新型6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-3(2H)-噠嗪酮α-氨基膦酸酯衍生物的合成*

鞠志宇，牛亮峰，李富源，李公春，吳長增(許昌學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，河南許昌　461000)

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新型6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-3(2H)-噠嗪酮α-氨基膦酸酯衍生物的合成*

鞠志宇，牛亮峰，李富源，李公春，吳長增
(許昌學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，河南許昌461000)

摘要:以乙酰苯胺與丁二酸酐為原料，經(jīng)Friedel－Crafts酰化反應(yīng)、水解脫乙?；退想驴s合制得中間體6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-3(2H)-噠嗪酮(3); 3與芳醛和亞磷酸二乙酯經(jīng)類Mannich-type反應(yīng)合成了5個新型的6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-3(2H)-噠嗪酮α-氨基膦酸酯衍生物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，31P NMR，IR 和ESI-MS表征。

關(guān)鍵詞:6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-3(2H)-噠嗪酮;α-氨基膦酸酯;合成

6-取代苯基-4，5-二氫-3(2H)-噠嗪酮類化合物有較強(qiáng)的抑制血小板聚集、降壓和強(qiáng)心作用，具有較為理想的治療學(xué)意義。其作用機(jī)理可能是由于這類化合物在化學(xué)結(jié)構(gòu)和電性效應(yīng)方面與cAMP相似，可以選擇性地抑制磷酸二酯酶，抑制cAMP的水解、提高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平、降低ADP濃度，從而產(chǎn)生強(qiáng)心和血小板聚集抑制作用［1－2］。

目前療效較好的藥物有MCI-154［3－4］，CCI-17810［5］，CI-914［6］，Amipizone［7］等。代表藥MCI-154{ 6-［4(4'-吡啶基)氨基苯基］-4，5-二氫-3(2H)-噠嗪酮(Chart 1)}是一種具有Ca(Ⅱ)增敏活性的噠嗪酮類衍生物，在給藥濃度大于1.0× 10－4mol·L－1時，才能提高cAMP水平［3］。由于α-氨基膦酸酯與天然的氨基酸極為相似，α-氨基膦酸酯具有多種生物活性和藥理活性［8－9］

Chart 1

Scheme 1

為了得到療效更高，毒副作用更小的抑制血小板聚集的藥物，根據(jù)藥物拼合原理，本文將α-氨基膦酸酯引入6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-3(2H)-噠嗪酮(3)分子中，設(shè)計(jì)并合成了5個新型的含6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-3(2H)-噠嗪酮α-氨基膦酸酯(5a～5e)。以乙酰苯胺與丁二酸酐為原料，經(jīng)Friedel－Crafts酰化反應(yīng)、水解脫乙?；退想驴s合制得中間體3; 3與芳醛(4a～4e)和亞磷酸二乙酯經(jīng)類Mannich-type反應(yīng)合成了5a～5e(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，31P NMR，IR和ESI-MS表征。

5a～5e的合成，有可能在強(qiáng)心和血小板聚集抑制作用以及心血管疾病預(yù)防方面具有潛在的應(yīng)用價值，有待進(jìn)一步研究。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

Brucker AvanceⅢ400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)); Thermo Nicoler IR 200型紅外光譜儀(KBr壓片); Bruker Esquire 3000型質(zhì)譜儀。

1～3參考文獻(xiàn)［10］方法合成【3:灰色固體，ESI-MS m/z:190.2{［M + H］+}】;柱層析硅膠(200目～300目)，青島海洋化工廠分廠;其余所用試劑均為分析純，其中甲苯用無水硫酸鎂干燥除水。

1.2 5a～5e的合成通法

在反應(yīng)瓶中依次加入4 4 mmol，3 4 mmol，亞磷酸二乙酯4 mmol和甲苯40 mL，攪拌下回流反應(yīng)至終點(diǎn)［TLC跟蹤，展開劑:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=3∶1］。蒸除甲苯，殘余物經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=3∶1］純化得5a～5e。

5a:灰色固體，收率77%;1H NMR δ:8.75(s，1H，NH)，6.60～7.48(m，9H，ArH)，5.24(d，J=6.4 Hz，1H，NH)，4.80(d，J=24.0 Hz，1H，PCH)，4.14(m，2H，OCH2)，3.92(m，1H，OCH2)，3.66(m，1H，OCH2)，2.86(t，J=8.0 Hz，2H，CH2)，2.52(t，J=8.0 Hz，2H，CH2)，1.30(t，J=7.2 Hz，3H，CH3)，1.11(t，J=7.2 Hz，3H，CH3);13C NMR δ:167.5，150.8，147.8，135.4，128.7，127.8，127.1，125.3，113.5，63.5，56.5，54.9，26.4，22.3，16.4;31P NMR δ:22.2; IR ν:3 287(N－H)，1 236(P=O)，1 050(P－OC)cm－1; ESI-MS m/z:416.2{［M +H］+}。

5b:灰褐色固體，收率57%;1H NMR δ:9.12(s，1H，NH)，7.70～6.60(m，8H，ArH)，5.20(d，J=6.4 Hz，1H，NH)，4.72(d，J=24.0 Hz，1H，PCH)，4.25(m，2H，OCH2)，3.94(m，1H，OCH2)，3.66(m，1H，OCH2)，2.92(t，J=8.0 Hz，2H，CH2)，2.58(t，J=8.0 Hz，2H，CH2)，1.31(t，J=7.2 Hz，3H，CH3)，1.10(t，J=7.2 Hz，3H，CH3);13C NMR δ:167.5，159.2，150.8，147.8，135.4，128.7，127.1，116.6，113.5，63.5，56.5，54.9，26.4，22.3，16.4;31P NMR δ:20.6; IR ν:3 292(N－H)，1 237(P=O)，1 030(P－O－C)cm－1; ESI-MS m/z:434.2{［M + H］+}。

5c:灰色固體，收率57%;1H NMR δ:8.20(s，1H，NH)，7.33～6.60(m，8H，ArH)，5.15(s，1H，NH)，4.92(d，J=24.0 Hz，1H，PCH)，4.05(m，2H，OCH2)，3.88(m，1H，OCH2)，3.60(m，1H，OCH2)，2.88(t，J=8.0 Hz，2H，CH2)，2.56(t，J=8.0 Hz，2H，CH2)，2.44(s，3H，ArCH3)，1.30(t，J=7.2 Hz，3H，CH3)，1.11(t，J=7.2 Hz，3H，CH3);13C NMR δ:166.6，150.7，147.5，137.6，135.4，128.7，127.8，127.1，113.5，63.5，56.5，54.9，26.4，23.4，22.3，16.4;31P NMR δ:23.1; IR ν:3 280(N－H)，1 230(P=O)，1 055(P－O－C)cm－1; ESI-MS m/z:430.2{［M + H］+}。

5d:灰褐色固體，收率62%;1H NMR δ:8.95(s，1H，NH)，7.52～6.60(m，8H，ArH)，5.20(s，1H，NH)，4.84(d，J=24.0 Hz，1H，PCH)，4.20(m，2H，OCH2)，3.98(m，1H，OCH2)，3.72(m，1H，OCH2)，2.92(t，J=8.0 Hz，2H，CH2)，2.58(t，J=8.0 Hz，2H，CH2)，1.31(t，J=7.2 Hz，3H，CH3)，1.10(t，J=7.2 Hz，3H，CH3);13C NMR δ:167.2，150.6，147.5，135.1，129.2，128.6，127.8，127.1，113.5，63.5，56.5，54.9，26.4，22.3，16.4;31P NMR δ:21.4; IR ν:3 295(N－H)，1 236(P=O)，1 050(P－OC)cm－1; ESI-MS m/z:450.7{［M +H］+}。

5e:灰色固體，收率63%;1H NMR δ:8.10(s，1H，NH)，7.32～6.60(m，8H，ArH)，5.08(s，1H，NH)，4.90(d，J=24.0 Hz，1H，PCH)，4.05(m，2H，OCH2)，3.88(m，1H，OCH2)，3.81(m，3H，OCH3)，3.60(m，1H，OCH2)，2.88(t，J=8.0 Hz，2H，CH2)，2.56(t，J=8.0 Hz，2H，CH2)，1.30(t，J=7.2 Hz，3H，CH3)，1.11(t，J=7.2 Hz，3H，CH3);13C NMR δ:166.5，150.8，147.8，137.4，135.4，128.7，127.8，127.1，113.5，63.5，56.5，55.5，54.9，26.4，22.3，16.4;31P NMR δ:23.6; IR ν:3 288(NH)，1 230(P=O)，1 057(P－O－C)cm－1; ESIMS m/z:446.2{［M + H］+}。

2　結(jié)果與討論

2.1合成

目前由醛、胺和亞磷酸酯三組分制備α-氨基膦酸酯的方法有兩種:一是采用亞胺加成法，即先使醛和胺反應(yīng)生成亞胺，再和亞磷酸酯反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物［11］。另一種方法是由醛、胺和亞磷酸酯三組分“一鍋煮”法反應(yīng)直接得到目標(biāo)產(chǎn)物。采用第二種方法大多需添加金屬催化劑，對于含有強(qiáng)鈍化基團(tuán)的芳香胺，生成α-氨基膦酸酯的收率較高，對于其它芳香胺，收率則較低，即沒有明顯提高［12－15］。本研究使用的芳香胺雖然有鈍化基團(tuán)，但不是強(qiáng)鈍化基團(tuán)，使用金屬催化劑效果不明顯。因此，本研究以甲苯為溶劑，采用了“一鍋煮”合成的方法，運(yùn)用平衡移動原理，采用分離生成物中的水，使反應(yīng)向正反應(yīng)移動，不需要使用催化劑，操作步驟簡便。

以合成5a為模板反應(yīng)，考察反應(yīng)溶劑對其收率的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，沒有使用分水器時，溶劑對收率影響較小。當(dāng)使用分水器時，以甲苯和苯作溶劑，回流反應(yīng)10 h時，收率分別為75%和62%，甲苯優(yōu)于苯。說明使用分水器對收率有很大影響。甲苯為該反應(yīng)較理想的溶劑。

表1　溶劑對5a收率的影響*Table 1　Effect of solvent on yield of 5a

2.2表征

由1H NMR譜圖(略)可以看出，與P相連的兩個乙酯基是核磁不等價的;兩個甲基中有有個甲基峰出現(xiàn)在δ 1.30左右，另一個甲基峰出現(xiàn)在δ 1.10左右;乙基上的兩個亞甲基也在不同的位置，裂分為多重峰。由31P NMR譜圖(略)可以看出，P峰出現(xiàn)在δ 20～24。

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Synthesis of Novel α-Aminophosohonate Derivatives
Containing 6-(4-Aminophenyl)-4，5-dihydro-3(2H)pyridazinone

JU Zhi-yu，NIU Liang-feng，LI Fu-yuan，LI Gong-chun，WU Chang-zheng
(College of Chemistry and Chemical Engineering，Xuchang University，Xuchang 461000，China)

Abstract:Five novel α-aminophosohonate derivatives containing 6-(4-aminophenyl)-4，5-dihydro-3(2H)pyridazinone were synthesized by Mannich-type reaction of aromatic aldehyde，diethyl phosphite and 6-(4-aminophenyl)-4，5-dihydro-3(2H)-pyridazinone，which was prepared by Friedel－Crafts acylation，amide hydrolysis and condensation，using acetylaniline and succinic anhydride as starting materials.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR，31P NMR，IR and ESI-MS.

Keywords:6-(4-aminophenyl)-4，5-dihydro-3(2H)-pyridazinone;α-aminophosohonate; synthesis

作者簡介:鞠志宇(1974－)，男，漢族，河南潢川人，博士，副教授，主要從事有機(jī)合成的研究。E-mail:juz1696@163.com

基金項(xiàng)目:河南省科技攻關(guān)項(xiàng)目(122102210426);河南省教育廳科學(xué)技術(shù)研究重點(diǎn)項(xiàng)目(14B150060)

收稿日期:2015-06-24

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.12.1140 *

文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

中圖分類號:O626.4