6-苯基-4-己烯對甲苯磺酰胺的合成*

王　謝，姚　琳，劉玉龍，張婧芳，何　煒(第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，陜西西安　710032)

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6-苯基-4-己烯對甲苯磺酰胺的合成*

王謝，姚琳，劉玉龍，張婧芳，何煒
(第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，陜西西安710032)

摘要:以1，4-丁二醇為起始原料，經(jīng)9步反應(yīng)合成了6-苯基-4-己烯對甲苯磺酰胺，總收率40%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，IR和HR-ESI-MS確證。

關(guān)鍵詞:6-苯基-4-己烯對甲苯磺酰胺;藥物中間體;合成

吡咯衍生物是許多特效藥和天然產(chǎn)物的核心結(jié)構(gòu)［1］，如奧拉西坦、特拉匹韋［2］、茴香霉素和生物堿(+)-preussin［3］。6-苯基-4-己烯對甲苯磺酰胺(9)是合成吡咯衍生物的重要中間體，其合成受到研究人員的廣泛關(guān)注。如Yoshida小組［4］以苯乙炔和1-溴-3-氯丙烷為原料，在正丁基鋰作用下經(jīng)還原、鹵代、磺?；磻?yīng)合成了5-苯基-4-戊烯對甲苯磺酰胺。Kocieński小組［5］通過環(huán)己烯醇與芳烴格氏試劑的開環(huán)反應(yīng)先合成6-苯基-4-己烯醇，再依次經(jīng)Mitsnobu反應(yīng)和磺?；磻?yīng)制得9。Chemler小組［6］報道了二取代乙腈與烯丙基溴經(jīng)親核取代、選擇性還原和?；榷嗖椒磻?yīng)合成3，3-二取代-4-戊烯對甲苯磺酰胺的方法。

雖然9及其類似物的合成已取得諸多成果，但文獻(xiàn)方法仍存在反應(yīng)條件苛刻、原料毒性大和重復(fù)性較差等缺點。繼續(xù)探索一種成本低廉、條件溫和、重復(fù)性好的合成9的方法具有重要意義。

本文根據(jù)逆合成原理，以1，4-丁二醇為起始原料，經(jīng)硅醚化反應(yīng)選擇性保護一個端羥基制得4-叔丁基二苯基硅氧基丁醇(1); 1經(jīng)鹵代反應(yīng)制得4-叔基二苯基硅氧基碘丁烷(2); 2與三苯基膦反應(yīng)合成相應(yīng)的膦鹽(3); 3經(jīng)Wittig反應(yīng)制得非末端烯烴(4); 4脫除保護基制得6-苯基-4-烯己醇(5); 5與甲磺酰氯反應(yīng)得6-苯基-4-己烯甲磺酸酯(6); 6依次經(jīng)疊氮化和還原反應(yīng)合成了6-苯基-4-己烯胺(8); 8與4-甲苯磺酰氯反應(yīng)合成9(Scheme 1)，總收率40%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，IR和HR-ESI-MS確證。并對部分反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。

Scheme 1

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

XRC-1型熔點儀(溫度未校正); Mercury-Plus-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)); IR-750型紅外光譜儀(KBr壓片); Waters Quatropremier型質(zhì)譜儀。

1，4-丁二醇，叔丁基二苯基氯硅烷，甲磺酰氯(MsCl)，三苯基磷，苯乙醛，正丁基鋰，六甲基磷酰胺(HMPA)，四正丁基氟化銨(TBAF)，四氫鋰鋁和4-甲苯磺酰氯(TsCl)，百靈威化學(xué)試劑公司，分析純;其余所用試劑均為化學(xué)純或分析純。

1.2合成

(1)1的合成［7］

在反應(yīng)瓶中依次加入1，4-丁二醇7.37 mL的無水CH2Cl2(30 mL)溶液和二異丙基乙胺15.0 mL，氮氣保護下于室溫攪拌10 min;加入叔丁基二苯基氯硅烷7.50 mL，反應(yīng)12 h。減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑A:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=20∶1］純化得淡黃色油狀液體1 8.08 g，收率91%;1H NMR δ:7.67(d，J=8.0 Hz，4H)，7.65～7.37(m，6H)，3.71～3.65(m，4H)，2.09(br s，1H)，1.72～1.63(m，4H)，1.05(s，9H); IR ν:3 419，3 070，2 931，2 858，1 635，1 427，1 112，842，700 cm－1; EI-MS m/z:329.43。

(2)2的合成［8］

在反應(yīng)瓶中加入1 8.08 g(24.6 mmol)，三乙胺5.1 mL和CH2Cl260 mL，冰浴冷卻，氮氣保護下攪拌10 min;加入MsCl 2.3 mL，于室溫反應(yīng)1 h。加入乙酸乙酯淬滅反應(yīng)，用飽和NaCl溶液萃取，有機層用無水Na2SO4干燥，依次加入丙酮60 mL和NaI 11.07 g(77.8 mmol)，回流(70℃)反應(yīng)5 h(TLC檢測)。冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，析出藍(lán)色固體;過濾，濾餅用乙酸乙酯充分溶解后用飽和Na2S2O3溶液洗滌至藍(lán)色消失，用無水Na2SO4干燥得淡黃色油狀液體2 10.8 g，收率96%; IR ν:2 956，2 931，2 856，1 652，1 471，1 188，1 112，1 045，703 cm－1。

(3)3的合成［9］

在反應(yīng)瓶中依次加入2 8.4 g(19.2 mmol)，三苯基膦5.0 g(19.2 mmol)和MeNO250 mL，攪拌下回流(70℃)反應(yīng)12 h。冷卻至室溫，加入適量乙醚，抽濾，濾餅用石油醚重結(jié)晶得淡黃色固體3 13.87 g，收率97%，m.p.172℃～173℃。3未經(jīng)進(jìn)一步檢測，直接投入下一步反應(yīng)。

(4)4的合成［10］

在反應(yīng)瓶中加入3 15.8 g(22.5 mmol)，無水THF 80 mL和HMPA 28.2 mL，氮氣保護下于0℃緩慢加入正丁基鋰11 mL，反應(yīng)2 h。加入苯乙醛3.31 g(27.1 mmol)，于室溫反應(yīng)12 h。減壓蒸除溶劑，殘余物加入乙酸乙酯，用飽和NH4Cl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:石油醚)純化得淡黃色油狀液體4 9.7 g，收率69%; IR ν:3 070，2 954，2 929，2 856，1 737，1 677，1 436，1 186，1 112，744，700 cm－1。

(5)5的合成［11］

在反應(yīng)瓶中加入4 3.2 g(7.71 mmol)，無水THF 30 mL和TBAF 11.0 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)8 h。用飽和NH4Cl溶液猝滅反應(yīng)，減壓蒸除溶劑，用乙酸乙酯萃取，合并有機層，用無水Na2SO4干燥，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=7∶1)純化得黃色油狀液體5 1.1 g，收率82%;1H NMR δ:7.30～7.25(m，2H)，7.19(d，J=7.2 Hz，3H)，5.64～5.82(m，1H)，5.56～5.52(m，1H)，3.68(s，2H)，3.42(d，J=6.8 Hz，2H)，2.25(dd，J=14.4 Hz，7.2 Hz，2H)，1.72～1.67(m，2H); IR ν:3 396，2 956，2 931，2 858，1 683，1 652，1 471，1 353，1 118，1 068，860，742，700 cm－1。

(6)6的合成［12］

在反應(yīng)瓶中加入5 1.1 g(5.67 mol)，CH2Cl225 mL和Et3N 3.10 mL，冰浴冷卻，加入MsCl 0.7 mL，于室溫反應(yīng)10 h。用飽和NaHCO3溶液洗滌，無水MgSO4干燥，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=7∶1)純化得黃色油狀物6 1.6 g，收率95%;1H NMR δ:7.28(dd，J=15.2 Hz，8.0 Hz，2H)，7.19(t，J=7.2 Hz，3H)，5.70～5.63(m，1H)，5.51～5.45(m，1H)，4.24(t，J=12.8 Hz，2H)，3.41(d，J=7.2 Hz，2H)，2.97(s，3H)，2.30(dd，J=14.8 Hz，7.2 Hz，2H)，1.90～1.83(dt，J=14.0 Hz，6.8 Hz，2H); IR ν:2 954，2 925，2 856，1 739，1 683，1 652，1 471，1 353，1 174，970，825，746 cm－1。

(7)7的合成［13］

在反應(yīng)瓶中依次加入6 534.8 mg的甲醇/水(21.0 mL/3.5 mL)溶液，NH4Cl 1.13 g和NaN3823.0 mg，攪拌下回流(85℃)反應(yīng)12 h。減壓蒸除溶劑，殘余物用CH2Cl2萃取，合并有機相，用無水Na2SO4干燥得黃色油狀液體7 464.0 mg; IR ν:2 931，2 856，2 096，1 687，1 652，1 259，1 118，1 083，748，700 cm－1。7未經(jīng)進(jìn)一步純化，直接投入下一步反應(yīng)。

(8)8的合成［14］

在反應(yīng)瓶中加入7 464.0 mg的無水乙醚(15 mL)溶液，冰浴冷卻，攪拌下分批加入四氫鋰鋁200.3 mg，于室溫反應(yīng)12 h。緩慢加入Na2SO4· 10H2O 0.8 g，用活化硅藻土抽濾，濾液用無水Na2SO4干燥后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A)純化得淡黃色油狀液體8 303.4 mg，收率75%;1H NMR δ:7.30～7.29(m，2H)，7.18(d，J=7.2 Hz，3H)，5.63～5.57(m，1H)，5.52～5.46(m，1H)，3.40(d，J=7.2 Hz，2H)，2.81(t，J=7.2 Hz，2H)，2.25～2.18(m，2H)，1.71～1.66(m，2H); IR ν:3 024，2 927，2 854，1 652，1 558，1 494，1 452，1 409，1 319，964，815，764 cm－1; EI-MS m/z:175.02。

(9)9的合成［15］

在反應(yīng)瓶中加入8 529.4 mg(3.02 mmol)，CH2Cl220 mL，Et3N 0.5 mL和TsCl 633.3 mg(3.32 mmol)，攪拌下于室溫反應(yīng)6 h。用飽和NaHCO3溶液洗滌，無水Na2SO4干燥后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=60∶1)純化得白色固體9 398.1 mg，收率40%;1H NMR δ:7.74(d，J=8.4 Hz，2H)，7.30～7.28(m，4H)，7.20～7.17(m，1H)，7.14(d，J=7.2 Hz，2H)，5.62～5.55(m，1H)，5.43～5.37(m，1H)，4.47(t，J=6.0 Hz，1H)，3.33(d，J=7.2 Hz，2H)，2.96(dd，J=13.2 Hz，6.4 Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.14(dd，J=14.4 Hz，7.2 Hz，2H)，1.60～1.55(m，2H);13C NMR δ:143.6，141.0，137.1，129.9，129.5，129.3，128.6，128.5，127.3，126.1，21.7，43.0，33.6，29.7，24.5; IR ν:3 280，3 026，2 925，2 866，1 652，1 598，1 494，1 448，1 325，1 159，1 093，813，742 cm－1; HR-ESI-MS m/z:352.134 2{［M + Na］+}，found 352.134 6。

2　結(jié)果與討論

2.1合成2的反應(yīng)條件優(yōu)化

(1)鹵代試劑

1 8.08 g，三乙胺5.1 mL，CH2Cl260 mL，MsCl 2.3 mL，物料比r［n(NaX)∶n(1)］=3，其余反應(yīng)條件同1.2(2)，考察了NaX(X=Cl，Br，I)對2收率的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，NaI作鹵代試劑可使1完全轉(zhuǎn)化，2收率96%; NaBr作鹵代試劑，轉(zhuǎn)化率25%，收率很低(20%); NaCl作鹵代試劑，無法反應(yīng)。此外，2與三苯基磷反應(yīng)生成的3收率高達(dá)97%，遠(yuǎn)高于文獻(xiàn)值(38%［9］)。因此，合成2的最佳鹵代試劑為NaI。

表1　NaX對2收率的影響*Table 1　Effect of NaX on yield of 2

表2　y對2收率的影響*Table 2　Effect of y on yield of 2

(2)物料比y［n(NaX)∶n(1)］

以NaI為鹵代劑，其余反應(yīng)條件同2.1(1)，考察y對2收率的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，y對2的收率影響不大。綜合成本考慮，合成2的最佳y為3。

2.2合成4的反應(yīng)條件優(yōu)化

為優(yōu)化4的合成條件，考察了堿、溶劑和反應(yīng)溫度對4收率的影響，結(jié)果見表3。由表3可見，合成4的較優(yōu)條件為:n-BuLi作堿，THF為溶劑，反應(yīng)溫度0℃。值得注意的是，該反應(yīng)條件下合成的4為順反異構(gòu)混合物，這可能與3的活潑性有關(guān)。但據(jù)文獻(xiàn)［15］報道，4的構(gòu)型對下一步反應(yīng)無顯著影響。

表3　反應(yīng)條件對4收率的影響*Table 3　Effect of reaction conditions on yield of 4

2.3 8的合成

8的合成是整條路線的關(guān)鍵步驟。本文首先嘗試了由5經(jīng)Mitsnobu反應(yīng)“一鍋法”合成8。該路線反應(yīng)產(chǎn)物復(fù)雜，分離困難。后改用本文路線，雖步驟更長，但反應(yīng)操作簡便，重復(fù)性好，產(chǎn)率較高。

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·制藥技術(shù)·

Synthesis of 6-Phenyl-4-hexene-p-benzenesulfonamide

WANG Xie，YAO Lin，LIU Yu-long，ZHANG Jing-fang，HE Wei
(School of Pharmacy，F(xiàn)ourth Military Medical University，Xi’an 710032，China)

Abstract:6-Phenyl-4-hexene-p-benzenesulfonamide，in total yield of 40%，was synthesized by a nine-step reaction from 1，4-butanediol.The structure was confirmed by1H NMR，13C NMR，IR and HR-ESI-MS.

Keywords:6-phenyl-4-hexene-p-benzenesulfonamide; drug intermediate; synthesis

通訊作者:何煒，教授，Tel.029-84774470，E-mail:weihechem@ fmmu.edu.cn

作者簡介:王謝(1989－)，女，漢族，陜西高陵人，碩士研究生，主要從事有機合成的研究。

基金項目:國家自然科學(xué)基金資助項目(21272272)

收稿日期:2014-11-19;

修訂日期:2015-04-22

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.06.0553 *

文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

中圖分類號:O623.3; R914.5