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      甲磺酸達(dá)比加群酯雜質(zhì)的合成*

      2016-01-17 08:54:44宗新杰陳會慧劉長鷹王松會徐為人天津醫(yī)科大學(xué)研究生院天津00070天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院天津0019天津藥物研究院有限公司天津市新藥設(shè)計與發(fā)現(xiàn)重點實驗室天津0019
      合成化學(xué) 2015年11期
      關(guān)鍵詞:合成雜質(zhì)質(zhì)量控制

      高 航,宗新杰,陳會慧,劉長鷹,王松會,李 川,徐為人(1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院,天津 00070; 2.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,天津 0019; .天津藥物研究院有限公司天津市新藥設(shè)計與發(fā)現(xiàn)重點實驗室,天津 0019)

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      甲磺酸達(dá)比加群酯雜質(zhì)的合成*

      高航1,3,宗新杰2,3,陳會慧3,劉長鷹3,王松會3,李川3,徐為人3
      (1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院,天津300070; 2.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,天津300193; 3.天津藥物研究院有限公司天津市新藥設(shè)計與發(fā)現(xiàn)重點實驗室,天津300193)

      摘要:根據(jù)甲磺酸達(dá)比加群酯工藝,合成了甲磺酸達(dá)比加群酯的7個雜質(zhì):3-【【【2-{[(4-氰基苯基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸(A),3-【【【2-【{[4-(乙氧基)叔胺基]苯基}氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯鹽酸鹽(B),3-【【【2-【{[(4-甲脒基)苯基]氨基}甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯鹽酸鹽(C),3-【【【2-【【【4-{[(己氧基)羰基]氨基亞甲胺基}苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸甲酯鹽酸鹽(D),3-【【【2-【【【4-【{[(己氧基)羰基]氨基}羰基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯(E),3-【【【2-【【【4-【{[(己氧基)羰基]氨基}亞氨甲基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸(F),(Z)-3-【【【2-【【【4-【{[(N,N'-二己氧基)羰基]脒基}亞氨甲基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯(G),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證。

      關(guān)鍵詞:甲磺酸達(dá)比加群酯;雜質(zhì);合成;質(zhì)量控制

      甲磺酸達(dá)比加群酯,商品名為泰畢全,化學(xué)名為3-【【【2-【【【4-【{[(己氧基)羰基]氨基}亞氨甲基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯甲磺酸鹽,是由德國勃林格殷格翰公司研發(fā)的新型凝血酶抑制劑。首先于2008年4月在英國和德國上市,美國食品藥品監(jiān)督局(FDA)在2010年批準(zhǔn)其用于非瓣膜性房顫患者的全身栓塞和卒中預(yù)防。2013 年3月獲中國食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)注冊證,現(xiàn)已成為中國房顫患者在預(yù)防全身性栓塞和卒中的新選擇[1-3]。

      文獻(xiàn)[4-6]用{[(3-氨基-4-甲胺基)苯基]羰基}(吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯(2)與N-(4-氰基苯基)氨基乙酸(3)反應(yīng)制得制得3-【【【2-{[(4-氰基苯基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯(4); 4在ZnCl2催化下與鹽酸-乙醇溶液(由乙酰氯和乙醇制得)反應(yīng)制得3-【【【2-【{[4-(乙氧基亞胺基)苯基]氨基}甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯(5); 5與NH3·H2O/HCl溶液反應(yīng)制得3-【【【2-{[(4-脒基苯基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯鹽酸鹽(6);以K2CO3為縛酸劑,6與氯甲酸正己酯反應(yīng)合成達(dá)比加群酯(1),再與甲磺酸成鹽制得終產(chǎn)物達(dá)比加群酯甲磺酸鹽(1·MeSO3H,Scheme 1)。

      根據(jù)1·MeSO3H的結(jié)構(gòu)和合成工藝,推測該路線合成的產(chǎn)品中可能含有如下幾種雜質(zhì):3-【【【2-{[(4-氰基苯基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸(A),3-【【【2-【{[4-(乙氧基)叔胺基]苯基}氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯鹽酸鹽(B),3-【【【2-【{[(4-甲脒基)苯基]氨基}甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯鹽酸鹽(C),3-【【【2-【【【4-{[(己氧基)羰基]氨基亞甲胺基}苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸甲酯鹽酸鹽(D),3-【【【2-【【【4-{[(己氧基)羰基]氨基}羰基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯(E),3-【【【2-【【【4-【{[(己氧基)羰基]氨基}亞氨甲基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸(F),(Z)-3-【【【2-【【【4-【{[(N,N'-二己氧基)羰基]脒基}亞氨甲基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯(G)。本文根據(jù)甲磺酸達(dá)比加群酯工藝合成了A~G,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證。

      A來源:由2和3經(jīng)閉環(huán)反應(yīng)后處理過程中水解脫去乙基生成,并參與后續(xù)反應(yīng)。使用純度較低的起始原料4也可能帶來雜質(zhì)A。合成方法:以4水解制得(Scheme 2)。

      B和C來源:在亞胺酯中間體5生成6時乙醇過量引起亞氨酯分解,生成乙酸酯雜質(zhì)B;以及氨水中殘存甲胺生成雜質(zhì)C。合成方法:以4為起始原料,生成亞胺酯中間體5后,分別用碳酸銨和甲胺水溶液制得B和C(Scheme 2)。

      D來源:由4合成6時所用乙醇中殘留的甲醇或起始原料4中的殘存。在反應(yīng)時過程中,與主結(jié)構(gòu)的乙酯基發(fā)生酯交換所產(chǎn)生。合成方法:4在氯化鋅催化下與氯化氫甲醇溶液(由乙酰氯和甲醇反應(yīng)制備)反應(yīng)生成相應(yīng)的亞胺酯化合物,并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成脒化合物,最后酯化制得(Scheme 2)。

      E和F來源:1的降解產(chǎn)物和水解產(chǎn)物,其中,前者在1制備甲磺酸鹽的酸性環(huán)境下產(chǎn)生,后者于6制備1的堿性環(huán)境中產(chǎn)生。合成方法[7-8]:6與甲磺酸鹽成鹽后在水中50℃反應(yīng)72 h得到E; 1在強堿中水解制得F(Scheme 3)。

      G來源:1和過量氯甲酸正己酯反應(yīng)的產(chǎn)物。合成方法:氯甲酸正己酯在縛酸劑DMAP的作用下與1反應(yīng)制得(Scheme 4)。

      1 實驗部分

      1.1儀器與試劑

      Scheme 1

      Scheme 2

      Scheme 3

      Scheme 4

      YRT-3型熔點儀(溫度未校正); Bruker-AVANCE 400MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo)); Finnigan LCQ Advantage Max型質(zhì)譜儀; Waters e2695-2998型高效液相色譜儀(PDA檢測器,色譜柱Symmetry C185 μm,檢測波長220 nm,流速1.0 mL·min-1)。

      4(99.65%)和氯甲酸正己酯(99.25%),上海同昌生物醫(yī)藥科技有限公司;其余所用試劑均為分析純。

      1.2合成

      (1)A的合成

      在反應(yīng)瓶中加入4 5.0 g(10.4 mmol)及THF 80 mL,于30℃攪拌使其溶解;緩慢滴加0.16 mol·L-1氫氧化鈉溶液(100 mL),滴畢,于室溫反應(yīng)3 h。減壓蒸除溶劑,加水50 mL,用1 mol·L-1鹽酸中和至pH 5,于室溫攪拌2 h,抽濾得淡黃色固體,用二氯甲烷(40 mL)與甲醇(40 mL)溶解,攪拌0.5 h,過濾,濾液減壓蒸除溶劑,用丙酮(40 mL)重結(jié)晶得白色固體A 2.8 g,收率59.5%,純度99.1%,m.p.155℃~156℃;1H NMR δ:2.61(t,J=7.2 Hz,3H,CH2),3.74(s,3H,NCH3),4.17(t,J=8.0 Hz,2H,NCH2),4.59(d,J=5.6 Hz,2H,NHCH2),6.82(d,J=8.8 Hz,2H,ArH),6.95(d,J=8.0 Hz,1H,ArH),7.12(m,1H,PyH),7.15~7.18(m,1H,PyH),7.24(t,J=5.2 Hz,1H,PyH),7.39(d,J=8.4 Hz,1H,ArH),7.46(d,J=8.8 Hz,3H,ArH),7.56~7.58(m,1H,PyH),8.36~8.38(m,1H,NH),12.24(br s,1H,CO2H); ESI-MS m/z:455{[M + H]+}。

      (2)B的合成

      向反應(yīng)瓶中加入無水乙醇34.3 mL,于0℃~10℃攪拌下緩慢滴加乙酰氯24.0 mL(0.3 mol),滴畢,反應(yīng)2 h;加入4 2.0 g(4.1 mmol),加畢,加入無水氯化鋅0.2 g(1.7 mmol),加畢,于20℃~30℃反應(yīng)12 h。減壓蒸除溶劑,加入無水乙醇26 mL,攪拌至均勻,加入碳酸銨5.9 g(62.1 mmol),加畢,于室溫攪拌10 h,減壓蒸除溶劑,加入乙酸乙酯(20 mL)和蒸餾水(20 mL),攪拌均勻后加入1 mol·L-1鹽酸(50 mL),繼續(xù)于室溫攪拌4 h,抽濾,濾餅干燥得白色固體B 1.5 g,收率68.4%,純度98.3%,m.p.202℃~203℃;1H NMR δ:1.12(t,J=7.2 Hz,3H,CH3),1.45(t,J=7.2 Hz,3H,CH3),2.68(t,J=7.2 Hz,3H,CH2),3.76(s,3H,NCH3),3.97~3.99(m,2H,CH2),4.22(t,J=6.8 Hz,2H,CH2),4.51~4.53(m,2H,CH2),4.70(d,J=4.4 Hz,2H,CH2),5.71(s,1H,CH),6.88~6.90(m,3H,ArH),7.05(s,1H,PyH),7.10(t,J=7.2 Hz,1H,NH),7.14~7.16(m,1H,PyH),7.35~7.36(m,1H,ArH),7.45~7.48(m,1H,ArH),7.51(s,1H,HCl),7.52~7.54(m,1H,PyH),7.61(d,J=8.5 Hz,2H,ArH),7.86(t, J=3.2 Hz,1H,ArH),8.36(d,J=3.2 Hz,1H,PyH),10.33(br s,1H,NH2),10.98(br s,1H,NH2); ESI-MS m/z:531{[M + H]+}。

      (3)C的合成

      在反應(yīng)瓶中加入無水乙醇34.3 mL(0.6 mol),攪拌下于0℃~10℃緩慢滴加乙酰氯24.0 mL(0.3 mol),滴畢,反應(yīng)2 h。于室溫(20℃~30 ℃)加入4 2.0 g(4.1 mmol),加入無水氯化鋅0.2 g(1.7 mmol),加畢,于20℃~30℃反應(yīng)12 h。減壓蒸除溶劑。加入無水乙醇26 mL,攪拌至均勻,加入40%甲胺水溶液9 mL,于室溫攪拌10 h。減壓蒸除溶劑,加入乙酸乙酯20 mL和蒸餾水20 mL,攪拌至均勻,加入1 mol·L-1鹽酸15 mL,于室溫反應(yīng)4 h。抽濾,濾餅干燥得白色固體C 1.6 g,收率70.5%,純度98.0%,m.p.204.5℃~205.5℃;1H NMR δ:1.11(t,J=7.2 Hz,3H,CH3),2.66(t,J=7.2 Hz,2H,CH2),2.93(d,J=7.2 Hz,3H,CH3),3.75(s,3H,NCH3),3.96(dd,J=8.6 Hz,7.2 Hz,2H,NCH2),4.21(t,J=7.2 Hz,2H,OCH2),4.63(d,J=8.4 Hz,2H,NCH2),6.87(d,J=8.5 Hz,2H,ArH),6.87~6.89(m,1H,ArH),7.09~7.15(m,1H,PyH),7.14~7.16(m,1H,PyH),7.35~7.37(m,1H,ArH),7.45~7.47(m,1H,ArH),7.51(s,1H,HCl),7.52~7.54(m,1H,PyH),7.61(d,J=8.5 Hz,2H,ArH),8.36(d,J=3.2 Hz,1H,PyH),8.48(br s,1H,PyH),9.00(br s,1H,NH),9.30(br s,1H,NH); ESIMS m/z:514{[M + H]+}。

      (4)D的合成

      在反應(yīng)瓶中加入無水甲醇34.3 mL,攪拌下于0℃~10℃緩慢滴加乙酰氯24.0 mL(0.3 mol),加畢,反應(yīng)2 h;于室溫加入4 2.0 g(4.1 mmol),加入無水氯化鋅0.2 g(1.7 mmol),加畢,繼續(xù)于20℃~30℃反應(yīng)攪拌12 h。減壓蒸除溶劑,加入無水甲醇26 mL,攪拌至均勻,加入氨水9 mL,于室溫反應(yīng)10 h。減壓蒸除溶劑,加入乙酸乙酯20 mL和蒸餾水20 mL,攪拌至均勻,用1 mol·L-1鹽酸調(diào)至pH 5,反應(yīng)8 h。抽濾,濾餅干燥得白色固體1.5 g。加至THF(30 mL)和去離子水(6 mL)混合溶劑中,加入碳酸鉀2.4 g(1.8 mmol),攪拌15 min,于室溫緩慢滴加氯甲酸正己酯0.6 g(3.6 mmol),滴畢,反應(yīng)1 h。加入水24mL,攪拌至均勻,減壓蒸除THF,加入乙酸乙酯(15 mL),于室溫反應(yīng)24 h。抽濾,濾餅干燥白色固體,加入乙酸乙酯30 mL,攪拌2 h,抽濾,濾餅干燥得白色固體D 1.0 g,收率39.5%,純度98.0%,m.p.111℃~112℃;1H NMR δ:0.86(t,J=9.0 Hz,3H,CH3),1.09(t,J=8.5 Hz,3H,CH3),1.27~1.38(m,8H,CH2),2.67(t,J=14.5 Hz,2H,CH2CO),3.75(s,3H,CH3N),3.93~3.99(m,2H,CH2O),4.21(t,J=14.0 Hz,2H,CH2),4.58(d,2H,J=5.5 Hz,CH2N),6.75(d,J=8.5 Hz,2H,ArH),6.87(d,J=7.5 Hz,1H,ArH),6.93(t,1H,NH),7.09~7.16(m,2H,PyH),7.38(d,J=8.5 Hz,1H,ArH),7.46(d,J=1.5 Hz,1H,ArH),7.52~7.55(m,1H,PyH),7.78(d,J=8.5 Hz,2H,ArH),8.37~8.38(m,1H,PyH),8.90(br s,2H,NH2); ESI-MS m/z:614{[M +H]+}。

      (5)E的合成

      向反應(yīng)瓶中加入1·MeSO3H 2.0 g(2.8 mmol),去離子水(15 mL),60℃加熱攪拌72 h,冷卻至室溫,抽濾得白色固體。將所得固體烘干后經(jīng)層析柱純化(洗脫劑:二氯甲烷/甲醇=30/1),得白色固體1.1 g,收率61.3%,純度99.5%,m.p.110℃~111℃;1H NMR δ:0.85(t,J=9.0 Hz,3H,CH3),1.11(t,J=8.5 Hz,3H,CH3),1.27~1.38(m,8H,CH2),2.67(t,J=14.5 Hz,2H,CH2CO),3.75(s,3H,CH3N),3.93~3.99(m,4H,CH2O),4.21(t,J=14.0 Hz,2H,CH2),4.58(d,J=5.5 Hz,2H,CH2N),6.75(d,J=8.5 Hz,2H,ArH),6.86(d,J=7.5 Hz,1H,ArH),6.9(t,1H,NH),7.09~7.16(m,2H,PyH),7.37(d,J=8.5 Hz,1H,ArH),7.46(d,J=1.5 Hz,1H,ArH),7.52~7.55(m,1H,PyH),7.77(d,J=8.5 Hz,2H,ArH),8.37~8.38(m,1H,PyH); ESI-MS m/z:629{[M +H]+}。

      (6)F的合成

      將1 10 g(15.9 mmol)溶于四氫呋喃(320 mL)中,攪拌下滴加0.14 mol·L-1氫氧化鈉溶液(400 mL),常溫攪拌4 h,減壓濃縮反應(yīng)液,加入蒸餾水(200 mL),攪拌下用1 mol·L-1HCl溶液調(diào)溶液pH 6,攪拌1 h后抽濾,得白色固體。將白色固體溶于二氯甲烷(140 mL)和甲醇(140 mL)的混合溶劑中,抽濾去除不溶物得澄清濾液,將濾液減壓蒸除溶劑并后加入丙酮(200 mL)結(jié)晶,抽濾得淡黃色固體8.6 g,收率90.0%,純度99.4%,m.p.189℃~190℃;1H NMR δ:0.84(t,J=9.0 Hz,3H,CH3),1.28~1.38(m,8H,CH2),2.65(t,J=14.5 Hz,2H,CH2CO),3.75(s,3H,CH3N),3.93(t,J=7.2 Hz,2H,CH2O),4.19(t,J=14.0 Hz,2H,CH2),4.57(d,J=5.5 Hz,2H,CH2N),6.74(d,J=8.5 Hz,2H,ArH),6.86(d,J=7.5 Hz,1H,ArH),6.91(t,1H,NH),7.09~7.16(m,2H,PyH),7.37(d,J=8.5 Hz,1H,ArH),7.46(d,J=1.5 Hz,1H,ArH),7.52~7.55(m,1H,PyH),7.77(d,J=8.5 Hz,2H,ArH),8.37~8.38(m,1H,PyH),8.90(br s,2H,NH2),12.35(br s,1H,CO2H); ESI-MS m/z:600{[M + H]+}。

      (7)G的合成

      向反應(yīng)瓶中加入1 5.0 g(8.0 mmol)和二氯甲烷(100 mL),攪拌至固體溶解后加入DMAP 2.0 g(16.3 mmol),攪拌10 min,滴加氯甲酸正己酯2 g(12.2 mmol),滴畢,于40℃反應(yīng)5 h。加入0.2 mol·L-1HCl溶液(30 mL),分液,有機(jī)相用二氯甲烷(3×100 mL)萃取,合并萃取液,減壓濃縮得紅色油狀物,用甲基叔丁基醚(30 mL)重結(jié)晶得黃色固體2.8 g,收率39.7%,純度98.2%,m.p.102.1℃~102.4℃;1H NMR δ:0.82~0.87(m,6H,CH3),1.09(t,J=8.5 Hz,3H,CH3),1.24~1.32(m,12H,CH2),1.51~1.58(m,4H,CH2),2.65(t,J=14.5 Hz,2H,CH2CO),3.75(s,3H,NCH3),3.93~3.99(m,4H,CH2O),4.19(t,J=14.0 Hz,2H,CH2),4.57(d,J=5.5 Hz,2H,CH2N),6.74(d,J=8.5 Hz,2H,ArH),6.86(d,J=7.5 Hz,1H,ArH),6.91(t,J=14.5 Hz,1H,NH),7.09~7.16(m,2H,PyH),7.37(d,J=8.5 Hz,1H,ArH),7.46(d,J=1.5 Hz,1H,ArH),7.52~7.55(m,1H,PyH),7.77(d,J=8.5 Hz,2H,ArH),8.37~8.38(m,1H,PyH),8.90(br s,2H,NH2); ESI-MS m/z:756{[M + H]+}。

      2 結(jié)果與討論

      探討了甲磺酸達(dá)比加群酯7種雜質(zhì)產(chǎn)生的原因,并以市售4為主要原料,經(jīng)水解、脒化及?;确磻?yīng)合成了上述雜質(zhì)。其中雜質(zhì)D采用自制HCl-MeOH溶液制備,避免文獻(xiàn)[8]中采用向甲醇中通入HCl及NH3氣體的繁雜操作,經(jīng)濟(jì)環(huán)保;雜質(zhì)E和F改進(jìn)了后處理及純化方式,使得純度進(jìn)一步提高;雜質(zhì)A,B,C和G為首次報道并成功合成。所有雜質(zhì)純度均在98%以上,可作為質(zhì)量研究的對照品使用,為甲磺酸達(dá)比加群酯生產(chǎn)工藝和儲存條件的改進(jìn)提供了重要依據(jù)。

      參考文獻(xiàn)

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      ·綜合評述·

      Synthesis of the Impurities of Dabigatran Etexilate Mesylate

      GAO Hang1,3,ZONG Xin-jie2,3,CHEN Hui-hui3,
      LIU Chang-ying3,WANG Song-hui3,LI Chuan3,XU Wei-ren3
      (1.Graduate school,Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China; 2.Graduate school,
      Tianjin University of Chinese Traditional Medicine,Tianjin 300193,China; 3.Tianjin Key Laboratory of Molecular
      Design and Drug Discovery,Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co.,Ltd,Tianjin 300193,China)

      Abstract:According to the synthetic route of dabigatran exetilate mesylate,seven kinds of impurities were synthesized:3-【【【2-{[(4-cyanophenyl)amino]methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl】carbonyl】pyridin-2-ylamino】propionic acid(A),ethyl 3-【【【2-【{[4-(ethoxy)tertiary amine]phenyl} amino】methyl】-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]carbonyl】pyridin-2-ylamino】propanoate hydrochlorid(B),ethyl 3-【【【2-【{[(4-N'-methylcarbamimidoyl)phenyl]amino} methyl】-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl】carbonyl】pyridin-2-ylamino】propanoate hydrochlorid(C),methyl 3-【【【2-【【【4-{[(hexyloxy)carbonyl]carbamimidoyl} phenyl】amino】methyl】-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl】carbonyl】(pyridin-2-yl)amino】propanoate hydrochlorid(D),ethyl 3-【【【2-【【【4-【{[(hexyloxy)carbonyl]amino} carbonyl】phenyl】amino】methyl】-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl】carbonyl】(pyridin-2-yl)amino】propanoate(E),3-【【【2-【【【4-{[(hexyloxy)carbonyl]carbamimidoyl} phenyl】amino】

      methyl】-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl】-carbonyl】(pyridin-2-yl)amino】propanoic acid(F),ethyl(Z)-3-【【【2-【【【4-{[(N,N'-bishexyloxy)carbonyl]carbamimidoyl} phenyl】amino】methyl】-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl】carbonyl】(pyridin-2-yl)amino】propanoate(G).The structures were confirmed by1H NMR and ESI-MS.

      Keywords:dabigatran etexilate mesylate; impurity; synthesis; quality control

      作者簡介:高航(1990-),男,漢族,河北石家莊人,碩士研究生,主要從事藥物合成研發(fā)。Tel.022-23006905,E-mail:albertgh@ sina.com

      收稿日期:2015-06-24

      DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2015.11.1068 *

      文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

      中圖分類號:O621.3; R914.5

      通信聯(lián)系人:劉長鷹,工程師,Tel.022-23006870,E-mail:liucy@ tjipr.com

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