腦白質(zhì)病變患者認(rèn)知功能的前瞻性研究

孫麗偉，周衛(wèi)東，劉承浩，楊芳，王君，尹曉明，劉長(zhǎng)春，郝麗梅，萬(wàn)繼峰，任歆，曾慶玉

腦白質(zhì)病變（white matter lesions，WMLs）是腦小血管病常見(jiàn)的臨床類型，老年人磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢出率很高。認(rèn)知功能障礙是WMLs最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)之一，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，近年來(lái)逐漸受到重視[1]。目前，國(guó)內(nèi)外在WMLs的不同認(rèn)知領(lǐng)域功能特征的研究結(jié)果不盡一致[2-3]。本文采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA）對(duì)WMLs患者認(rèn)知領(lǐng)域損害情況進(jìn)行了前瞻性研究，旨在分析WMLs伴認(rèn)知功能損害的特點(diǎn)及相關(guān)因素，并探討不同F(xiàn)azekas視覺(jué)等級(jí)評(píng)分、病變部位的WMLs認(rèn)知功能損害特征。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 病例組：于2013年3月至2015年6月煤炭總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科連續(xù)收集門診及住院患者，經(jīng)頭顱MRI掃描確診（Fazekas分級(jí)≥1級(jí)）腦白質(zhì)病變患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡50～85歲之間；②符合腦白質(zhì)病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦出血、腦梗死；②其他病因如缺氧、中毒、多發(fā)性硬化等所致的WMLs；③存在不能完成認(rèn)知評(píng)估量表檢查的原因，如聽(tīng)力、語(yǔ)言、視力及智力障礙等；④長(zhǎng)期服用影響認(rèn)知功能的藥物；⑤影響認(rèn)知功能的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病如癡呆、中毒、酗酒、帕金森病等。對(duì)照組：選擇同期我院門診及社區(qū)查體頭顱MRI正常者為對(duì)照組，兩組人群的排除標(biāo)準(zhǔn)相同。本課題通過(guò)煤炭總醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，入組患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 兩組均采用統(tǒng)一調(diào)查表收集患者年齡、性別、受教育程度、吸煙、飲酒、高血壓、高脂血癥、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病相關(guān)病史。吸煙的定義為1年以上的吸煙史，飲酒史的定義為折合酒精量＞40 g/d，持續(xù)5年；或2周內(nèi)有暴飲史。高血壓診斷參照2005年修訂版的中國(guó)高血壓防治指南[5]，血脂異常采用《中國(guó)成人血脂異常防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)[6]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病采用美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。糖尿病診斷參照1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病專家委員會(huì)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.2.2 腦白質(zhì)病變的診斷及分級(jí) 所有入選患者均行頭顱MRI掃描（德國(guó)西門子公司1.5T超導(dǎo)磁共振掃描儀）。由兩名不了解患者信息的醫(yī)師同時(shí)行頭顱MRI影像評(píng)估，依據(jù)Smith[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)判斷是否符合WMLs，取兩者意見(jiàn)一致的病例入組。根據(jù)Fazekas視覺(jué)等級(jí)評(píng)分法[9]，由兩名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對(duì)WMLs患者頭顱MRI進(jìn)行評(píng)定，評(píng)定結(jié)果不一致再經(jīng)會(huì)商確定。Fazekas視覺(jué)等級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：Fazekas 0級(jí)：無(wú)WMLs；Fazekas 1級(jí)：點(diǎn)狀或片狀病灶（單個(gè)病灶直徑≤9 mm，簇狀病灶﹤20 mm）；Fazekas 2級(jí)：病灶開(kāi)始融合，但病灶之間并無(wú)橋狀連接（單個(gè)病灶直徑10～20 mm，簇狀病灶直徑＞20 mm）；Fazekas 3級(jí)：?jiǎn)蝹€(gè)或片狀融合病灶直徑≥20 mm。按照WMLs的病變部位皮質(zhì)下腦白質(zhì)病變（subcortical white matter lesions，SWML）和腦室旁白質(zhì)病變（periventricular lesions，PVL）分為SWML組、PVL組和同時(shí)合并皮質(zhì)下和腦室旁白質(zhì)病變的混合組，比較各組認(rèn)知障礙的特點(diǎn)。根據(jù)MoCA將WMLs組分為WMLs認(rèn)知損害亞組及WMLs認(rèn)知正常亞組，分析探討WMLs患者認(rèn)知損害的危險(xiǎn)因素。

1.2.3 神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估 經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師采用MoCA對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行盲法評(píng)定。MoCA子項(xiàng)目包括視空間與執(zhí)行能力5分、命名3分、注意力與計(jì)算力6分、語(yǔ)言3分、抽象理解2分、延遲記憶5分、定向力6分，滿分30分，≥27分為正常，≤26分為認(rèn)知損害，受教育年限﹤12年在原始分基礎(chǔ)上加1分進(jìn)行校正[10]。

表1 腦白質(zhì)病變組與對(duì)照組一般資料的比較

表2 腦白質(zhì)病變組與對(duì)照組的MoCA評(píng)估

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，統(tǒng)計(jì)分析采用秩和檢驗(yàn)，多組資料間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，采用卡方檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析WMLs的危險(xiǎn)因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)以P﹤0.05表示差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 腦白質(zhì)病變組及對(duì)照組基線資料比較 共納入WMLs組179例，男67例（37.4%），女112例（62.6%），年齡范圍為50～85歲，平均年齡（66.0±9.2）歲；對(duì)照組97例，男32例（33.0%），女65例（67.0%），年齡范圍為50～80歲，平均年齡（60.1±6.9）歲。兩組性別、吸煙、飲酒及高脂血癥病史比例無(wú)顯著差異。WMLs組年齡、受教育年限、高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病及糖尿病病史比例均顯著高于對(duì)照組（表1）。

2.2 腦白質(zhì)病變組與對(duì)照組MoCA評(píng)分比較除定向力外，WMLs組在MoCA總分及其他各項(xiàng)評(píng)分均低于對(duì)照組，有顯著差異（表2）。

2.3 腦白質(zhì)病變不同分級(jí)組MoCA各項(xiàng)評(píng)分比較 WMLs組在各級(jí)別4組間總評(píng)分和分項(xiàng)評(píng)分有整體差異（表3）。Fazekas 1級(jí)與0級(jí)相比，在注意力與計(jì)算力上差異有顯著性（P=0.012）；Fazekas 2級(jí)與0級(jí)相比，在MoCA總分、視空間與執(zhí)行能力、注意力與計(jì)算力、延遲記憶評(píng)分上差異有顯著性（P﹤0.001，P=0.033，P=0.03，P﹤0.001），F(xiàn)azekas 2級(jí)與1級(jí)相比，在MoCA總分、視空間與執(zhí)行能力、延遲記憶評(píng)分上差異有顯著性（P﹤0.001，P=0.038，P﹤0.001）；Fazekas 3級(jí)與2級(jí)相比，在定向力上的差異無(wú)顯著性（P=0.06），與0級(jí)、1級(jí)相比，在定向力上（P=0.04，0.024）差異有顯著性，與其他各級(jí)相比，在MoCA總分及其他各項(xiàng)評(píng)分上差異均有顯著性（P﹤0.001）。

2.4 腦白質(zhì)病變不同部位組間MoCA各項(xiàng)評(píng)分比較 PVL組、SWML組、混合組與對(duì)照組在MoCA總分和視空間與執(zhí)行能力、語(yǔ)言、抽象理解、延遲記憶評(píng)分上有整體差異（表4）。其中，PVL組、SWML組和混合組與對(duì)照組相比，在MoCA總分（P均﹤0.001）、視空間與執(zhí)行能力（P均﹤0.001）、語(yǔ)言（P=0.006，0.022，0.008）、抽象理解（P=0.003，0.011，0.016）及延遲記憶（P均﹤0.001）上差異有顯著性。PVL組、SWML組、混合組3組間兩兩比較無(wú)顯著差異。

2.5 腦白質(zhì)病變認(rèn)知損害亞組與認(rèn)知正常亞組危險(xiǎn)因素分析 Logistic分析發(fā)現(xiàn)高受教育程度是認(rèn)知損害的保護(hù)因素（表5）。

表3 WMLs不同分級(jí)組間MoCA各項(xiàng)評(píng)分比較

表4 腦白質(zhì)病變不同部位間MoCA各項(xiàng)評(píng)分比較

3 討論

WMLs與跌倒發(fā)作及其他神經(jīng)精神疾病有密切關(guān)聯(lián)，還可增加卒中及死亡的風(fēng)險(xiǎn)。研究還表明WMLs可導(dǎo)致不同程度的認(rèn)知功能損害，是血管性癡呆的重要原因之一[11-12]。

本研究發(fā)現(xiàn)，WMLs患者認(rèn)知損害的特點(diǎn)是以視空間與執(zhí)行能力、延遲記憶方面損害為主。袁俊亮等[13]研究顯示，WMLs的認(rèn)知損害主要表現(xiàn)在視空間與執(zhí)行功能、延遲記憶和注意力等方面，與本研究結(jié)論相似。

關(guān)于WMLs嚴(yán)重程度與認(rèn)知損害的關(guān)系，本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)azekas 1級(jí)組僅注意力與計(jì)算力受到影響，而Fazekas 2級(jí)組顯著影響了MoCA總分、視空間與執(zhí)行能力、注意力與計(jì)算力及延遲記憶；Fazekas 3級(jí)幾乎影響整體的認(rèn)知功能。這提示W(wǎng)MLs引起認(rèn)知障礙很可能存在“閾值效應(yīng)”[14]。段立暉等[15]的研究表明隨著WMLs程度的加重，認(rèn)知功能下降明顯，主要表現(xiàn)在記憶、計(jì)算、視空間及執(zhí)行功能等方面。Schmidt等[16]研究顯示W(wǎng)MLs級(jí)數(shù)與WMLs的認(rèn)知損害程度有關(guān)，可作為認(rèn)知功能減退的標(biāo)志。上述研究與本研究結(jié)論基本一致。

表5 WMLs患者認(rèn)知損害危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

關(guān)于WMLs病變部位與認(rèn)知域損害關(guān)系，國(guó)內(nèi)外報(bào)道結(jié)論不一[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，PVL組、SWML組、混合組均在視空間與執(zhí)行能力、語(yǔ)言、抽象理解及延遲記憶認(rèn)知損害上更嚴(yán)重，其原因可能是腦室周圍白質(zhì)與皮質(zhì)之間的纖維聯(lián)系中斷[18]，從而導(dǎo)致以記憶障礙為主的認(rèn)知功能受損。Ishii等[19]研究表明，腦室旁WMLs與執(zhí)行功能相關(guān)；Burns等[20]研究顯示僅記憶障礙與腦室周圍WMLs相關(guān)；Prins等[21]的研究顯示，與皮質(zhì)下WMLs相比，腦室旁WMLs與認(rèn)知障礙關(guān)系更密切。然而，Burton等[22]研究發(fā)現(xiàn)額葉皮質(zhì)下WMLs與執(zhí)行功能減退相關(guān)；呂文明、趙曉暉等[3，23]的研究發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)下WMLs視空間和執(zhí)行功能及語(yǔ)言表達(dá)能力損害明顯，可能與破壞了額葉-皮質(zhì)下環(huán)路有關(guān)。目前WMLs不同部位的認(rèn)知功能障礙的研究結(jié)論的差異，可能與各研究樣本方法不一致有關(guān)。

本研究亞組分析顯示高受教育年限為WMLs認(rèn)知損害的保護(hù)因素，與張永紅等[24]WMLs伴認(rèn)知功能損害與低教育程度有關(guān)一致。

總之，本研究提示高教育程度是WMLs患者認(rèn)知損害的保護(hù)因素。WMLs患者在視空間與執(zhí)行功能、延遲回憶方面存在明顯的認(rèn)知損害。WMLs病變程度越嚴(yán)重，認(rèn)知功能下降越顯著，WMLs對(duì)認(rèn)識(shí)損害可能存在閾值效應(yīng)，進(jìn)一步明確和揭示該閾值效應(yīng)，有助于明確腦小血管病MRI診斷的疆界。本研究存在著一定的不足，研究顯示W(wǎng)MLs在SWML、PVL不同部位上的認(rèn)知功能損害無(wú)關(guān)聯(lián)，此觀點(diǎn)需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

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