完全性葡萄胎與胎兒共存臨床研究

完全性葡萄胎與胎兒共存臨床研究

李珠玉陳海天彭軟王子蓮游澤山

【摘要】目的探討完全性葡萄胎與胎兒共存(CMCF)的臨床特征及妊娠結(jié)局。方法收集并分析6例CMCF的臨床資料。結(jié)果6例中，體外受精-胚胎移植術(shù)后妊娠5例，促排卵治療后妊娠1例；妊娠中期發(fā)現(xiàn)5例，妊娠早期發(fā)現(xiàn)1例；雙胎之一完全性葡萄胎5例，三胎之一完全性葡萄胎1例；要求繼續(xù)妊娠1例，要求終止妊娠4例，被迫終止妊娠1例。6例產(chǎn)婦均存活，胎兒存活1例。結(jié)論CMCF的發(fā)生可能與應(yīng)用輔助生殖技術(shù)相關(guān)，其結(jié)局取決于病情發(fā)展、胎兒染色體及患者意愿。若胎兒染色體正常，且妊娠期間未出現(xiàn)嚴(yán)重母體并發(fā)癥，有分娩活胎可能，但其繼續(xù)妊娠的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估仍需進(jìn)一步的研究。

【關(guān)鍵詞】妊娠；完全性葡萄胎；雙胎妊娠；多胎妊娠

收稿日期：(2015-05-23)

DOI：10.3969/g.issn.0253-9802.2015.10.012

通訊作者，李潔

Clinical study of complete hydatidiform mole and co-existing fetusLiZhuyu,ChenHaitian,PengRuan,WangZilian,YouZeshan.DepartmentofObstetricsandGynecology,theFirstAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510080,China

Correspondingauthor,WangZilian,E-mail:wangzilian2005@aliyun.com

Abstract【】ObjectiveTo explore the clinical characteristics and pregnancy outcomes of complete hydatidiform mole and co-existing fetus (CMCF). MethodsThe data of six CMCF women were analyzed retrospectively. ResultsAmong six CMCF women, five were pregnant after in vitro fertilization and embryo transplantation, and one after ovulation-stimulating treatment. Five patients were diagnosed with CMCF in middle pregnancy and one in early pregnancy. Five cases had twin pregnancy with complete hydatidiform mole and one was triplet pregnanct. One case insisted on continuous pregnancy, four accepted pregnancy termination and one was forced to terminate pregnancy. All six women and one fetus survived. ConclusionsThe incidence of CMCF is probably correlated with the application of assisted reproductive technology. Clinical outcomes depend on disease progression, fetal chromosome and patients’ willingness. If the fetal chromosome is normal and no serious maternal complications occur during pregnancy, the fetus may survive. However, the risk of continuous pregnancy remains to be evaluated.

【Key words】Pregnancy; Complete hydatidiform mole; Twin pregnancy; Multiple pregnancy

完全性葡萄胎與胎兒共存(CMCF)發(fā)生率為1/100 000～ 2/100 000，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)多為個(gè)案報(bào)道[1]。隨著輔助生殖技術(shù)的應(yīng)用，CMCF相關(guān)報(bào)道逐漸增多。CMCF雖不常見(jiàn)，但其妊娠合并癥發(fā)生率較高，臨床決策較為困難。本研究分析了我院收治的6例CMCF病例，總結(jié)其臨床特征，旨在為該病的早期診斷及治療提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

2004年1月至2013年6月在我院診斷為CMCF的6例患者，其中體外受精-胚胎移植(IVF-ET)術(shù)后妊娠5例，促排卵治療后妊娠1例。6例均為B超擬診妊娠合并葡萄胎，最終均經(jīng)病理活組織檢查(活檢)確診為葡萄胎。

二、研究方法

收集6例CMCF患者病歷資料，總結(jié)其一般情況、臨床表現(xiàn)、診治情況與妊娠結(jié)局。

結(jié)果

一、一般情況

6例CMCF患者年齡28～35歲，中位年齡32歲。三胎妊娠之一胎為葡萄胎1例，雙胎妊娠之一胎為葡萄胎5例。妊娠早期(孕9周)發(fā)現(xiàn)1例，余5例為孕中期發(fā)現(xiàn)，確診時(shí)6例患者孕9～24周，見(jiàn)表1。6例患者于妊娠早期均曾行保胎治療。

二、臨床表現(xiàn)

1. 母體

妊娠期間陰道出現(xiàn)不規(guī)則流血3例。葡萄胎組織范圍75 mm×10 mm×20 mm～207 mm× 116 mm ×157 mm，診斷時(shí)血β-人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)190～1 690 kU/L不等。其中病例6出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)，表現(xiàn)為T(mén)SH 0.008 mU/L，T310.6 pmol/L，T431.0 pmol/L)，并有肝功能異常(ALT 267 U/L，AST 146 U/L)、尿蛋白陽(yáng)性、血壓升高(妊娠期高血壓疾病)，余5例母體未出現(xiàn)并發(fā)癥，見(jiàn)表1。6例B超均提示妊娠合并葡萄胎，見(jiàn)圖1。

圖1　一例CMCF患者的B超影像圖

A：完全性葡萄胎；B：存活胎的羊水池；C：存活胎兒腹部；D：存活胎的胎盤(pán)

2. 妊娠物

病例2為三胎之一完全性葡萄胎，引產(chǎn)妊娠物行熒光原位雜交染色體分析，2個(gè)胎兒染色體未見(jiàn)異常，葡萄胎組織染色體為X單體；病例6引產(chǎn)妊娠物行染色體微陣列分析，提示胎兒染色體為46,XX，葡萄胎組織染色體為arr(1-22,X)×2 hmz。病例3、4、5均未行引產(chǎn)妊娠物遺傳學(xué)分析，見(jiàn)表1。

三、診治情況與妊娠結(jié)局

6例中，要求繼續(xù)妊娠1例，要求終止妊娠4例，被迫終止妊娠1例。病例1為要求繼續(xù)妊娠者，產(chǎn)前診斷示胎兒染色體正常(46，XY)，孕期平順，未出現(xiàn)相關(guān)母體并發(fā)癥，至孕37周剖宮產(chǎn)一活男嬰，并清出宮腔內(nèi)葡萄胎組織約500 g，術(shù)中出血200 ml，母胎結(jié)局良好，產(chǎn)后10 d測(cè)β-HCG，結(jié)果呈陰性。4例要求終止妊娠者，病例3予利凡諾羊膜腔注射引產(chǎn)及清宮術(shù)，病例2和病例5予陰道放置米索前列醇引產(chǎn)及清宮術(shù)，病例4予清宮術(shù)。被迫終止妊娠1例(病例6，即出現(xiàn)母體并發(fā)癥者)，予剖宮產(chǎn)，術(shù)后1個(gè)月甲狀腺功能、血壓、尿常規(guī)恢復(fù)正常，術(shù)后2個(gè)月測(cè)β-HCG，結(jié)果呈陰性。病例4發(fā)展為持續(xù)性妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病(PGTD)，予化學(xué)治療4個(gè)療程(方案為氟尿嘧啶1 g、放線菌素D 250 μg靜脈滴注，每日1次，連用6 d)后β-HCG降至陰性，后鞏固1個(gè)療程的化學(xué)治療，患者痊愈，見(jiàn)表1。所有病例術(shù)后病理均證實(shí)為葡萄胎。

表1　6例CMCF的臨床資料

討論

CMCF是非常罕見(jiàn)的病種，發(fā)病率極低，其發(fā)病原因尚不完全清楚。目前多傾向于由2個(gè)卵子單獨(dú)受精，其中一個(gè)正常發(fā)育成活胎，另一個(gè)因卵子質(zhì)量問(wèn)題出現(xiàn)空卵受精，遺傳物質(zhì)全部來(lái)源于父方，其染色體核型為二倍體。文獻(xiàn)報(bào)道CMCF 200多例，推測(cè)近年來(lái)促排卵藥物和輔助生殖技術(shù)的廣泛應(yīng)用可能增加CMCF發(fā)生率。Bruchim等[2]推測(cè)，誘導(dǎo)排卵藥物如人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)可使排出的卵子遠(yuǎn)多于1個(gè)，從而增加“空”卵發(fā)生率，這可能是完全性葡萄胎發(fā)生的原因之一。此外，輔助生殖技術(shù)可能是完全性葡萄胎發(fā)生的另一個(gè)危險(xiǎn)因素，如胚胎在體外培養(yǎng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、高壓力和大量培養(yǎng)基注射入子宮、胚胎移植時(shí)患者向下傾斜的位置、卵母細(xì)胞質(zhì)量和母方或父方年齡等。本研究中的6例患者均發(fā)生于IVF-ET術(shù)后及促排卵藥物應(yīng)用后。CMCF常在妊娠中期發(fā)現(xiàn)，本研究6例患者中的5例在妊娠中期發(fā)現(xiàn)，1例在妊娠早期發(fā)現(xiàn)。因部分性葡萄胎(PHM)的胎兒染色體為三倍體，常合并嚴(yán)重畸形，大多于妊娠早期死亡，故妊娠中期發(fā)現(xiàn)葡萄胎合并胎兒共存首先考慮CMCF[3]。

產(chǎn)前診斷CMCF的重要手段為血β-HCG檢測(cè)、B超及細(xì)胞遺傳學(xué)分析等。其B超的典型特征為子宮內(nèi)可見(jiàn)有完整胎盤(pán)的胎兒，同時(shí)可見(jiàn)典型的葡萄胎聲像(宮腔一側(cè)為均勻密集似雪花樣回聲反射或蜂窩狀大小不等的暗區(qū))；正常胎盤(pán)與葡萄胎聲像不相連或相連但分界線清晰(如本文圖1)，存活胎兒發(fā)育正常。隨著超聲技術(shù)的提高，中期診斷CMCF是可靠的，但妊娠早期胎兒結(jié)構(gòu)難以辨認(rèn)，故對(duì)要求繼續(xù)妊娠者進(jìn)行產(chǎn)前診斷是必不可少的[4]。因PHM多為三倍體，如胎兒同時(shí)存在，其核型也為三倍體，一般臨床預(yù)后不佳，確診后需立即終止妊娠。染色體或DNA多態(tài)性檢查可準(zhǔn)確鑒別CMCF和PHM，故應(yīng)立即進(jìn)行產(chǎn)前診斷?？尚刑貉蚰で淮┐碳捌咸烟ゴ┐倘?，進(jìn)行胎兒及葡萄胎組織的染色體核型分析及熒光原位雜交。若為二倍體，提示為CMCF。本研究6例中有2例行葡萄胎遺傳學(xué)檢查，結(jié)果符合完全性葡萄胎的診斷。

對(duì)CMCF患者是否繼續(xù)妊娠，應(yīng)遵循個(gè)體化的原則。因?yàn)樘幚鞢MCF有三大難點(diǎn)：①胎兒發(fā)育是否正常；②發(fā)展成為PGTD；③母體并發(fā)癥。所以必須充分尊重患者的個(gè)人意愿，綜合考慮患者病情，以及胎兒存活的可能性。若胎兒染色體正常，胎兒發(fā)育正常，妊娠過(guò)程中葡萄胎的體積變化不大，血清β-HCG水平平穩(wěn)或有下降，未出現(xiàn)妊娠期高血壓疾病等母體并發(fā)癥，則可以繼續(xù)妊娠，對(duì)葡萄胎不進(jìn)行干預(yù)，讓其與胎兒共存。當(dāng)然應(yīng)告知孕婦及家屬，繼續(xù)妊娠的活胎率約為25%～38%，發(fā)生妊娠期高血壓疾病的風(fēng)險(xiǎn)不低于20%[5-6]。本研究中，病例1產(chǎn)前診斷胎兒染色體正常，患者及家屬要求繼續(xù)妊娠，其葡萄胎組織無(wú)明顯增大，血β-HCG平穩(wěn)，妊娠期未出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，胎兒發(fā)育正常，順利妊娠至37周。若繼續(xù)妊娠過(guò)程中，葡萄胎組織體積明顯增大，血清β-HCG水平迅速上升，則應(yīng)適時(shí)終止妊娠，因其并發(fā)癥多，可出現(xiàn)子癇前期、陰道流血、卵巢黃素化囊腫、滋養(yǎng)細(xì)胞栓塞、甲亢、胎膜早破等并發(fā)癥，這些不僅會(huì)影響胎兒，嚴(yán)重的并發(fā)癥將危及患者生命。本研究病例6葡萄胎組織巨大，且增長(zhǎng)速度快，妊娠期間出現(xiàn)甲亢、尿蛋白、血壓升高，被迫終止妊娠。

相對(duì)于PHM合并活胎，CMCF發(fā)生母體并發(fā)癥的幾率要高很多，且有更高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為PGTD。有關(guān)CHMF患者發(fā)展為PGTD的發(fā)生率，不同學(xué)者持不同意見(jiàn)。Sebire等[6]統(tǒng)計(jì)了77例CHMF中PGTD的發(fā)生率為19%，和單純的完全性葡萄胎發(fā)展為PGTD (16%)的幾率相似，且繼續(xù)妊娠和直接結(jié)束妊娠相比并不增加發(fā)生PGTD的風(fēng)險(xiǎn)[7]。丁志明等[3]研究5例此類患者未見(jiàn)發(fā)展為PGTD者。相反，Matsui等[8]研究了72例CHMF后認(rèn)為，發(fā)生PGTD的風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)30.6%，而且在遺傳學(xué)檢查確定為父系來(lái)源時(shí)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加至50%。本研究有1例發(fā)生PGTD(16.7%)，經(jīng)化學(xué)治療4個(gè)療程后血清β-HCG轉(zhuǎn)陰。

CMCF活胎妊娠的分娩方式推薦剖宮產(chǎn)術(shù)。葡萄胎狀胎盤(pán)常位于子宮下段，陰道流血風(fēng)險(xiǎn)較大[9]。Klatt等[10]報(bào)道CMCF中的葡萄胎成分是前置胎盤(pán)，建議在分娩前預(yù)防性應(yīng)用子宮動(dòng)脈球囊導(dǎo)管預(yù)防產(chǎn)后出血。本研究中，病例1胎盤(pán)位置正常，孕足月行剖宮產(chǎn)術(shù)，術(shù)程順利，術(shù)中出血不多。

CMCF終止妊娠的方式尚無(wú)統(tǒng)一方案。在日本，妊娠早期一般選擇清宮術(shù)，妊娠中期則多用陰道內(nèi)放置前列腺素制劑終止妊娠。Koyama等[11]報(bào)道1例妊娠中期(16周)CMCF患者陰道內(nèi)放置前列腺素制劑終止妊娠，過(guò)程順利且流血少。我國(guó)丁志明等[3]則建議清宮，術(shù)前4～6 h于子宮頸管放置硅膠棒，使子宮口擴(kuò)張足夠大，能在短時(shí)間內(nèi)迅速清除大部分宮腔內(nèi)容物；并于術(shù)中在直腸放置米索前列醇促宮頸成熟。本研究中1例妊娠早期終止妊娠者選擇清宮術(shù)；4例妊娠中期終止妊娠，2例采用陰道內(nèi)放置米索前列醇引產(chǎn)，1例使用利凡諾羊膜腔內(nèi)注射引產(chǎn)(此例患者為瘢痕子宮，2010年曾行子宮下段剖宮產(chǎn))，引產(chǎn)過(guò)程出血多即予鉗刮清宮，引產(chǎn)過(guò)程及清宮過(guò)程出血共約1 000 ml，故需警惕瘢痕子宮發(fā)生大出血。本研究中病例6孕19+3周被迫終止妊娠，其葡萄胎組織范圍大，子宮巨大，且子宮肌壁菲薄，為降低引產(chǎn)宮縮時(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，采用剖宮取胎，術(shù)程順利。

綜上所述，CMCF的發(fā)生可能與輔助生殖技術(shù)的應(yīng)用相關(guān)。CMCF的結(jié)局取決于胎兒染色體、病情發(fā)展及患者意愿。若胎兒染色體正常，且孕期未出現(xiàn)嚴(yán)重母體并發(fā)癥，有分娩活胎可能，但其繼續(xù)妊娠的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估仍需進(jìn)一步的研究。若選擇終止妊娠，終止妊娠的方式亦需慎重選擇。該研究可供臨床工作參考。

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(本文編輯：林燕薇)

臨床研究論著

作者單位：510630 廣州，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院不育與性醫(yī)學(xué)科(夏婷婷)；510080 廣州，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心(李潔)