(qū)域選擇性和立體選擇性.研究表明：甾體激素類藥物中間體4AD的生物轉(zhuǎn)化主要是羥基化反應(yīng)，4AD的C-6β、C-9α、C-11α、C-14α、C-15α和C-16α等羥化位點(diǎn)都有活性，都能夠通過微生物在這些羥化位點(diǎn)引入羥基，生產(chǎn)出所需的甾體類藥物.具有羥基化的微生物主要有根霉(Rhizopus)、曲霉(Aspergillus)和鏈霉(Streptomyces)等[20],諸多研究表明：許多微生物如黑根霉(Rhizopusnigricans)、白僵菌(Beauveriabassiana)、釀酒酵母菌(Saccharomycescerevisiae)、玫瑰色紅球菌(RhodococcusrhodochrousIFO 3338)、枝頂胞霉(AcremoniumstrictumNN 106)、漆斑菌(Mycothectiumtriatisporum)、炭疽病菌(GlomerellacinggulataATCC 10534)、枝頂胞霉(Acremoniumstrictum)、新月彎胞霉(Curvularialunata)和氧化節(jié)桿菌(Arthrobacteroxydans)等都能對(duì)底物4AD進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化獲得結(jié)構(gòu)類似的一系列甾體激素類藥物化合物.如利用漆斑菌(Mycothectiumtriatisporum)可以轉(zhuǎn)化4AD為14α-羥基雄甾-4-烯-3,17-二酮的關(guān)鍵中間體，用來制造6β,14α-二羥基-3,6,17-三酮，并發(fā)現(xiàn)其具有雄性激素活性并且具有抑制乳腺癌細(xì)胞的活性.表2列舉了轉(zhuǎn)化4AD的微生物及其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物.

表2　轉(zhuǎn)化4AD的微生物及其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物

2.2.24AD微生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的甾體激素類藥物化合物

在微生物對(duì)4AD轉(zhuǎn)化的研究中，陳代杰、劉靖和戈梅等科研團(tuán)隊(duì)獲得了大量的研究成果，如陳代杰[21]、劉靖等通過以4AD為底物進(jìn)行微生物轉(zhuǎn)化菌株篩選，得到了三株不同活性菌株，分別對(duì)4AD進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，得到了一系列的羥基化甾體化合物：其中通過白僵菌(BeauveriabassianaHCB-00059)轉(zhuǎn)化4AD得到產(chǎn)物6,11-二羥基雄甾烯二酮(XVII)和6-羥基睪酮(XVIII)；通過黑根霉(RhizopusstolonifeHCB-00643)轉(zhuǎn)化4AD得到產(chǎn)物6-羰基睪酮(XIX)和6,15-二羥基雄甾烯二酮(XX)；通過黑根霉(RhizopusstolonifeHCB-00644)轉(zhuǎn)化4AD得到產(chǎn)物6-羥基雄甾烯二酮(XXI)和14-羥基雄甾烯二酮(XXII)，如圖3所示.另外陳代杰等還獲得了一種未知物，經(jīng)研究鑒定為20-羥基-23,24-二降膽-4-烯-3-酮(XXIII)，是膽固醇側(cè)鏈切除過程中一中間產(chǎn)物甾醇C22-羧酸的類似物，如圖3所示.這一些列甾體化合物充分的說明了4AD的各個(gè)羥化位點(diǎn)都有活性，都能通過微生物進(jìn)行羥基化.戈梅等[22]利用一株白僵菌對(duì)4AD進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化獲得：6,11-羥基雄甾二烯二酮(XXIV)、11-羥基-18-氧雜D擴(kuò)環(huán)雄甾烯二酮(XXV)、6,11-羥基睪酮(XXVI)和11-羥基睪酮(XXVII)4種產(chǎn)物.這也充分的證明4AD甾體母核上C-11位特有的微生物轉(zhuǎn)化活性，而白僵菌具有產(chǎn)生11α-羥化酶的能力.魏琦等采用4AD轉(zhuǎn)化成目標(biāo)產(chǎn)物11α-羥基-4-雄甾烯3,17-二酮(XXVIII)篩選出一株白僵菌(BeauveriabassianaMEL15)，進(jìn)一步證明了白僵菌對(duì)4AD的C-11α位的羥化能力.此外，Olga V. Egorova等[23]報(bào)道中指出4AD可以通過分枝桿菌生成的9α-羥基酶轉(zhuǎn)化成9α-羥基雄甾-4-烯-3,17-二酮(XXIX)，如圖3所示.還有葛枳江等[24]報(bào)道的黑曲霉(AspergillusnigerTCCC41650)可以將4AD轉(zhuǎn)化成16β-羥基-4-雄甾烯-3,17-二酮(XXX)，如圖3所示.另外，報(bào)道的4AD微生物羥化產(chǎn)物還有：6β，14α-二羥基雄甾-4-烯-3,17-二酮[25]、14α-羥基雄甾-4,6-雙烯-3-酮[26]和17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮[27]等.

除了生物轉(zhuǎn)化能使4AD發(fā)生羥化反應(yīng)外，往往還會(huì)發(fā)生一些像脫氫反應(yīng)、羰基化反應(yīng)、氫化反應(yīng)、脫氫反應(yīng)和氧化反應(yīng)等非羥基化的反應(yīng).如Wenqing Zhang等[28]報(bào)道的通過對(duì)菌株進(jìn)行基因改造獲得了一株新金分枝桿菌，它能夠產(chǎn)生3-甾酮-△1-脫氫酶(3-ketosteroid-△1-dehydrogenase)(KSDD)對(duì)4AD進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化脫氧反應(yīng)獲得藥物中間體雄二烯二酮(ADD)(XXXI)，如圖4所示.Hongliu Zhang等[29]報(bào)道的利用青霉菌對(duì)4AD轉(zhuǎn)化，發(fā)生了氧化反應(yīng)，生成了1,2-二氫睪內(nèi)酯(XXXII)，如圖4所示.由此可見，通過微生物轉(zhuǎn)化4AD可以獲得許多化學(xué)方法難以合成的甾體藥物化合物，通過微生物對(duì)一些指定基團(tuán)的引入和修飾是化學(xué)合成無法取代的，像用于制備高血壓和心力衰竭等疾病特效藥的11α-羥基雄甾-4-烯-3,17-二酮和用于合成高效抗炎活性藥物的9α-羥基雄甾-4-烯-3,17-二酮等，都是微生物轉(zhuǎn)化所特有的反應(yīng)，而對(duì)于化學(xué)合成卻比較困難.因此，通過微生物轉(zhuǎn)化4AD制備甾體激素類藥物具有廣闊的應(yīng)用價(jià)值.

圖3　4AD微生物轉(zhuǎn)化生成羥化產(chǎn)物的途徑Fig.3　Track of hydroxylated production from 4AD by biotransformation

圖4　4AD生物微轉(zhuǎn)化生成非羥化產(chǎn)物的途徑Fig.4　Track of non-hydroxylated production from 4AD by biotransformation

3結(jié)論

甾體微生物轉(zhuǎn)化與化學(xué)合成相比，有著原料來源豐富，生產(chǎn)成本低，生產(chǎn)工藝簡單，產(chǎn)率高和對(duì)環(huán)境污染小等諸多優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于甾體類藥物及其關(guān)鍵中間體的生產(chǎn)，成為醫(yī)藥領(lǐng)域中重要的一部分，而雄烯二酮(4AD)是生產(chǎn)甾體激素類藥物的關(guān)鍵中間體，對(duì)其生物轉(zhuǎn)化的來源和去處的研究有著重要意義，通過對(duì)由不同的底物利用不同的微生物生產(chǎn)4AD，再到不同的微生物轉(zhuǎn)化4AD生產(chǎn)不同的甾體產(chǎn)物的研究，推動(dòng)著甾體激素類藥物的發(fā)展，目前，甾體生物轉(zhuǎn)化的微生物主要來源于陸地，還可以通過海洋微生物的篩選，獲得更多的生產(chǎn)或轉(zhuǎn)化4AD的工藝途徑，來擴(kuò)大甾體微生物轉(zhuǎn)化的領(lǐng)域，為制藥行業(yè)帶來更多的貢獻(xiàn).

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(責(zé)任編輯：陳石平)

文章編號(hào)：1006-4303(2015)06-0611-07

中圖分類號(hào)：Q815

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

作者簡介：王鴻(1972—)，女，黑龍江齊齊哈爾人，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)樗帉W(xué)，E-mail: hongw@zjut.edu.cn.

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30973681)

收稿日期：2015-03-23